氧化应激在动脉粥样硬化病理过程中的作用与调控课件

氧化应激在动脉粥样硬化病理过程中的作用与调控欢迎参加本次关于氧化应激在动脉粥样硬化病理过程中的作用与调控的学术报告本课程将深入探讨氧化应激如何参与动脉粥样硬化的发生发展，以及如何通过调控氧化应激来预防和治疗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是全球心血管疾病的主要病理基础，而氧化应激作为其中的关键环节，贯穿于疾病的始终了解氧化应激的分子机制及其调控策略，对于心血管疾病的防治具有重要的科学意义和临床价值在接下来的课程中，我们将系统地探索氧化应激与动脉粥样硬化的复杂关系，并探讨各种抗氧化干预策略的实施和未来发展方向课程概述动脉粥样硬化简介本课程将首先介绍动脉粥样硬化的基本概念、流行病学特征及主要危险因素，帮助大家建立对这一疾病的整体认识我们将讨论动脉粥样硬化的发病机制和病理特征，为后续内容奠定基础氧化应激的基本概念接着我们将探讨氧化应激的定义、活性氧的主要种类及来源，以及机体的抗氧化防御系统了解氧化应激的基本概念是理解其在疾病中作用的关键氧化应激与动脉粥样硬化的关系课程的核心部分将详细阐述氧化应激在动脉粥样硬化各个病理环节中的作用，包括内皮功能障碍、脂质氧化、炎症反应、血管重塑以及斑块稳定性等方面调控策略及未来展望最后，我们将讨论氧化应激的调控策略，包括药物干预、生活方式调整以及新型治疗技术的应用，并展望氧化应激研究的未来发展方向及临床转化前景动脉粥样硬化简介1定义与病理基础2流行病学特征动脉粥样硬化是一种慢性进行动脉粥样硬化是全球主要的健性病变，特征为动脉内膜下脂康威胁，其发病率随年龄增长质积聚、炎症反应和纤维组织而显著提高研究显示，65增生这一过程导致动脉管腔岁以上人群几乎100%存在不狭窄，血流受阻，并可能因斑同程度的动脉粥样硬化病变，块破裂而引发急性血栓事件成为心血管疾病的主要病理基础3主要并发症动脉粥样硬化最常见的并发症包括冠心病、脑卒中和外周动脉疾病这些疾病不仅严重威胁患者生命，还会导致显著的生活质量下降和巨大的社会经济负担动脉粥样硬化的病理特征脂质沉积内皮功能障碍低密度脂蛋白LDL穿过受损内皮进入内膜，被氧化修饰成氧化型LDL，刺激动脉粥样硬化的早期阶段表现为内皮功炎症反应并促进泡沫细胞形成2能障碍，导致内皮通透性增加，促进血1液中的脂质和炎症细胞向血管壁迁移炎症反应单核细胞迁移至内膜下，分化为巨噬细胞，吞噬氧化LDL形成泡沫细胞，同时3释放炎症因子，进一步促进病变发展5纤维帽形成纤维帽覆盖在脂质核心之上，其厚度和平滑肌细胞增殖迁移4完整性决定了斑块的稳定性，薄弱的纤血管平滑肌细胞从中膜迁移至内膜，增维帽容易破裂导致血栓形成殖并分泌细胞外基质蛋白，形成纤维帽动脉粥样硬化的危险因素高血压糖尿病高脂血症持续的高血压会增加血管壁的高血糖状态会促进氧化应激和血液中过高的低密度脂蛋白胆机械应力，损伤内皮细胞，加糖基化终产物形成，损伤血管固醇LDL-C水平与动脉粥样速动脉粥样硬化的发展研究内皮功能，加速脂质氧化和炎硬化的发生风险密切相关，而表明，有效控制血压可显著降症反应，是动脉粥样硬化的重高密度脂蛋白胆固醇HDL-C低心血管事件的发生风险要危险因素则具有保护作用吸烟烟草中的有害物质会损伤内皮细胞，促进氧化应激和炎症反应，并降低高密度脂蛋白水平，是可控的重要危险因素除上述主要危险因素外，肥胖、缺乏运动、年龄增长和家族史等因素也与动脉粥样硬化的发生发展密切相关多种危险因素的协同作用会显著增加疾病风险氧化应激的基本概念氧化应激定义主要ROS种类氧化应激是指机体内活性氧族主要的活性氧种类包括超氧阴离ROS产生与清除之间的失衡状子O₂⁻、过氧化氢H₂O₂态，导致细胞和组织遭受氧化损、羟基自由基·OH、单线态氧伤这种失衡可能来自于ROS产¹O₂等这些分子具有高度的生增加、抗氧化防御能力下降，化学反应性，能氧化生物大分子或两者同时发生如脂质、蛋白质和核酸生理与病理作用适量的ROS参与细胞信号传导、免疫防御等生理过程；而过量的ROS则导致氧化损伤，参与多种疾病的发生发展，包括动脉粥样硬化、神经退行性疾病和癌症等活性氧（）的主要来源ROS线粒体电子传递链1线粒体是细胞内ROS产生的主要场所，主要在呼吸链复合物I和III处发生电子泄漏，形成超氧阴离子NADPH氧化酶2一类跨膜酶复合物，在血管内皮细胞、平滑肌细胞和白细胞中广泛表达，是血管壁ROS的重要来源黄嘌呤氧化酶3催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸的过程中产生超氧阴离子和过氧化氢一氧化氮合酶解偶联4当内皮型一氧化氮合酶eNOS发生解偶联时，会将电子转移给氧气而非L-精氨酸，产生超氧阴离子此外，细胞色素P450酶系统、过氧化物酶体、环氧合酶和脂氧合酶等也是ROS的重要来源不同病理状态下，各来源的相对贡献存在差异，影响氧化应激的特征和严重程度抗氧化防御系统酶促抗氧化系统非酶促抗氧化系统•超氧化物歧化酶SOD催化超氧阴离子转化为过氧化氢和•维生素C抗坏血酸水溶性抗氧化剂，能直接清除多种自由氧气基•过氧化氢酶CAT催化过氧化氢分解为水和氧气•维生素E生育酚脂溶性抗氧化剂，主要保护细胞膜免受脂质过氧化•谷胱甘肽过氧化物酶GPx利用还原型谷胱甘肽GSH将过氧化氢还原为水•谷胱甘肽GSH含巯基的三肽，是重要的细胞内抗氧化物质•硫氧还蛋白系统参与蛋白质巯基的氧化还原调控•尿酸、辅酶Q、胡萝卜素等参与不同环境中的抗氧化防御机体的抗氧化防御系统是一个复杂的网络，各组成部分相互协作，共同维持氧化-抗氧化平衡在病理状态下，这一平衡被打破，导致氧化应激的发生，进而参与疾病的发生发展氧化应激与动脉粥样硬化的关系氧化应激是病理核心1贯穿疾病始终的关键因素内皮功能障碍2降低NO生物利用度，促进炎症脂质氧化修饰3形成ox-LDL，促进泡沫细胞形成炎症反应激活4激活NF-κB，促进细胞因子释放血管重塑与斑块不稳定5促进平滑肌细胞增殖和纤维帽变薄氧化应激被认为是动脉粥样硬化发生发展的核心环节之一大量研究证实，氧化应激参与动脉粥样硬化的各个病理过程，从早期的内皮功能障碍到晚期的斑块破裂和血栓形成氧化应激通过直接损伤血管内皮细胞，促进脂质氧化修饰，激活炎症反应，调控细胞增殖、迁移和凋亡等多种机制，促进动脉粥样硬化的发生发展此外，氧化应激还与多种动脉粥样硬化危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等密切相关氧化应激与内皮功能障碍（）1ROS降低NO生物利用度ROS特别是超氧阴离子可与一氧化氮NO反应生成过氧亚硝酸盐ONOO⁻，降低NO的生物利用度，损害内皮依赖性血管舒张功能这一机制被认为是内皮功能障碍的关键环节促进内皮细胞凋亡过量的ROS通过激活p38MAPK、JNK等应激信号通路，诱导内皮细胞凋亡；同时，ROS还可激活线粒体途径凋亡，导致细胞色素C释放，激活Caspase级联，促进内皮细胞死亡增加内皮通透性ROS可破坏内皮细胞之间的紧密连接和黏附连接，重组肌动蛋白细胞骨架，增加内皮通透性这有利于血液中脂质和炎症细胞向血管壁迁移，促进动脉粥样硬化早期病变形成氧化应激与内皮功能障碍（）21上调黏附分子表达2促进单核细胞粘附和迁移氧化应激可上调内皮细胞表面血管细胞黏附分子-1VCAM-ROS不仅上调黏附分子表达，

