《晚期黑色素瘤》课件

晚期黑色素瘤黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，晚期黑色素瘤是指已发生区域淋巴结转移或远处转移的黑色素瘤，通常指III期和IV期本课件将系统介绍晚期黑色素瘤的流行病学特征、诊断方法、治疗策略及最新研究进展随着免疫治疗和靶向治疗的发展，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，患者生存期明显延长然而，晚期黑色素瘤仍是一种具有挑战性的恶性肿瘤，需要多学科协作诊疗模式目录疾病基础黑色素瘤概述、流行病学、危险因素、发病机制、分类以及早晚期区别晚期黑色素瘤特征与诊断晚期黑色素瘤的定义、特征、症状、诊断方法、分期系统治疗策略手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及综合治疗策略研究进展与未来展望临床试验、新型药物、个体化治疗、液体活检及人工智能应用黑色素瘤概述定义与起源发病部位黑色素瘤是起源于产生色素的黑色素细胞1可发生于皮肤、黏膜、眼部和中枢神经系的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和转移能力2统等含有黑色素细胞的组织治疗挑战恶性程度4晚期病例治疗难度大，但近年免疫和靶向黑色素瘤是最致命的皮肤癌，具有早期转3治疗带来显著进步移特点，预后差异大黑色素瘤的流行病学黑色素瘤的发病率在全球呈明显上升趋势，尤其在白种人群中澳大利亚和新西兰的发病率最高，是全球平均水平的数倍中国黑色素瘤发病率相对较低，但近年来发病率呈上升趋势，年增长率约为3-5%黑色素瘤在不同地区的临床亚型分布也存在差异，欧美国家以日光暴露相关的表浅扩散型为主，而中国和亚洲地区的肢端黑色素瘤比例更高黑色素瘤的危险因素紫外线暴露1长期或间歇性强烈紫外线暴露是最主要的环境危险因素，尤其是儿童和青少年时期的严重晒伤经历显著增加发病风险研究表明，超过五次严重晒伤经历可使黑色素瘤风险增加两倍皮肤特征2浅色皮肤、多痣、红发或金发、蓝眼睛、雀斑以及皮肤对阳光敏感的人群风险更高拥有50个以上的痣或者存在不典型痣的个体，黑色素瘤风险显著增加遗传因素3约10%的黑色素瘤患者有家族史，相关基因包括CDKN2A、CDK

4、MITF等携带CDKN2A基因突变的个体终生黑色素瘤发病风险高达70%既往病史4既往患有黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌的患者，再次发生黑色素瘤的风险增加免疫抑制状态（如器官移植后长期使用免疫抑制剂）也会增加风险黑色素瘤的发病机制基因突变积累黑色素瘤主要由黑色素细胞中DNA损伤和突变积累引起，紫外线辐射是主要诱因，导致细胞DNA损伤，产生特征性的CT或CCTT突变关键信号通路异常MAPK信号通路异常激活是黑色素瘤发生的核心机制，约50%黑色素瘤存在BRAF基因突变，主要为V600E突变；NRAS突变占15-20%；NF1突变占10-15%免疫逃逸黑色素瘤细胞通过表达PD-L

