《病毒性肝炎病理机制》课件

病毒性肝炎病理机制从分子到临床课程目标与学习要点目标要点了解病毒性肝炎的病理学基础病毒性肝炎的分类与流行病学掌握不同类型病毒性肝炎的病理机制不同类型病毒性肝炎的感染机制和免疫应答认识肝纤维化、肝硬化和肝癌的发病机制肝脏损伤的分子机制和病理改变病毒性肝炎的并发症和肝癌发生机制病毒性肝炎概述定义病原体病毒性肝炎是由各种肝炎病毒引常见的肝炎病毒包括甲型肝炎病起的肝脏炎症，可导致急性或慢毒（HAV）、乙型肝炎病毒性肝病（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）临床表现全球病毒性肝炎流行现状HBVHAV乙型肝炎在亚洲、非洲和拉丁美洲地区呈高流行状态甲型肝炎在世界各地流行，尤其在发展中国2家更为常见1HCV丙型肝炎在世界各地均有分布，但主要3集中在发展中国家HEV4戊型肝炎病毒在亚洲、非洲和欧洲地区较为HDV常见丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒感染，主要分布在HBV流行地区中国病毒性肝炎疾病负担乙型肝炎丙型肝炎肝癌中国是全球乙型肝炎病丙型肝炎病毒感染在我毒感染率最高的国家之国也呈高流行状态一肝脏基础解剖结构位置结构功能位于人体右上腹，是人体最大的内脏器分为左叶、右叶、尾状叶和方叶，由肝官小叶构成肝细胞的基本功能代谢功能解毒功能12参与糖、脂肪和蛋白质的代谢，合成胆汁酸，分解毒素将体内有害物质转化为无毒或毒性较小的物质，排出体等外合成功能储存功能3合成血浆蛋白、凝血因子、激素等重要的物质病毒性肝炎的分类甲型肝炎1由甲型肝炎病毒（HAV）引起，多为急性感染乙型肝炎2由乙型肝炎病毒（HBV）引起，可发展为慢性感染丙型肝炎3由丙型肝炎病毒（HCV）引起，慢性感染率较高丁型肝炎4由丁型肝炎病毒（HDV）引起，需要依赖乙型肝炎病毒感染戊型肝炎5由戊型肝炎病毒（HEV）引起，多为急性感染，但也可发展为慢性感染甲型肝炎病毒（）概述HAV甲型肝炎病毒（HAV）是一种RNA病毒，属于小RNA病毒科HAV感染会导致急性肝炎，多为自限性疾病，很少发展为慢性肝炎的病毒结构特点HAV衣壳蛋白HAV的衣壳蛋白是病毒的主要抗原，决定了病毒的抗原性核衣壳蛋白核衣壳蛋白包裹着病毒的基因组，为RNA基因组HAV的基因组为单链RNA，编码病毒所需的蛋白质的感染途径HAV粪口传播HAV主要通过粪口传播，即通过受污染的食物或水传播人与人传播HAV也可通过密切接触感染者，如接触患者的粪便或分泌物感染的病理变化HAV肝细胞损伤1HAV感染导致肝细胞发生炎症性坏死，肝小叶结构破坏炎症反应2肝脏组织中出现炎症细胞浸润，包括淋巴细胞和巨噬细胞肝功能损害3HAV感染可导致肝功能损害，表现为血清转氨酶升高乙型肝炎病毒（）概述HBV乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，属于嗜肝病毒科HBV感染可导致急性或慢性肝炎，部分患者可发展为肝硬化和肝癌病毒结构与基因组HBV外膜1HBV的外膜由脂质双层膜构成，包含病毒的表面抗原（HBsAg）核心蛋白核心蛋白包裹着病毒的基因组，并形成核衣壳核心蛋白是病毒的核心抗原2（HBcAg）基因组3HBV的基因组为部分双链环状DNA，编码多种蛋白质生命周期HBV进入吸附HBV进入肝细胞，脱去外膜，释放核衣2壳HBV通过其表面抗原与肝细胞上的受体1结合复制HBV的基因组在肝细胞内复制，产生新3的病毒颗粒释放5装配HBV病毒从肝细胞释放，可继续感染其他肝细胞4新的病毒颗粒在肝细胞内装配，形成完整的HBV病毒感染的免疫应答HBV急性感染机体产生抗-HBsAg抗体，可清除病毒，导致急性肝炎慢性感染机体不能有效清除病毒，导致慢性肝炎，并可发展为肝硬化和肝癌感染的细胞病理改变HBV12肝细胞坏死炎症细胞浸润HBV感染导致肝细胞发生炎症性坏肝脏组织中出现炎症细胞浸润，包括死，肝小叶结构破坏淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞3肝纤维化长期HBV感染可导致肝纤维化，肝脏结构发生改变慢性乙肝的发病机制乙肝病毒变异与耐药HBV基因组易发生变异，可导致病毒对干扰素等抗病毒药物产生耐药性因此，需要进行耐药监测，并根据结果调整治疗方案相关肝纤维化机制HBV星状细胞活化细胞外基质重塑HBV感染可诱导肝脏星状细胞活化，导致胶原蛋白沉积肝脏细胞外基质重塑，导致肝组织结构改变丙型肝炎病毒（）概述HCV丙型肝炎病毒（HCV）是一种RNA病毒，属于黄病毒科HCV感染可导致急性或慢性肝炎，慢性感染率很高，可发展为肝硬化和肝癌病毒结构特征HCV外膜核心蛋白基因组HCV的外膜由脂质双层膜构成，包含病核心蛋白包裹着病毒的基因组，为HCV的基因组为单链RNA，编码多种蛋毒的包膜蛋白（E1和E2）RNA白质基因型与流行病学HCV感染的分子机制HCV吸附1HCV通过其包膜蛋白与肝细胞上的受体结合进入2HCV进入肝细胞，脱去外膜，释放其基因组复制3HCV的基因组在肝细胞内复制，产生新的病毒颗粒装配4新的病毒颗粒在肝细胞内装配，形成完整的HCV病毒释放5HCV病毒从肝细胞释放，可继续感染其他肝细胞诱导的细胞应激反应HCV内质网应激氧化应激凋亡HCV感染会导致内质网应激，影响蛋HCV感染会产生大量的活性氧，导致HCV感染会诱导肝细胞凋亡，导致肝白质折叠和分泌氧化应激，损伤肝细胞脏组织损伤与肝细胞凋亡HCV线粒体途径HCV感染可激活线粒体凋亡途径，释放凋亡因子死亡受体途径HCV感染可激活死亡受体途径，诱导肝细胞凋亡丙肝的免疫病理机制免疫耐受HCV感染可诱导机体免疫耐受，导致病毒持续感染1免疫应答2机体产生抗-HCV抗体，但不能完全清除病毒慢性肝炎3持续的HCV感染会导致慢性肝炎，并可发展为肝硬化和肝癌与肝癌发生关系HCV慢性肝炎1长期HCV感染会导致慢性肝炎，破坏肝脏组织肝纤维化2慢性肝炎可发展为肝纤维化，肝脏组织结构改变肝硬化3肝纤维化进一步发展为肝硬化，肝功能严重受损肝癌4肝硬化患者发生肝癌的风险显著增加丁型肝炎病毒（）特点HDV丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷病毒，需要依赖乙型肝炎病毒（HBV）感染才能复制HDV感染可导致急性或慢性肝炎，并可加重HBV感染的严重程度与的协同作用HDV HBV共同感染叠加感染HBV和HDV同时感染，可加重肝损伤，并增加慢性肝病的风险HDV感染HBV慢性感染者，可加重慢性肝炎的程度，并加速肝硬化的进展感染的病理变化HDV12肝细胞损伤炎症细胞浸润HDV感染导致肝细胞发生炎症性坏肝脏组织中出现炎症细胞浸润，包括死，肝小叶结构破坏淋巴细胞和巨噬细胞3肝纤维化长期HDV感染可导致肝纤维化，并加速肝硬化的进展戊型肝炎病毒（）概述HEV戊型肝炎病毒（HEV）是一种RNA病毒，属于正病毒科HEV感染多为急性肝炎，通常自限性，但也可发展为慢性感染，尤其在免疫功能低下的人群中感染机制HEV吸附1HEV通过其包膜蛋白与肝细胞上的受体结合进入2HEV进入肝细胞，脱去外膜，释放其基因组复制3HEV的基因组在肝细胞内复制，产生新的病毒颗粒装配4新的病毒颗粒在肝细胞内装配，形成完整的HEV病毒释放5HEV病毒从肝细胞释放，可继续感染其他肝细胞诱导的肝损伤HEV肝细胞凋亡HEV感染可诱导肝细胞凋亡，导致肝脏组织损伤免疫反应机体免疫系统对HEV感染的反应，可加重肝损伤病毒性肝炎的免疫病理病毒性肝炎的免疫病理是复杂的过程，涉及多种免疫细胞、细胞因子和信号通路病毒感染诱发的免疫反应既可以清除病毒，也可以导致肝脏损伤先天性免疫反应模式识别受体炎症因子分泌肝细胞和免疫细胞上的模式识别先天性免疫细胞分泌炎症因子，受体识别病毒成分，激活下游信如TNF-α、IL-1β和IL-6，启动炎号通路症反应抗病毒反应先天性免疫反应抑制病毒复制，清除病毒感染的细胞适应性免疫反应细胞应答细胞应答T