1、细胞间黏附分子-还促进内皮细胞释放单核细胞1ICAM-1和E-选择素等黏附趋化蛋白-1MCP-1等趋化因分子的表达这些黏附分子与子，进一步促进单核细胞向内循环中的单核细胞和淋巴细胞膜下迁移迁移的单核细胞分结合，促进其向血管壁的粘附化为巨噬细胞，参与动脉粥样和迁移硬化病变的形成3激活NF-κB信号通路ROS可激活核因子-κBNF-κB信号通路，促进多种促炎基因的表达，包括细胞因子、趋化因子和黏附分子等NF-κB的持续激活是动脉粥样硬化炎症反应的重要机制之一氧化应激与脂质氧化（）1LDL氧化修饰ox-LDL的生物学效应ox-LDL与巨噬细胞相互作用低密度脂蛋白LDL在动脉粥样硬化易感ox-LDL具有广泛的促动脉粥样硬化作用巨噬细胞通过清道夫受体如CD

36、部位的内皮下滞留后，容易受到ROS的促进内皮细胞损伤和凋亡；上调黏附SR-A识别并吞噬ox-LDL，形成泡沫细氧化修饰，形成氧化型LDLox-LDL分子和趋化因子表达；促进单核细胞向胞ox-LDL还可通过激活巨噬细胞上的LDL的氧化修饰包括载脂蛋白B100的修血管壁迁移；抑制内皮细胞产生NO；促TLR4等模式识别受体，促进炎症反应饰和脂质的过氧化，是动脉粥样硬化发进平滑肌细胞增殖和迁移；增强内皮细慢性炎症环境进一步加剧ox-LDL的形成生的关键事件胞表面组织因子表达，促进血栓形成，形成恶性循环氧化应激与脂质氧化（）2ox-LDL促进泡沫ox-LDL诱导平滑ox-LDL与内皮细细胞形成肌细胞增殖迁移胞功能紊乱ox-LDL被巨噬细胞通ox-LDL可促进血管平ox-LDL通过减少过清道夫受体SR-A和滑肌细胞从收缩型向合eNOS表达和活性、促CD36大量摄取，但不成型转化，增强其增殖进ROS产生、增强内皮受LDL受体反馈调节，和迁移能力这些平滑细胞凋亡等机制，导致导致胆固醇在巨噬细胞肌细胞从中膜迁移至内内皮功能障碍ox-内过度积累，形成泡沫膜，参与纤维帽的形成LDL还可抑制内皮前体细胞泡沫细胞是动脉，影响斑块的稳定性细胞EPCs的功能，粥样硬化早期病变的主阻碍血管修复要特征氧化应激与炎症反应（）1激活炎症信号通路促进炎症因子释放诱导趋化因子表达ROS可直接激活多种炎症信号通路，在ROS作用下，血管壁细胞释放多种氧化应激上调单核细胞趋化蛋白-包括核因子-κBNF-κB、激活蛋白-炎症因子，如白细胞介素-1βIL-1β1MCP-1等趋化因子的表达，促进单1AP-

1、丝裂原活化蛋白激酶、肿瘤坏死因子-αTNF-α、白细胞核细胞向血管壁迁移MCP-1通过与MAPK等这些信号通路的激活导致介素-6IL-6等这些炎症因子进一其受体CCR2的相互作用，在单核细胞下游炎症基因的表达增加，促进动脉步促进氧化应激和炎症反应，形成恶募集和动脉粥样硬化发展中起关键作粥样硬化的炎症进程性循环用氧化应激与炎症反应（）21促进巨噬细胞极化为M1型氧化应激可促进巨噬细胞向促炎的M1型极化，抑制抗炎的M2型极化M1型巨噬细胞产生大量促炎因子和ROS，加剧局部炎症反应和氧化损伤，促进动脉粥样硬化进展相反，M2型巨噬细胞具有抗炎和组织修复作用，可能有助于斑块稳定2激活NLRP3炎症小体ROS是NLRP3炎症小体激活的重要信号激活的NLRP3炎症小体促进炎症因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，这些因子在动脉粥样硬化发展中起重要作用氧化胆固醇晶体和ox-LDL也可通过ROS依赖性机制激活NLRP3炎症小体诱导血管平滑肌细胞表型转化3氧化应激可促进血管平滑肌细胞VSMCs从收缩型向合成型转化合成型VSMCs具有更强的增殖、迁移能力和炎症因子分泌能力，参与血管壁的炎症反应和重塑过程，影响斑块的形成和稳定性氧化应激与血管重塑69%增殖促进率研究表明，氧化应激可显著增加血管平滑肌细胞的增殖率，平均促进幅度达69%

2.5X迁移能力增强暴露于氧化应激环境中的平滑肌细胞迁移能力是正常细胞的

2.5倍58%基质合成增加氧化应激促进细胞外基质蛋白如胶原和弹性蛋白的合成增加58%

3.2XMMPs活性提高氧化应激环境下，基质金属蛋白酶MMPs活性提高

3.2倍，促进血管重塑氧化应激通过多种机制参与血管重塑过程一方面，ROS激活多种信号通路，如MAPK、PI3K/Akt和JAK/STAT等，促进平滑肌细胞增殖和迁移；另一方面，ROS上调MMPs的表达和活性，促进细胞外基质降解，有利于平滑肌细胞迁移和血管重塑此外，氧化应激还影响胶原合成与降解的平衡，改变血管壁结构和力学特性氧化应激与斑块稳定性增加脂质核心体积促进纤维帽变薄氧化应激促进泡沫细胞形成和凋亡，增氧化应激上调基质金属蛋白酶表达，降加脂质核心体积和坏死区域，降低斑块2解纤维帽中的胶原，同时抑制平滑肌细1稳定性胞胶原合成，导致纤维帽变薄促进内皮细胞凋亡ROS诱导内皮细胞凋亡，破坏内皮完3整性，增加斑块表面血栓形成风险激活炎症反应5诱导斑块内新生血管形成氧化应激促进炎症细胞浸润和炎症因子释放，加剧局部炎症反应，影响斑块稳4氧化应激上调VEGF表达，促进斑块内定性新生血管形成，这些脆弱血管易出血，加速斑块不稳定氧化应激与血栓形成促进血小板活化与聚集ROS可直接激活血小板，促进其黏附和聚集功能氧化应激降低血小板内cGMP水平，增加细胞内Ca²⁺浓度，促进血小板活化此外，ROS还可增强血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa的表达，促进血小板之间的交联和聚集上调组织因子表达氧化应激可上调内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞表面组织因子TF的表达TF是凝血级联的主要启动因子，与循环中的因子VIIa结合后，可激活因子X和因子IX，最终导致血栓形成ox-LDL是上调TF表达的重要诱导因素抑制纤溶系统活性氧化应激可上调血管内皮细胞和平滑肌细胞产生的纤溶酶原激活物抑制剂-1PAI-1，抑制组织型纤溶酶原激活物t-PA的活性，降低纤溶系统功能，促进血栓形成和持续存在这一机制对急性冠脉事件的发生具有重要意义氧化酶在动脉粥样硬化中NADPH的作用（）1NADPH氧化酶家族简介主要亚型与表达分布NADPH氧化酶NOX是一类以产生在血管系统中，NOX1主要在血管平滑ROS为主要功能的跨膜酶复合物，由肌细胞中表达；NOX2广泛存在于内皮膜结合的NOX/DUOX催化亚基和多个细胞和炎症细胞中；NOX4在血管壁各调节亚基组成NOX家族包括NOX1-种细胞中均有表达，但以内皮细胞表达5和DUOX1-2七个成员，在不同组织最为丰富；NOX5主要在人类血管内皮中表达模式和功能各异和平滑肌细胞中表达，但不存在于啮齿类动物中激活机制与调控不同NOX亚型的激活机制存在差异NOX1和NOX2需要细胞质调节亚基p47phox、p67phox、p40phox和小GTP酶Rac1/2的协同作用；NOX4主要通过转录水平调控，几乎持续性活化；NOX5通过Ca²⁺结合调节其活性炎症因子、生长因子、血管紧张素II和机械应力等均可激活NOX氧化酶在动脉粥样硬化中的作用（）NADPH2NOX1与平滑肌细胞增殖NOX2与巨噬细胞活化NOX4与内皮功能调节NOX1在血管平滑肌细胞中高表达，主要产生NOX2是巨噬细胞和中性粒细胞中的主要NOX NOX4主要产生过氧化氢，在内皮细胞中具有超氧阴离子，促进平滑肌细胞增殖、迁移和血亚型，参与炎症反应和吞噬过程在动脉粥样双重作用适量的NOX4活性可能通过促进管重塑研究显示，NOX1基因敲除小鼠在血硬化中，NOX2激活促进巨噬细胞吞噬ox-eNOS表达和激活，保护内皮功能；而过度活管损伤后的新生内膜形成明显减少，提示LDL形成泡沫细胞，同时释放ROS和炎症因子化的NOX4则导致内皮功能障碍和炎症反应NOX1在血管重塑中的重要作用，加剧局部炎症反应和氧化损伤有研究表明，内皮特异性NOX4过表达可减轻高脂饮食诱导的动脉粥样硬化线粒体氧化应激与动脉粥样硬化（）1线粒体ROS产生机制mtDNA损伤与动脉粥样硬化线粒体功能障碍与细胞凋亡线粒体是细胞内ROS的主要来源之一线粒体DNAmtDNA由于缺乏组蛋白保线粒体氧化应激可导致线粒体膜通透性在线粒体呼吸链中，主要在复合物护和有限的修复能力，特别容易受到转变孔mPTP开放，释放细胞色素c和INADH脱氢酶和复合物III泛醌-细胞ROS的氧化损伤mtDNA损伤导致呼其他促凋亡因子，激活Caspase级联反色素c还原酶处发生电子泄漏，与氧分吸链功能障碍，进一步增加ROS产生，应，诱导细胞凋亡在动脉粥样硬化中子结合形成超氧阴离子线粒体内的锰形成恶性循环研究显示，动脉粥样硬，内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡与疾病超氧化物歧化酶MnSOD将超氧阴离子化患者血管壁细胞中mtDNA损伤显著增进展密切相关，而泡沫细胞的凋亡则促转化为过氧化氢，后者可扩散到细胞质加，与疾病严重程度相关进脂质核心形成和斑块不稳定线粒体氧化应激与动脉粥样硬化