1、分泌抑制性细胞因子、招募调节性T细胞等机制，抑制机体抗肿瘤免疫反应，从而逃避免疫系统的监视和清除微环境重塑肿瘤相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞等微环境成分促进黑色素瘤的侵袭和转移，同时肿瘤诱导血管生成以满足其生长和转移的需求黑色素瘤的分类表浅扩散型黑色素瘤最常见类型（约70%），初期为径向生长，后期转为垂直生长特点是边界不规则、颜色多样、表面不平好发于间歇暴露于阳光的部位，如背部和下肢结节型黑色素瘤约占15-30%，起病即为垂直生长，侵袭性强，进展迅速通常表现为均匀的蓝黑色或蓝灰色结节，表面可溃烂出血预后较差，更易发生转移肢端黑色素瘤发生在手掌、足底和甲下，在亚洲人群中更为常见（约占中国黑色素瘤的50%）早期诊断困难，常被误诊为普通黑痣或甲沟炎恶性雀斑样黑色素瘤约占5-10%，多见于长期日晒的老年人面部起源于日光性雀斑，进展慢，预后相对较好呈不规则的褐色斑片，边界模糊早期黑色素瘤与晚期黑色素瘤的区别特征早期黑色素瘤晚期黑色素瘤分期I-II期III-IV期转移情况局限于原发部位区域淋巴结转移或远处转移Breslow厚度通常2mm通常2mm溃疡多无溃疡常有溃疡5年生存率I期95%，II期60-80%III期30-70%，IV期30%治疗方式以手术为主多学科综合治疗早期与晚期黑色素瘤的区分主要基于肿瘤的侵袭深度、有无转移以及是否发生溃疡早期黑色素瘤局限于原发部位，治疗以手术为主，预后良好；而晚期黑色素瘤已发生淋巴结或远处转移，需要综合治疗策略，预后相对较差晚期黑色素瘤的定义期IV远处转移1期IIIC-D2广泛淋巴结转移或卫星病灶期IIIA-B3有限淋巴结转移期II4局部侵袭性病变期I5早期局限性病变晚期黑色素瘤定义为已经发生区域淋巴结转移或远处转移的黑色素瘤，按照AJCC（美国癌症联合委员会）分期系统，一般指III期和IV期的黑色素瘤III期指黑色素瘤已发生区域淋巴结转移、卫星结节或区域内皮肤转移IV期指黑色素瘤已发生远处转移，包括远处皮肤、皮下组织、淋巴结转移以及内脏转移晚期黑色素瘤需要采取综合治疗策略，包括手术、放疗、免疫治疗、靶向治疗等多种方式相结合晚期黑色素瘤的特征原发灶特征转移模式分子特征晚期黑色素瘤的原发灶通常区域淋巴结转移最常见，可通基因组不稳定性增加，突变负Breslow厚度超过2mm，常伴过淋巴管播散或血行播散远荷高BRAF、NRAS、NF1等有溃疡形成病理学上表现为处转移常见部位包括肺、肝、驱动基因突变更为常见肿瘤垂直生长期，伴有真皮深层侵脑和骨骼特殊部位如小肠和异质性明显，同一患者不同病犯，甚至侵犯皮下组织细胞心脏也可见转移晚期黑色素灶间可存在不同的分子改变增殖活跃，核分裂象明显增多瘤倾向于多器官转移PD-L1表达常增高免疫微环境肿瘤微环境常表现为免疫抑制状态，调节性T细胞和髓源性抑制细胞增多肿瘤浸润淋巴细胞数量和功能状态与患者预后密切相关晚期黑色素瘤的症状原发灶症状1原有痣或色素斑的变化大小增加、边缘不规则、颜色改变、对称性破坏、直径增大6mm瘙痒感、疼痛、触痛或出血表面溃疡形成，结痂，渗液新生皮肤结节，尤其是快速生长的色素性或无色素结节淋巴结转移症状2区域淋巴结肿大，质硬，无压痛腋窝、腹股沟、颈部淋巴结是常见的转移部位淋巴管受累可导致局部淋巴水肿原发灶周围可出现卫星结节或区域内皮肤转移远处转移症状3脑转移头痛、恶心、呕吐、视力改变、行为异常、癫痫发作肺转移咳嗽、呼吸困难、胸痛肝转移右上腹痛、食欲减退、体重减轻、黄疸骨转移骨痛、病理性骨折皮肤转移多发皮下结节全身症状4疲乏、食欲下降、体重减轻、发热、贫血等非特异性症状晚期可出现恶病质实验室检查可见LDH升高，是晚期黑色素瘤重要的预后指标晚期黑色素瘤的诊断方法确定诊断1病理活检是金标准评估转移范围2影像学检查全面评估基因检测3指导靶向治疗选择实验室检查4辅助评估疾病状态晚期黑色素瘤的诊断需要多种方法结合病理学检查是确诊的金标准，包括常规HE染色和免疫组化检测（S-