B病毒特异性T细胞识别病毒抗原，攻击感染的肝细胞B细胞产生抗-病毒抗体，中和病毒，阻止病毒感染其他细胞细胞因子网络调节免疫耐受与免疫清除病毒性肝炎的免疫结局取决于机体免疫应答的强度和病毒的逃逸能力免疫清除是指机体成功清除病毒，而免疫耐受是指机体不能有效清除病毒，导致病毒持续感染肝细胞损伤机制病毒直接损伤1病毒复制过程中，病毒蛋白和病毒颗粒会直接损伤肝细胞免疫介导损伤2机体免疫系统对病毒感染的反应，会造成肝细胞的免疫损伤细胞凋亡3病毒感染会诱导肝细胞凋亡，导致肝脏组织损伤氧化应激与线粒体功能障碍活性氧产生线粒体功能障碍病毒感染会产生大量的活性氧，氧化应激会损伤线粒体，影响线导致氧化应激，损伤肝细胞粒体呼吸链功能细胞凋亡线粒体功能障碍会导致细胞凋亡，加重肝损伤炎症介质与组织损伤αTNF-肿瘤坏死因子-αTNF-α诱导肝细胞凋亡，加重肝损伤βIL-1白介素-1βIL-1β促进炎症反应，加重肝损伤IL-6白介素-6IL-6促进肝纤维化，加重肝损伤肝纤维化发生机制肝细胞损伤星状细胞活化肝细胞损伤会导致细胞外基质的重塑，1肝脏星状细胞活化，产生大量胶原蛋引发纤维化2白，导致肝纤维化肝硬化炎症反应4长期肝纤维化可发展为肝硬化，肝脏功炎症反应会加重肝细胞损伤，促进纤维3能严重受损化进程星状细胞活化过程休眠状态正常情况下，肝脏星状细胞处于休眠状态，不产生胶原蛋白活化状态肝细胞损伤后，星状细胞被激活，开始合成胶原蛋白肌成纤维细胞活化的星状细胞转化为肌成纤维细胞，持续产生胶原蛋白细胞外基质重塑胶原蛋白沉积基质金属蛋白酶组织重塑星状细胞活化后，产生大量胶原蛋白，基质金属蛋白酶MMPs降解细胞外基细胞外基质的沉积和降解之间的失衡会沉积在肝脏组织中质，帮助组织修复导致组织重塑，形成肝纤维化纤维化的分子调控肝纤维化的发生是一个复杂的过程，涉及多种信号通路和基因表达的调控TGF-β、PDGF、VEGF和MMPs等生长因子和酶参与了纤维化的调控病毒性肝炎并发症门脉高压的发病机制门脉高压是指门静脉内压力升高，是肝硬化常见的并发症其主要原因是肝脏血流阻力增加，导致门静脉血回流受阻肝性脑病的分子基础肝性脑病是肝功能衰竭的严重并发症，主要表现为意识障碍、精神错乱和昏迷其机制是肝脏代谢功能障碍导致氨中毒，引起脑神经功能损害肝肾综合征病理肝肾综合征是指肝硬化患者发生肾功能衰竭，主要表现为尿量减少、血肌酐升高和水肿其机制是肝脏功能衰竭导致肾血流量减少，肾脏灌注不足，导致肾功能损害病毒性肝炎与肝癌病毒性肝炎是导致肝癌的主要风险因素之一长期慢性肝炎会导致肝细胞损伤、炎症反应和基因突变，最终可能发展为肝癌炎症微环境改变慢性肝炎会改变肝脏的炎症微环境，促进肿瘤细胞的增殖和转移炎症因子、细胞因子和免疫细胞的失衡会促进肝癌的发生癌基因与抑癌基因癌基因激活抑癌基因失活病毒感染会激活癌基因，促进细胞增殖和肿瘤生长病毒感染会使抑癌基因失活，导致细胞生长失控，引发肿瘤表观遗传调控病毒感染会影响肝细胞的表观遗传调控，导致基因表达发生改变，促进肿瘤的发生肝癌的分子分型肝癌的分子分型根据肝癌细胞的基因突变、表达谱和蛋白质谱进行分类不同的分子分型对应着不同的治疗策略病毒性肝炎的诊断标志物血清学指标分子诊断技术包括病毒抗原、抗体和肝功能指包括PCR、基因测序和病毒载量标，用于诊断病毒性肝炎和评估检测，用于检测病毒的存在和定病情量影像学检查包括B超、CT和MRI，用于评估肝脏的结构和功能血清学指标解读HBsAg乙肝病毒表面抗原，阳性表明感染了HBV抗-HBs抗-乙肝病毒表面抗体，阳性表明机体已产生抗HBV的免疫力HBeAg乙肝病毒e抗原，阳性表明病毒复制活跃抗-HBe抗-乙肝病毒e抗体，阳性表明病毒复制受到抑制分子诊断技术分子诊断技术可以准确、快速地检测病毒，并评估病毒的遗传特征，为临床诊断和治疗提供重要的参考信息肝纤维化评估方法血清学指标影像学检查肝活检AST、ALT、GGT、ALP等指标可以反映B超、CT和MRI可以评估肝脏结构和纤维肝活检是诊断肝纤维化的金标准，但有肝脏损伤的程度化程度一定的风险和局限性研究前沿与治疗进展目前，病毒性肝炎的治疗取得了很大的进展，包括抗病毒药物、免疫抑制剂、抗纤维化药物等，可以有效抑制病毒复制、改善肝功能和预防肝硬化和肝癌。