（2）1线粒体动态平衡失调2线粒体自噬与动脉粥样硬化线粒体是高度动态的细胞器，不断进线粒体自噬mitophagy是选择性清行融合和分裂裂变以维持其功能和除受损线粒体的过程，是维持线粒体形态氧化应激可破坏线粒体动态平质量控制的重要机制在氧化应激条衡，促进线粒体过度分裂，导致线粒件下，线粒体自噬功能障碍导致受损体功能障碍研究表明，高脂饮食和线粒体积累，加剧ROS产生和细胞损氧化应激可导致血管壁细胞线粒体分伤增强线粒体自噬可能减轻氧化应裂增加，促进动脉粥样硬化发展激，有助于动脉粥样硬化的防治3线粒体靶向抗氧化策略针对线粒体氧化应激的干预策略包括线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ、SS-31等，直接清除线粒体内ROS；线粒体动态调节剂，维持线粒体融合-分裂平衡；激活线粒体生物发生，提高线粒体功能；增强线粒体自噬，清除受损线粒体这些策略在动物模型中显示出抗动脉粥样硬化的潜力内质网应激与氧化应激的交互作用氧化应激诱导内质网应内质网应激产生ROS Ca2+信号交互作用线粒体-内质网联系蛋白质折叠与ROS关激系内质网应激ER应激是指内质网内未折叠或错误折叠蛋白质积累导致的一种细胞应激状态ER应激与氧化应激之间存在密切交互作用，形成一种恶性循环，加剧细胞损伤和动脉粥样硬化进展一方面，氧化应激可通过干扰蛋白质折叠和钙稳态，诱导ER应激；另一方面，ER应激可激活NADPH氧化酶，增加细胞内ROS产生此外，ER与线粒体之间的物理接触使这两个细胞器之间的信号交流更为便捷，Ca²⁺是这一交流的重要介质研究表明，高脂血症、高血压等动脉粥样硬化危险因素可同时诱导ER应激和氧化应激氧化应激与细胞衰老在动脉粥样硬化中的作用细胞衰老的特征1细胞停止分裂、形态改变、SA-β-gal表达增加、p16/p21表达上调、衰老相关分泌表型SASPROS诱导DNA损伤2氧化应激导致DNA氧化性损伤，激活ATM/ATR-p53-p21信号通路，触发细胞周期停滞和衰老端粒与端粒酶3ROS加速端粒缩短，氧化损伤端粒DNA，抑制端粒酶活性，促进细胞复制性衰老SASP介导炎症4衰老细胞分泌多种炎症因子、生长因子和蛋白酶，促进局部炎症和组织重塑多项研究证实，动脉粥样硬化斑块中存在大量衰老细胞，包括内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞这些衰老细胞通过SASP促进局部炎症反应和基质重塑，加速动脉粥样硬化进展近年来，清除衰老细胞衰老细胞清除疗法在动物模型中显示出减轻动脉粥样硬化的潜力，为疾病防治提供了新思路氧化应激与自噬在动脉粥样硬化中的作用自噬的基本概念氧化应激调节自噬活性自噬对动脉粥样硬化的双重作用自噬是细胞降解和循环利用细胞内成分氧化应激是自噬的重要调节因素适度自噬在动脉粥样硬化中具有双重作用的过程，包括巨自噬、微自噬和分子伴的ROS可通过多种机制激活自噬，如激一方面，适度的自噬可清除受损细胞器侣介导的自噬在巨自噬过程中，双层活AMPK、抑制mTOR、激活转录因子和蛋白质聚集体，减轻氧化应激和炎症膜结构自噬体包裹细胞内成分，与溶酶如FOXO和TFEB等而过度的氧化应激反应，保护内皮功能，抑制泡沫细胞形体融合后降解其内容物自噬在维持细则可能导致自噬机制损伤，如抑制溶酶成；另一方面，过度或功能异常的自噬胞内环境稳态、应对各种应激反应中起体功能、干扰自噬体与溶酶体的融合等可能促进内皮细胞和平滑肌细胞死亡，重要作用增加斑块不稳定性氧化应激与铁死亡在动脉粥样硬化中的作用铁死亡的定义与特征氧化应激诱导铁死亡铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化介氧化应激是诱导铁死亡的关键因素导的新型程序性细胞死亡形式其特征ROS可促进游离铁释放，通过Fenton包括自由铁积累、脂质过氧化产物增反应产生羟基自由基，导致磷脂过氧化加、谷胱甘肽耗竭、细胞膜完整性破坏，特别是含有多不饱和脂肪酸的磷脂等与凋亡和坏死不同，铁死亡呈现特谷胱甘肽过氧化物酶4GPX4是抑制有的形态学特征，如线粒体缩小和膜密铁死亡的关键抗氧化酶，其活性降低或度增加表达减少会促进铁死亡铁死亡与动脉粥样硬化进展近年研究表明，铁死亡与动脉粥样硬化进展密切相关在动脉粥样硬化斑块中，铁含量增加，脂质过氧化产物积累，GPX4表达降低，表明铁死亡的发生铁死亡可导致内皮细胞损伤、泡沫细胞形成增加、平滑肌细胞死亡和斑块不稳定性增加，促进疾病进展氧化应激与炎症小体激活NLRP3炎症小体结构与功能ROS激活NLRP3炎症小体机制炎症小体与动脉粥样硬化关系NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，由ROS被认为是NLRP3炎症小体激活的共同信号多项研究表明，NLRP3炎症小体在动脉粥样硬NLRP3受体、ASC接头蛋白和前体Caspase-1ROS可通过多种机制激活NLRP3，包括促化发生发展中起重要作用在动脉粥样硬化斑块组成激活后，炎症小体促进Caspase-1的活进NLRP3与ASC的结合；激活TXNIP硫氧还中，胆固醇晶体、ox-LDL等可通过ROS依赖性化，后者催化前体IL-1β和IL-18转化为成熟的蛋白结合蛋白释放，后者直接与NLRP3结合促机制激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体，促进炎症因子，同时诱导焦亡一种炎症性细胞死亡进其激活；诱导NLRP3蛋白去泛素化；促进细IL-1β和IL-18释放，加剧局部炎症反应NLRP3炎症小体在多种慢性炎症性疾病中起胞内钾离子外流；影响线粒体功能和线粒体NLRP3或IL-1β基因敲除小鼠表现出动脉粥样硬重要作用DNA释放等化减轻的表型氧化应激与内皮间充质转化（）-EndMTEndMT的定义与特征氧化应激诱导EndMT机制EndMT在动脉粥样硬化中的作用内皮-间充质转化EndMT是一种内皮细胞获氧化应激是诱导EndMT的重要因素ROS可近年研究表明，EndMT在动脉粥样硬化发生发得间充质表型的过程，特征为内皮标志物如通过多种信号通路促进EndMT，包括激活展中起重要作用通过谱系追踪技术发现，动CD