100、HMB-

45、MART-1等）影像学检查对评估疾病范围至关重要，包括CT、MRI、PET-CT和淋巴结超声等分子病理检测尤其是BRAF基因突变状态对指导靶向治疗具有重要意义晚期黑色素瘤患者还需完善实验室检查，如LDH、肝肾功能、血常规等，辅助评估疾病状态和患者全身情况，为制定治疗方案提供依据皮肤检查和法则ABCDEA不对称性黑色素瘤通常形状不规则，若将病灶划分为两半，两侧的形状和大小显著不同B边缘边缘不规则、模糊、凹凸不平或有锯齿状改变C颜色颜色多样且分布不均，可见黑色、棕色、红色、粉色、白色或蓝色D直径直径通常超过6毫米，相当于铅笔橡皮擦的大小ABCDE法则是评估疑似黑色素瘤病变的重要工具，其中E代表演变Evolution，指皮肤病变随时间出现的变化，包括大小、形状、颜色、症状（如瘙痒、触痛）的改变，这往往是黑色素瘤的重要警示信号除了ABCDE法则外，丑小鸭征象也是重要的临床提示，即某一色素痣与患者其他色素痣明显不同对于肢端黑色素瘤，还需额外关注甲下色素沉着、甲沟破坏等特征全身皮肤检查应包括头皮、指甲和脚趾甲、生殖器和肛周等易被忽略的区域皮肤活检的重要性活检类型病理评估对于疑似黑色素瘤病变，首选切除活检，即完整切除整个可疑病病理学评估是黑色素瘤诊断的金标准，关键病理参数包括灶，包括部分正常组织边缘切缘一般为临床病变边缘外2-5mm•Breslow厚度（从表皮颗粒层上缘到最深肿瘤细胞的垂直距离）当病变较大或位于特殊部位（如面部）时，可考虑切取活检，但•有无溃疡应取病变最厚或最可疑部位，且需确保深度足够•核分裂象计数刮取活检和细针穿刺活检不推荐用于原发性黑色素瘤诊断，因难•有无脉管/淋巴管侵犯以评估侵袭深度•有无卫星病灶•切缘状态皮肤活检结果将指导进一步的治疗决策，包括确定再次扩大切除的范围、是否需要进行前哨淋巴结活检，以及是否需要辅助治疗对于转移性病灶，活检有助于确认转移性质并获取组织用于分子检测影像学检查在晚期黑色素瘤中的应用影像学检查在晚期黑色素瘤的诊断、分期和疗效评估中具有关键作用淋巴结超声被推荐用于评估区域淋巴结状况，特别是对于高风险患者和前哨淋巴结活检前的评估胸腹盆CT是评估内脏转移的主要手段，可检测肺、肝、脾和腹腔淋巴结转移脑MRI是评估脑转移的最佳方法，对于发现微小病灶尤为敏感PET-CT结合了功能和解剖成像，对发现亚临床转移灶具有优势，尤其适用于怀疑有转移但常规影像未能明确的情况全身骨扫描对于怀疑有骨转移的患者有价值各种影像学检查应根据患者具体情况和临床需求合理选择基因检测在黑色素瘤诊断中的作用基因检测BRAF约50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变，主要为V600E突变，其次为V600KBRAF突变检测对于指导靶向治疗选择至关重要，是晚期黑色素瘤患者必须完成的检测项目其他驱动基因检测NRAS突变（15-20%），NF1突变（10-15%），KIT突变（2-3%，在肢端型和黏膜型中更常见）等基因突变检测可为靶向治疗和临床试验入组提供依据免疫治疗相关生物标志物肿瘤突变负荷TMB、微卫星不稳定性MSI和PD-L1表达等检测可辅助预测免疫治疗疗效然而，目前尚无公认的免疫治疗疗效预测标志物检测方法常用方法包括PCR、免疫组化、靶向测序和全外显子组测序等对于晚期黑色素瘤，推荐使用NGS技术进行多基因联合检测，以获得更全面的基因突变信息黑色素瘤的分期系统I期II期III期IV期黑色素瘤分期采用AJCC（美国癌症联合委员会）TNM分期系统，目前使用的是2017年发布的第8版该系统基于原发肿瘤特征T、区域淋巴结状态N和远处转移情况M三方面进行评估T分期主要考虑Breslow厚度和有无溃疡；N分期考虑受累淋巴结数量、转移灶大小和有无卫星病灶；M分期考虑转移器官和血清LDH水平根据TNM分期，黑色素瘤可分为I-IV期，其中III、IV期被视为晚期黑色素瘤随着分期的升高，患者预后明显变差，5年生存率从I期的98%下降到IV期的25%左右分期系统详解TNMT分期定义Tis原位黑色素瘤，未侵及真皮T1厚度≤