31、VE-钙粘蛋白表达下降，同时间充质TGF-β/Smad信号通路；促进Snail、Slug脉粥样硬化斑块中的平滑肌细胞和成纤维细胞标志物如α-SMA、纤维连接蛋白、波形蛋白、ZEB1/2等转录因子的表达；激活NF-κB和有部分来源于内皮细胞经EndMT转化经表达上升EndMT过程中，内皮细胞失去极性HIF-1α信号通路；诱导内皮细胞DNA甲基化模EndMT转化的细胞参与斑块内细胞外基质重构和连接，获得迁移和侵袭能力，并开始分泌细式改变等此外，ROS还可协同其他因素如和炎症反应，影响斑块稳定性此外，EndMT胞外基质蛋白TGF-β、高糖、炎症因子等，增强EndMT还可能与斑块内新生血管的形成相关，影响斑块进展氧化应激与表观遗传学调控DNA甲基化与动脉粥样硬化1氧化应激可影响DNA甲基化模式，改变基因表达ROS可通过影响DNA甲基转移酶DNMTs活性和表达，改变CpG岛甲基化水平；同时，ROS还可诱导组蛋白修饰与基因表达调控2DNA羟甲基化，影响表观遗传调控在动脉粥样硬化中，多个关键基因的甲基化状态发生改变，如内皮型一氧化氮合酶eNOS、单核细胞趋化蛋白-氧化应激可影响多种组蛋白修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，从而调控1MCP-1等，参与疾病进展基因表达例如，ROS可影响组蛋白去乙酰化酶HDACs的活性，改变组蛋白乙酰化水平；同时，ROS还可通过影响组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的活性，调节组蛋白甲基化这些修饰改变染色质结构和基因可及性，影响炎症非编码RNA与氧化应激反应3基因和抗氧化基因的表达非编码RNA如microRNA、长链非编码RNA在氧化应激反应中起重要调控作用氧化应激可改变多种miRNA的表达，如miR-

21、miR-

210、miR-155等，这些miRNA进一步调控抗氧化基因、炎症基因和细胞死亡相关基因的表达同时，一些lncRNA和环状RNA也参与氧化应激反应的调控，影响动脉粥样硬化的发生发展氧化应激与脂质代谢紊乱ROS影响脂质分解ROS影响脂质合成ROS调节脂肪酸β-氧化和脂解酶活性，氧化应激改变脂质合成相关转录因子活2干扰脂质分解代谢过程1性，如SREBP-1c，影响脂肪酸和胆固醇合成脂质转运受损氧化应激损伤脂蛋白受体功能，如LDL3受体和SR-BI，影响脂质转运脂质氧化修饰5ROS促进脂质氧化修饰，产生氧化磷脂胆固醇逆转运障碍、4-HNE等，进一步促进炎症和细胞损4ROS降低ABCA1/G1表达，抑制HDL伤形成和胆固醇从泡沫细胞外流氧化应激与糖代谢紊乱高糖诱导ROS产生氧化应激与胰岛素抵AGEs与动脉粥样硬抗化高血糖状态可通过多种机制促进ROS产生激活氧化应激是胰岛素抵抗的晚期糖基化终产物NADPH氧化酶；增加线重要机制之一ROS可通AGEs是高糖和氧化应粒体电子传递链中的电子过多种途径干扰胰岛素信激环境下蛋白质与糖反应泄漏；增加多元醇途径通号通路诱导胰岛素受体形成的产物AGEs通过量，消耗NADPH，降低底物IRS丝氨酸磷酸化与其受体RAGE结合，激GSH水平；自氧化生成自；激活应激激酶如JNK、活多种信号通路，促进由基；形成晚期糖基化终p38MAPK和IKKβ；氧ROS产生、炎症反应和血产物AGEs这些机制化修饰和灭活胰岛素信号管损伤AGEs还可直接共同导致氧化应激增加分子；促进炎症反应胰导致蛋白质交联，改变血岛素抵抗反过来可加剧氧管壁弹性和结构研究显化应激，形成恶性循环示，AGEs水平与动脉粥样硬化严重程度相关氧化应激与血压调节ROS影响血管舒缩功能氧化应激与肾素-血管紧张素系抗氧化治疗对血压的影响统激活氧化应激是内皮功能障碍和血管舒缩失基于氧化应激在高血压发病中的重要作衡的关键因素ROS通过多种机制影响氧化应激与肾素-血管紧张素系统RAS用，抗氧化治疗被认为是潜在的降压策血管张力降低NO生物利用度；促进前之间存在相互促进关系一方面，血管略维生素C、维生素E、N-乙酰半胱氨列环素PGI₂合成减少；增加血管收缩紧张素II通过激活NADPH氧化酶，是酸等抗氧化剂在动物实验中显示出降压因子如内皮素-1ET-1和血栓烷ROS产生的重要诱导因素；另一方面，效果临床研究结果不一致，可能与剂A₂TXA₂产生；增强血管对收缩剂的ROS可上调血管紧张素II受体AT₁R量、时机和靶向性等因素有关针对特敏感性；引起血管平滑肌细胞内Ca²⁺浓表达，增强血管紧张素II作用此外，定ROS来源如NADPH氧化酶抑制剂的度增加这些改变导致血管收缩增强，ROS还可促进肾素释放和血管紧张素转靶向抗氧化策略可能更有效血压升高换酶ACE活性，进一步激活RAS系统氧化应激与血小板功能氧化应激是血小板活化和功能调控的重要因素适量的ROS参与血小板信号传导和生理功能，而过量的ROS则导致血小板过度活化，增加血栓风险研究表明，动脉粥样硬化患者血小板内ROS水平升高，与血小板高反应性相关ROS通过多种机制影响血小板功能增加细胞内Ca²⁺浓度，促进血小板活化；降低血小板内cGMP水平，抑制其抗血小板作用；激活多种信号分子如PKC、MAPK和PI3K/Akt；增强血小板表面糖蛋白如GPIIb/IIIa表达；促进血小板释放颗粒内容物，如P-选择素、CD40L和5-HT等抗氧化策略可能通过调节血小板功能，减少动脉粥样硬化相关血栓事件维生素C、维生素E、多酚类化合物等抗氧化剂在体外和动物实验中显示出抑制血小板活化和凝集的作用此外，一些抗血小板药物如氯吡格雷也具有抗氧化特性，可能部分解释其抗血栓作用氧化应激与凝血功能紊乱1ROS影响凝血因子活性2氧化应激与纤溶系统失衡氧化应激可影响多种凝血因子的活性氧化应激可导致纤溶系统功能失衡，和功能ROS可导致凝血因子如纤维主要表现为纤溶活性下降ROS可上蛋白原、因子V、因子VIII等氧化修调纤溶酶原激活物抑制剂-1PAI-1的饰，改变其结构和功能研究表明，表达，抑制组织型纤溶酶原激活物t-氧化修饰的纤维蛋白原形成的纤维蛋PA和尿激酶型纤溶酶原激活物u-白网络结构更致密，不易被溶解此PA的活性此外，ROS还可氧化修外，ROS还可促进组织因子TF表达饰纤溶酶原和纤维蛋白，降低纤溶效，TF是外源性凝血途径的主要启动因率这些改变共同导致纤溶系统功能子下降，促进血栓形成和持续存在3氧化应激与血栓形成风险多项研究表明，氧化应激与血栓形成风险增加密切相关在动脉粥样硬化患者中，氧化应激标志物水平与血栓事件风险相关ROS通过促进血小板活化、上调组织因子表达、增强凝血活性和抑制纤溶系统等多种机制，创造一种促凝血状态，增加血栓形成风险抗氧化策略可能通过改善凝血-纤溶平衡，降低血栓事件风险氧化应激与动脉粥样硬化的诊断标志物标志物类型具体指标临床意义血浆氧化修饰蛋白羰基蛋白、硝基酪氨酸蛋白、高反映整体氧化应激水平，与动脉级氧化蛋白产物AOPPs粥样硬化严重程度相关脂质过氧化产物丙二醛MDA、4-羟基壬烯醛反映脂质过氧化程度，与斑块不4-HNE、F2-异前列腺素稳定性相关氧化型低密度脂蛋白ox-LDL、抗ox-LDL抗体与动脉粥样硬化发病风险和进展相关抗氧化酶活性SOD、CAT、GPx活性，反映机体抗氧化能力，与疾病预GSH/GSSG比值后相关氧化DNA/RNA损伤标志物8-OHdG、8-OHG反映核酸氧化损伤程度，与炎症和不稳定斑块相关氧化应激相关miRNAs miR-

21、miR-

210、miR-参与氧化应激调控，可能作为新155等型无创标志物氧化应激标志物的检测为动脉粥样硬化的早期诊断、风险评估和治疗监测提供了新的思路然而，这些标志物的临床应用仍面临许多挑战，包括检测方法的标准化、特异性和敏感性的提高，以及与传统危险因素的整合评估等未来，整合多种氧化应激标志物的评分系统可能为动脉粥样硬化的精准诊断和个体化治疗提供依据氧化应激与动脉粥样硬化的影像学评估18F-FDG PET/CT评估血管炎症MRI评估斑块组成与稳定性IVUS评估斑块特征与进展18F-FDG PET/CT是评估血管炎症活性的非侵高分辨率MRI可评估斑块组成和特征，包括脂血管内超声IVUS是评估冠状动脉斑块特征和入性方法FDG主要被活化的巨噬细胞摄取，质核心、纤维帽厚度、内出血和钙化等T1强进展的有效工具灰阶IVUS可评估斑块负荷反映斑块内炎症活性研究表明，FDG摄取增化序列可检测斑块内氧化铁沉积，间接反映氧和组成；虚拟组织学IVUSVH-IVUS可进一加与斑块氧化应激和炎症水平相关，可预测未化应激水平；T2加权和质子密度序列可显示斑步区分纤维组织、脂质、钙化和坏死核心近来心血管事件风险此外，一些靶向氧化应激块内炎症和水肿此外，靶向氧化应激的超顺红外光谱NIRS-IVUS联合技术可特异性检测和炎症的新型PET示踪剂也在开发中，如靶向磁性铁氧化物纳米颗粒SPIO和特异性分子探脂质核心，为斑块不稳定性评估提供更多信息活化巨噬细胞的11C-PK11195和靶向活性ROS针也可用于氧化应激MRI功能成像研究表明，斑块不稳定特征与局部氧化应激的特异性探针水平相关抗氧化策略在动脉粥样硬化防治中的应用（）1传统抗氧化剂1维生素C和维生素E是研究最广泛的抗氧化剂，它们分别在水相和脂相清除自由基虽然流行病学研究表明饮食中高维生素摄入与心血管疾病风险降低相关，但大型随机对照试验中补充维生素E和C未显示显著获益这一矛盾可能与剂量、时机、靶向性及个体差异等因素有关多酚类化合物2白藜芦醇、绿茶多酚、姜黄素等植物多酚类物质具有强大的抗氧化活性它们不仅直接清除自由基，还可激活抗氧化信号通路，如Nrf2-Keap1通路，诱导抗氧化酶表达；同时抑制促氧化酶如NADPH氧化酶的活性动物实验表明，这些化合物可减轻动脉粥样硬化，但临床试验证据仍有限类胡萝卜素3番茄红素、β-胡萝卜素等类胡萝卜素是脂溶性抗氧化剂，主要存在于彩色蔬果中它们具有清除单线态氧和过氧自由基的能力一些观察性研究表明，高摄入与心血管风险降低相关然而，β-胡萝卜素补充剂在吸烟者中可能增加肺癌风险，提示抗氧化剂使用需谨慎评估风险获益比抗氧化策略在动脉粥样硬化防治中的应用（）21硫辛酸与N-乙酰半胱氨酸2辅酶Q10与硒3多不饱和脂肪酸硫辛酸α-硫辛酸是一种强效抗氧化剂，辅酶Q10泛醌是线粒体呼吸链的组成部ω-3多不饱和脂肪酸PUFA，如二十碳既可直接清除自由基，又可再生其他抗氧分，也是重要的脂溶性抗氧化剂辅酶五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，化剂如维生素C、E和谷胱甘肽它在水相Q10水平随年龄增长而下降，补充可能有具有抗炎和调节脂质代谢的作用虽然和脂相均有活性，能通过血脑屏障N-乙助于维持线粒体功能和抗氧化能力硒是PUFA本身容易氧化，但其代谢产物如解酰半胱氨酸NAC是谷胱甘肽的前体，可谷胱甘肽过氧化物酶GPx和硫氧还蛋白析素Resolvins和保护素Protectins提高细胞内谷胱甘肽水平，增强抗氧化能还原酶的必需辅因子，参与多种抗氧化反具有强大的抗炎和促炎症消退作用一些力两者在动物模型中均显示出抗动脉粥应随机对照试验表明，辅酶Q10可能改临床试验如REDUCE-IT表明，高纯度样硬化作用，临床研究仍在进行中善心力衰竭患者预后，而硒对心血管疾病EPA可降低心血管事件风险，但其他研究的影响尚不明确结果不一致，可能与剂量、纯度和人群特征有关靶向氧化酶的抗氧化策略NADPHNOX特异性抑制剂天然产物NOX抑制剂GKT137831是一种靶向NOX1和NOX4的小多种天然产物具有抑制NOX活性的作用，如分子抑制剂，在动物模型中显示出减轻血管姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、绿茶多酚等氧化应激和动脉粥样硬化的作用目前已完这些化合物可通过多种机制抑制NOX，包括成多项临床Ⅰ/Ⅱ期试验，安全性和耐受性良阻断NOX亚基组装；抑制NOX基因表达；好VAS2870和VAS3947是泛NOX抑制抑制上游激活信号如PKC、Rac1等由于这剂，在体外和动物实验中显示出抑制ROS产些化合物通常还具有其他作用，如抗炎、激生的作用，但临床前景尚不明确活Nrf2等，难以确定NOX抑制在其抗动脉粥GSK2795039是NOX2特异性抑制剂，可样硬化作用中的具体贡献减轻炎症细胞产生的氧化应激基因治疗策略靶向NOX的基因治疗是一种新兴策略siRNA或shRNA可特异性沉默NOX催化亚基或调节亚基基因表达；反义寡核苷酸可抑制NOX mRNA翻译；CRISPR/Cas9基因编辑技术可永久性敲除或修饰NOX基因动物实验表明，靶向敲除NOX基因或阻断其表达可减轻血管氧化应激和动脉粥样硬化然而，由于NOX在多种生理过程中的作用，完全抑制NOX可能带来不良反应，需要平衡治疗效益和潜在风险线粒体靶向抗氧化策略线粒体靶向抗氧化剂线粒体靶向多肽线粒体功能调节剂线粒体是细胞内ROS的主要来源，靶向SS-31elamipretide是一种靶向线粒除直接清除ROS外，改善线粒体功能和线粒体的抗氧化策略日益受到关注体内膜心磷脂的小分子多肽，可保护线生物发生是另一种减轻线粒体氧化应激MitoQ是一种结合三苯基磷阳离子粒体结构和功能SS-31不直接清除的策略SIRT1和SIRT3是重要的线粒TPP⁺的泛醌衍生物，可选择性富集在ROS，而是通过稳定线粒体内膜和电子体功能调节因子，可去乙酰化多种线粒线粒体内膜，直接清除线粒体ROS传递链复合物，减少电子泄漏和ROS产体蛋白，增强抗氧化防御和线粒体生物SkQ1和SkQ3是结构类似的线粒体靶向生研究表明，SS-31可减轻高脂饮食发生SIRT1激活剂如白藜芦醇和抗氧化剂，含有质朴醇作为抗氧化部分诱导的内皮功能障碍和动脉粥样硬化SRT1720在动物模型中显示出改善线粒这些化合物在动物模型中显示出减轻目前SS-31已在多种疾病中进行临床试体功能和减轻动脉粥样硬化的作用此氧化应激和动脉粥样硬化的作用，部分验，显示出良好的安全性和初步疗效外，PGC-1α激活剂也可促进线粒体生物已进入临床试验阶段发生，减轻氧化应激信号通路激活策略Nrf2-Keap1Nrf2-Keap1通路简介合成Nrf2激活剂天然Nrf2激活剂核因子E2相关因子2Nrf2是二甲基呋喃DMF，商品名多种植物来源的化合物是Nrf2一种关键的转录因子，调控多Tecfidera是FDA批准用于多通路的激活剂，如萝卜硫素十种抗氧化酶和解毒酶的表达发性硬化症的Nrf2激活剂，已字花科蔬菜、姜黄素姜黄、在静息状态下，Nrf2与其抑制显示出抗炎和神经保护作用白藜芦醇葡萄、EGCG绿茶蛋白Keap1结合，导致泛素化巴多昔芬是一种FDA批准的选等这些化合物可通过多种机和蛋白酶体降解氧化应激或择性雌激素受体调节剂，最近制激活Nrf2与Keap1巯基反Nrf2激活剂使Keap1巯基发生被发现是强效Nrf2激活剂其应；抑制Nrf2泛素化；促进氧化修饰，导致Nrf2稳定化，他合成Nrf2激活剂如CDDO-Nrf2磷酸化；影响Nrf2辅助调转位至细胞核，与抗氧化反应Me巴达昔林也在临床试验中节因子等天然Nrf2激活剂通元件ARE结合，诱导下游基这些化合物通过与Keap1巯常活性较弱但毒性低，适合长因表达基共价结合，阻止Nrf2降解，期预防性应用增强抗氧化防御Nrf2活化策略在多种动物模型中显示出抗动脉粥样硬化作用，机制包括增强抗氧化防御；抑制炎症反应；改善内皮功能；减少泡沫细胞形成；稳定斑块等然而，需要注意的是，长期强效激活Nrf2可能带来负面影响，如促进某些肿瘤发展，因此需要平衡考虑风险获益抗炎与抗氧化协同策略NF-κB/Nrf2双重调节1同时抑制促炎和促进抗氧化炎症小体抑制2阻断NLRP3激活与IL-1β释放细胞因子靶向干预3中和关键炎症因子如TNF-α、IL-6巨噬细胞极化调节4促进M2型抗炎巨噬细胞分化解析素/保护素类脂质介质5促进炎症消退和组织修复氧化应激和炎症反应是动脉粥样硬化发病的两个密切相关的环节，两者之间形成正反馈循环氧化应激激活NF-κB通路，促进炎症因子释放；炎症因子反过来激活NADPH氧化酶，增加ROS产生因此，联合抗氧化和抗炎策略可能比单一干预更有效多种化合物具有双重抗氧化和抗炎作用，如姜黄素、白藜芦醇和ω-3PUFA等这些化合物可同时抑制NF-κB和激活Nrf2，在动物模型中显示出协同抗动脉粥样硬化作用此外，靶向NLRP3炎症小体的抗氧化策略也备受关注，如MCC950NLRP3抑制剂与抗氧化剂联用可能产生协同效应他汀类药物的抗氧化作用抑制NADPH氧化酶活性他汀类药物通过抑制小GTP酶Rac1的异戊二烯化，阻止其膜转位和NADPH氧化酶复合物的组装，从而减少ROS产生研究表明，他汀治疗可显著降低血管壁和循环白细胞中NADPH氧化酶活性，这一作用独立于他汀的降脂效应上调抗氧化酶表达他汀可促进抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT和谷胱甘肽过氧化物酶GPx等这一作用部分通过激活Nrf2-Keap1信号通路实现动物实验表明，他汀治疗可提高血管组织抗氧化酶活性，增强抗氧化防御能力改善内皮功能的抗氧化机制他汀改善内皮功能的重要机制之一是增加一氧化氮NO的生物利用度他汀通过多种途径实现这一作用上调内皮型一氧化氮合酶eNOS表达；增强eNOS活性和二聚体稳定性；减少ROS产生，降低对NO的清除；改善eNOS辅因子四氢生物蝶呤BH4的水平，防止eNOS解偶联的抗氧化作用ACEI/ARB抑制血管紧张素II诱导的氧化应改善内皮功能的抗氧化机制对NADPH氧化酶的调控作用激ACEI和ARB通过多种机制改善内皮功能ACEI和ARB可下调NADPH氧化酶各亚血管紧张素转换酶抑制剂ACEI和血管减少ROS产生，提高NO生物利用度；基的表达水平，特别是NOX

1、NOX2和紧张素II受体阻断剂ARB通过阻断肾素抑制内皮细胞NF-κB激活和炎症因子释NOX4此外，它们还可抑制NADPH氧-血管紧张素系统RAS发挥抗氧化作用放；减少血管黏附分子表达，抑制炎症化酶的组装和活化过程研究表明，长血管紧张素II是NADPH氧化酶的强效细胞浸润；抑制内皮细胞凋亡；促进内期使用ACEI或ARB可显著降低心血管组激活剂，可通过AT₁受体激活多种信号皮前体细胞EPCs功能这些作用共同织中NADPH氧化酶活性和ROS水平通路，如PKC、c-Src和PI3K，促进改善内皮依赖性血管舒张功能，减少动一些ARB如替米沙坦还具有PPAR-γ激NADPH氧化酶亚基表达和组装，增加脉粥样硬化风险动作用，可能通过激活PPAR-γ增强抗氧ROS产生ACEI和ARB阻断这一过程化防御，减少ROS产生受体阻滞剂的抗氧化作用β减少儿茶酚胺诱导的氧化应激对线粒体功能的保护作用新型受体阻滞剂的抗氧化特性β儿茶酚胺可通过多种机制增加ROS产生β受体阻滞剂，尤其是脂溶性β阻滞剂如卡一些新型β阻滞剂具有额外的抗氧化特性激活β受体-腺苷酸环化酶-PKA信号通路，维地洛和普萘洛尔，可改善线粒体功能，卡维地洛含有碳铬烷结构，具有直接清除导致钙超载和线粒体功能障碍；促进儿茶减少ROS产生这些药物通过稳定线粒体自由基的能力；奈比洛尔具有释放NO的作酚胺自氧化，产生有害自由基；上调膜电位，减少Ca²⁺超载，改善电子传递链用，可改善内皮功能；第三代β阻滞剂如纳NADPH氧化酶活性β受体阻滞剂阻断这功能，抑制线粒体通透性转变孔mPTP开诺洛尔可上调内皮型一氧化氮合酶eNOS些作用，减少ROS产生研究表明，β阻滞放等机制，保护线粒体功能实验表明，β表达和活性这些额外特性使新型β阻滞剂剂治疗可降低血浆和组织氧化应激标志物阻滞剂可减轻心肌线粒体氧化损伤，改善比传统β阻滞剂具有更强的抗氧化和心血管水平能量代谢保护作用抗血小板药物的抗氧化作用抗血小板药物除了抑制血小板活化和凝集外，还具有抗氧化作用，这可能是其心血管保护作用的重要机制之一阿司匹林通过乙酰化环氧合酶COX抑制前列腺素和血栓烷A₂合成，同时减少COX活性产生的自由基此外，阿司匹林还可清除羟基自由基，抑制脂质过氧化，并减少血小板源性微粒释放氯吡格雷作为P2Y₁₂受体拮抗剂，可抑制ADP诱导的血小板活化研究表明，氯吡格雷还可显著抑制NADPH氧化酶活性，减少血小板和血管壁ROS产生氯吡格雷治疗可降低血浆氧化应激标志物水平，改善内皮功能新型P2Y₁₂受体拮抗剂如替格瑞洛也显示出抗氧化作用，可能与其独特的化学结构有关中药复方与单体在抗氧化治疗中的应用中药单体如丹参酮、银杏叶提取物EGb

761、黄芩素、姜黄素等在抗氧化研究中备受关注丹参酮A和丹参酮B具有清除自由基、抑制脂质过氧化和保护内皮功能的作用；银杏叶提取物含有黄酮类和萜内酯类成分，具有抗氧化、改善微循环和神经保护作用；黄芩素和姜黄素可通过激活Nrf2通路，增强抗氧化防御中药复方如复方丹参滴丸、通心络胶囊、血塞通胶囊等在临床中广泛用于心脑血管疾病的治疗这些复方通常含有多种药物成分，具有多靶点、多途径的药理作用研究表明，复方丹参滴丸可清除自由基，抑制脂质过氧化，保护内皮功能，改善脂质代谢；通心络胶囊可抑制NADPH氧化酶活性，减少ROS产生，改善血管重塑中药抗氧化作用的分子机制研究取得进展，包括直接清除自由基；抑制ROS产生酶如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶等；上调抗氧化酶表达，如SOD、CAT、GPx等；激活Nrf2-Keap1信号通路；抑制氧化应激相关的炎症信号通路如NF-κB等这些研究为中药在动脉粥样硬化防治中的应用提供了科学依据基于纳米技术的抗氧化策略纳米载体递送抗氧化剂纳米载体可显著提高抗氧化剂的治疗效果脂质体、聚合物纳米粒、纳米乳等载体可增加抗氧化剂的稳定性和生物利用度，延长循环时间，实现缓释作用例如，包载白藜芦醇或姜黄素的脂质体在动物模型中显示出更强的抗动脉粥样硬化作用；负载维生素E的纳米乳可保护维生素E免受胃酸降解，提高其生物利用度纳米酶在动脉粥样硬化治疗中的应用纳米酶是一类具有类酶活性的纳米材料，如氧化铁纳米粒可模拟过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，氧化铈纳米粒可模拟超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶的活性这些纳米酶具有高稳定性、低成本和可调控的优势研究表明，氧化铈纳米粒可有效清除ROS，减轻动脉粥样硬化小鼠的血管损伤和斑块形成靶向递送策略优化抗氧化治疗效果靶向递送策略可将抗氧化剂特异性递送至动脉粥样硬化斑块或特定细胞类型常用的靶向策略包括主动靶向如修饰特异性配体或抗体和被动靶向如利用EPR效应例如，修饰氧化磷脂特异性抗体的脂质体可靶向动脉粥样硬化斑块；修饰巨噬细胞受体配体的纳米粒可靶向泡沫细胞；修饰线粒体靶向序列的纳米载体可将抗氧化剂递送至线粒体这些策略可提高治疗效果，减少系统性副作用基因治疗与干扰技术在抗氧化治RNA疗中的应用过表达抗氧化酶基因siRNA靶向NADPH氧化CRISPR/Cas9技术编辑酶氧化应激相关基因通过基因治疗手段增加抗氧化酶表达是一种有前景的策略小干扰RNAsiRNA技术可CRISPR/Cas9基因编辑技术研究表明，过表达超氧化物歧特异性沉默促氧化酶基因表达为精准调控氧化应激相关基因化酶SOD、过氧化氢酶研究表明，靶向NADPH氧提供了新工具该技术可用于CAT、谷胱甘肽过氧化物酶化酶各亚基的siRNA可有效抑敲除促氧化基因如NOX各亚GPx等抗氧化酶基因可减轻制ROS产生，减轻血管损伤基，或修复/增强抗氧化基因动物模型中的氧化应激和动脉和动脉粥样硬化例如，如Nrf2体外研究表明，粥样硬化腺相关病毒AAV NOX2siRNA可减轻高脂饮CRISPR/Cas9敲除NOX2可和腺病毒载体是常用的基因递食小鼠的氧化应激和内皮功能显著减少巨噬细胞ROS产生送系统，具有高效转导和特异障碍；p47phox siRNA可抑；而激活或稳定Nrf2表达可性表达的特点内皮特异性启制血管平滑肌细胞增殖和新生增强抗氧化防御然而，体内动子可实现抗氧化基因在血管内膜形成脂质体、聚合物纳基因编辑仍面临递送效率、脱内皮的靶向表达米粒等载体可提高siRNA的稳靶效应等挑战，需进一步研究定性和递送效率解决干细胞治疗与抗氧化策略的结合干细胞治疗为动脉粥样硬化提供了新的治疗思路间充质干细胞MSCs和内皮祖细胞EPCs是研究最广泛的两类干细胞MSCs具有免疫调节、抗炎和促组织修复作用；EPCs可分化为内皮细胞，促进血管再内皮化和新生血管形成研究表明，干细胞移植可改善受损组织的抗氧化能力，减轻氧化应激导致的组织损伤预处理策略可增强干细胞的抗氧化能力和治疗效果常用的预处理方法包括低氧预处理，模拟缺血预适应；抗氧化剂预处理，如N-乙酰半胱氨酸、白藜芦醇等；生长因子预处理，如SDF-

1、IGF-1等；炎症因子预处理，如TNF-α低剂量刺激这些预处理可激活干细胞内的抗氧化和抗凋亡通路，增强其在氧化应激环境中的存活和功能基因修饰是增强干细胞抗氧化治疗效果的另一策略过表达抗氧化酶如SOD、CAT、生存相关基因如Akt、HIF-1α或趋化因子受体如CXCR4的干细胞表现出增强的抗氧化能力和治疗效果研究表明，过表达HO-1或SOD3的MSCs在减轻动脉粥样硬化方面效果更佳此外，通过基因修饰使干细胞靶向分泌抗氧化因子或抗炎因子，可进一步增强其治疗效果生活方式干预与氧化应激调控20%运动降低氧化应激中等强度规律运动可降低血浆氧化应激标志物水平达20%30%地中海饮食抗氧化效果遵循地中海饮食模式可提高血浆抗氧化能力约30%40%戒烟改善氧化平衡戒烟12周后，氧化应激标志物水平平均下降40%15%减重对氧化应激的影响体重减轻10%可降低炎症和氧化应激标志物15%运动锻炼对抗氧化系统具有双重作用急性高强度运动可暂时增加ROS产生，但长期规律的中等强度运动则能提高机体抗氧化能力这种适应性变化包括上调抗氧化酶表达；增加循环抗氧化物质水平；改善线粒体功能，减少ROS产生；增强内皮功能等推荐每周至少150分钟中等强度有氧运动，如快走、游泳、骑车等饮食干预是调节氧化-抗氧化平衡的重要方式地中海饮食富含水果、蔬菜、全谷物、橄榄油和鱼类和DASH饮食控制钠盐，富含钾、镁、钙等具有较强的抗氧化作用研究表明，高抗氧化饮食可降低血浆氧化应激标志物水平，改善血管内皮功能，减少炎症反应相反，西方饮食模式高脂肪、高糖、加工食品会增加氧化应激和慢性炎症环境因素与氧化应激空气污染物诱导氧化应激噪音暴露与氧化应激的关系电磁辐射对氧化应激的影响大气污染物，特别是细颗粒物PM

2.5和氮氧噪音暴露是一种常被忽视的心血管危险因素现代生活中广泛存在的电磁辐射，特别是射频化物，是导致氧化应激的重要环境因素这些研究表明，噪音可通过激活交感神经系统、下电磁场RF-EMF，可能影响机体氧化平衡污染物可通过多种机制诱导ROS产生直接携丘脑-垂体-肾上腺轴和肾素-血管紧张素系统，研究表明，RF-EMF暴露可增加细胞内ROS水带自由基和过氧化物；含有过渡金属，催化自增加氧化应激和炎症反应动物实验显示，长平，下调抗氧化酶表达，导致DNA和蛋白质氧由基生成；激活NADPH氧化酶和线粒体ROS期噪音暴露可导致血管内皮功能障碍、化损伤虽然目前证据尚不足以确立RF-EMF产生；引发炎症反应，间接增加ROS流行病NADPH氧化酶活性增加和抗氧化酶活性下降与动脉粥样硬化的直接关联，但适当限制过度学研究表明，长期暴露于高水平空气污染与动噪音控制和个人防护措施可能有助于降低相暴露，特别是对儿童和孕妇，是合理的预防措脉粥样硬化风险增加显著相关关心血管风险施昼夜节律与氧化应激调控睡眠对氧化平衡的影响生物钟调节抗氧化系统充足高质量睡眠维持氧化-抗氧化平衡，2睡眠剥夺增加氧化应激核心生物钟基因调控多种抗氧化酶表达1和活性的昼夜节律褪黑素的抗氧化作用褪黑素既是生物钟信号分子，又是强效3抗氧化剂，具双重保护作用时间限制饮食的益处5轮班工作的健康风险在生物活跃期进食可优化代谢，减少氧化应激和炎症反应4轮班工作扰乱生物钟，增加氧化应激，提高心血管疾病风险精神心理因素与氧化应激慢性应激诱导氧化应激1慢性心理应激可通过多种机制增加氧化应激激活交感神经系统，增加儿茶酚胺释放；激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加糖皮质激素水平；促进肾素-血管抑郁症与氧化应激的关系2紧张素系统激活；诱导促炎症细胞因子释放这些变化共同导致NADPH氧化酶活化、线粒体功能障碍和ROS产生增加研究表明，慢性应激与血管内皮抑郁症患者常伴有氧化应激水平升高研究表明，抑郁症患者血液中氧化应激功能障碍和动脉粥样硬化进展相关标志物如丙二醛、F2-异前列腺素水平升高，抗氧化能力如SOD活性、总抗氧化能力下降抑郁症与氧化应激之间可能存在双向关系氧化应激可能参与抑郁症的发病机制；而抑郁状态又可能通过行为改变如饮食不良、缺乏正念冥想对氧化应激水平的影响3运动和生理改变如炎症增加加剧氧化应激正念冥想等心理干预措施可能通过减轻氧化应激发挥保护作用研究表明，规律的冥想练习可降低血浆皮质醇和促炎细胞因子水平，增加抗氧化酶活性，改善内皮功能这些变化部分通过减轻交感神经系统活性、改善自主神经平衡和降低慢性炎症实现其他心理干预如认知行为疗法、太极和瑜伽等也显示出类似的抗氧化和抗炎效应氧化应激与其他心血管疾病的关系1氧化应激在心力衰竭中的作用2氧化应激与心律失常的关系氧化应激是心力衰竭发病和进展的关键因素氧化应激参与多种心律失常的发生ROS在心力衰竭中，ROS通过多种机制损害可通过多种机制导致心律失常改变离子通心肌功能干扰钙稳态，影响心肌收缩力；道功能，如钠通道、钾通道和钙通道；破坏激活基质金属蛋白酶，促进心室重塑；诱导细胞间缝隙连接，影响冲动传导；促进心肌心肌细胞凋亡；损害线粒体功能，降低ATP纤维化，形成异位起搏点和折返环路；诱导产生；氧化修饰肾素-血管紧张素系统和β-早期后除极和延迟后除极研究表明，抗氧肾上腺素能系统组分，影响神经激素调节化策略可减少某些病理条件下的心律失常发抗氧化策略在动物模型中显示出改善心功能生，如缺血-再灌注和心力衰竭相关心律失的潜力，但临床研究结果不一致常3氧化应激在肺动脉高压中的作用氧化应激在肺动脉高压发病中起重要作用ROS通过多种机制促进肺动脉高压发展诱导肺动脉内皮功能障碍，降低NO生物利用度；促进肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移；介导低氧性肺血管收缩；激活炎症反应和细胞外基质重构动物实验表明，针对NOX、线粒体或内皮型一氧化氮合酶解偶联的抗氧化策略可减轻肺动脉高压，为临床治疗提供新思路氧化应激与动脉粥样硬化并发症氧化应激与急性冠脉综合征氧化应激与缺血性脑卒中氧化应激与外周动脉疾病氧化应激在斑块破裂和血栓形成中起关键作氧化应激参与缺血性脑卒中的发生和缺血-再氧化应激在外周动脉疾病PAD发病和进展用，是急性冠脉综合征ACS的重要诱因灌注损伤在缺血期，能量耗竭导致细胞内中起重要作用PAD患者表现出全身性氧化ROS通过多种机制促进斑块不稳定上调基钙超载、兴奋性毒性和线粒体功能障碍，产应激增加，包括血浆氧化修饰脂蛋白和蛋白质金属蛋白酶MMPs表达和活性，降解纤维生少量ROS；再灌注时，氧气迅速恢复，大质水平升高，抗氧化酶活性下降间歇性跛帽胶原；诱导泡沫细胞和平滑肌细胞凋亡，量ROS突然产生，加剧组织损伤ROS通过行和严重缺血进一步通过缺血-再灌注机制加扩大脂质核心和坏死区域；促进内皮细胞炎多种机制导致神经元死亡氧化蛋白质和脂剧局部氧化应激此外，PAD常与糖尿病、症反应和凋亡，破坏内皮完整性；激活血小质，破坏细胞膜完整性；损伤DNA，激活高血压等共病增加氧化应激板和凝血系统，促进血栓形成PARP，消耗NAD⁺和ATP；触发细胞凋亡运动训练可能通过改善氧化-抗氧化平衡，减和焦亡等程序性细胞死亡ACS患者体内氧化应激水平显著升高，表现轻PAD症状研究表明，规律有氧运动可上为血浆氧化标志物如丙二醛、F2-异前列腺尽管实验研究中多种抗氧化剂显示出神经保调抗氧化酶表达，增强抗氧化能力，改善内素增加，抗氧化能力下降这种氧化-抗氧化护作用，但临床试验结果多不理想，可能与皮功能维生素C、E和他汀类药物等抗氧化失衡可能与预后不良相关靶向抗氧化治疗给药时机、剂量和靶向性等因素有关近年剂在一些研究中显示出改善PAD症状的潜力可能成为ACS辅助治疗的新策略来，靶向线粒体的抗氧化策略显示出一定前景个体化抗氧化治疗策略基因多态性是影响抗氧化治疗个体反应差异的重要因素研究表明，抗氧化酶基因如SOD、CAT、GPx和解毒酶基因如GST、NQO1的多态性与氧化应激水平和心血管疾病风险相关例如，GSTM1缺失基因型个体对氧化应激更敏感，可能从抗氧化补充中获益更多；SOD2Ala16Val多态性影响线粒体SOD活性，决定了对靶向线粒体抗氧化剂的反应代谢表型如氧化应激水平、抗氧化能力可指导抗氧化治疗策略选择高灵敏度氧化应激检测技术如质谱法、电化学传感器等可精确评估个体氧化应激状态例如，对于氧化LDL水平高的个体，可优先选择直接抗氧化剂；而对于NOX活性增高者，NOX抑制剂可能更有效；抗氧化酶活性低下者可考虑补充相应酶或其辅因子精准医学在抗氧化治疗中的应用前景广阔结合基因组学、蛋白组学、代谢组学等多组学数据，构建个体化氧化应激风险评估模型，可实现更精准的抗氧化干预此外，考虑年龄、性别、合并症、用药情况等临床因素，进一步优化治疗方案，最大化获益同时降低风险抗氧化治疗的局限性与挑战临床试验结果的矛盾1虽然实验研究中抗氧化剂显示出保护作用，但大型临床试验结果常不理想甚至负面，如HOPE和HOPE-TOO研究中维生素E补充未显示心血管获益剂量与时机选择问题2抗氧化剂效果可能存在剂量-效应关系和治疗窗口期，过早或过晚干预、剂量过高或过低均可能影响效果靶向性不足3传统抗氧化剂全身分布，难以靶向病变组织；且可能干扰生理性ROS信号，导致意外效应ROS双面性特征4适量ROS参与细胞信号传导和适应性反应，过度抑制ROS可能带来负面影响，如减弱运动训练效果氧化应激的复杂性与异质性也是抗氧化治疗面临的重要挑战氧化应激在不同疾病阶段、不同组织甚至不同细胞内的特征和作用可能差异显著全身性vs局部性抗氧化治疗需要权衡全身性治疗简便但特异性差，可能带来系统性不良反应；而局部靶向治疗虽然理论上更理想，但在递送系统和靶向效率方面仍面临技术挑战未来研究方向新型氧化应激标志物开发传统氧化应激标志物如丙二醛、F2-异前列腺素等存在特异性和敏感性不足、检测方法复杂等缺点未来研究应关注开发高特异性、高灵敏度的新型标志物；利用质谱、核磁共振等技术实现多标志物同时检测；开发无创或微创检测方法，如呼气、唾液和尿液分析；建立氧化应激标志物与疾病风险和预后的关联模型组学技术如代谢组学将为氧化应激标志物研究提供新工具精准靶向抗氧化策略优化未来抗氧化策略将更加精准和靶向开发特定ROS来源如特定NOX亚型的高选择性抑制剂；设计靶向特定细胞器如线粒体、内质网的递送系统；利用纳米技术实现抗氧化剂在特定组织和细胞的富集；开发可响应氧化环境的智能递送系统，实现按需释放；通过基因编辑技术精确调控氧化应激相关基因这些策略将提高抗氧化治疗的效果和安全性多靶点联合干预探索考虑到氧化应激与其他病理过程如炎症、代谢紊乱、细胞衰老等的密切关联，未来研究应探索多靶点联合干预策略联合抗氧化和抗炎药物，协同抑制氧化应激-炎症级联；结合抗氧化和代谢调节剂，同时改善氧化应激和代谢状态；联合抗氧化剂和抗衰老药物如衰老细胞清除剂，协同改善组织微环境此外，整合药物干预与生活方式改变，可能产生更佳的长期疗效总结与展望氧化应激在动脉粥样硬化中的核心作抗氧化治疗的现状与挑战个体化精准抗氧化策略的发展前景用尽管抗氧化治疗在理论和实验研究中显示出巨未来抗氧化治疗将向个体化精准医学方向发展氧化应激贯穿于动脉粥样硬化的始终，参与疾大潜力，但临床转化面临多重挑战大型随机基于基因组学、蛋白组学和代谢组学数据，病的起始、发展和并发症形成活性氧通过多对照试验结果不一致；传统抗氧化剂靶向性不评估个体氧化应激特征和风险；根据特定的氧种机制促进动脉粥样硬化损伤内皮功能；促足；ROS的生理作用与病理作用难以区分；氧化应激模式选择最适合的抗氧化策略；利用纳进脂质氧化修饰；激活炎症反应；促进平滑肌化应激的复杂性与异质性等这些挑战提示我米技术、基因治疗和细胞治疗等新技术，实现细胞增殖和迁移；影响斑块稳定性；促进血栓们需要重新思考抗氧化策略，从简单补充抗氧靶向递送和精准干预；整合药物干预与生活方形成等NADPH氧化酶、线粒体和内皮型一化剂转向更精准、更靶向的干预手段式改变，构建综合防治体系这一转变将显著氧化氮合酶解偶联是血管壁ROS的主要来源，提高抗氧化治疗的效果，为动脉粥样硬化的防成为抗氧化干预的重要靶点治提供新思路。