1.0mm，分为T1a无溃疡和T1b有溃疡或核分裂象≥2/mm²T2厚度

1.01-

2.0mm，分为T2a无溃疡和T2b有溃疡T3厚度

2.01-

4.0mm，分为T3a无溃疡和T3b有溃疡T4厚度

4.0mm，分为T4a无溃疡和T4b有溃疡N分期根据区域淋巴结和卫星病灶情况划分N1表示1个受累淋巴结，N2表示2-3个，N3表示4个或更多淋巴结受累或有卫星病灶每个N类别又根据微转移a、大转移b和卫星/带状转移c细分M分期根据转移部位分为M1a远处皮肤、皮下或淋巴结转移、M1b肺转移、M1c内脏转移和M1d中枢神经系统转移每个M类别又根据LDH水平是否升高添加0或1标记准确的TNM分期对晚期黑色素瘤的治疗决策和预后评估至关重要第期黑色素瘤的特点III诊断评估确诊需要组织病理学证据，通常临床表现通过淋巴结活检获取前哨淋巴治疗策略结活检对早期发现微小淋巴结转除原发病灶症状外，主要表现为标准治疗包括手术切除原发病灶移具有重要价值影像学检查包区域淋巴结肿大、质硬部分患和区域淋巴结清扫，随后根据具分期标准括淋巴结超声、CT、MRI和PET-者可有原发灶周围的皮肤卫星结体情况考虑辅助治疗（如免疫治预后CT等，用于全面评估第III期黑色素瘤是指已发生区域节或带状转移病灶淋巴结转移疗、靶向治疗）高风险患者尤淋巴结转移、卫星结节或区域内还可能导致局部淋巴水肿其需要辅助治疗来降低复发风险第III期黑色素瘤5年生存率约为皮肤转移，但无远处转移的黑色30-70%，受多种因素影响，包括素瘤根据受累淋巴结数量、转受累淋巴结数量、是否有巨大淋移灶大小和原发肿瘤特征，进一巴结转移、原发肿瘤特征等IIIA步分为IIIA、IIIB、IIIC和IIID四个期预后较好，IIID期预后较差亚组32415第期黑色素瘤的特点IV分期标准1第IV期黑色素瘤指已发生远处转移的黑色素瘤，包括远处皮肤、皮下组织、淋巴结转移以及内脏转移根据转移部位和血清LDH水平，可进一步分为M1a、M1b、M1c和M1d四个亚组常见转移部位2黑色素瘤最常见的远处转移部位包括肺18-36%、肝14-20%、骨11-17%、脑12-20%和远处皮肤/皮下组织5-28%黑色素瘤还可转移至肾上腺、胃肠道和心脏等不常见部位临床表现3临床表现与转移部位相关脑转移可表现为头痛、神经系统症状；肺转移可有咳嗽、呼吸困难；肝转移可导致肝功能异常、腹痛；骨转移常见骨痛和病理性骨折全身症状如疲乏、体重减轻和食欲下降也很常见治疗原则4治疗以全身性药物治疗为主，包括免疫检查点抑制剂和BRAF/MEK抑制剂对于孤立性或寡转移灶，局部治疗如手术或放疗可能有益中枢神经系统转移往往需要神经外科干预、立体定向放射治疗或全脑放疗晚期黑色素瘤的预后因素疾病相关因素•TNM分期是最重要的预后因素•转移部位皮肤/皮下转移预后较好，内脏转移预后较差，脑转移预后最差•转移灶数量寡转移预后优于多发转移•血清LDH水平升高提示预后不良•肿瘤负荷肿瘤体积越大预后越差分子病理因素•BRAF突变状态部分研究表明野生型可能预后略好•肿瘤突变负荷高突变负荷可能对免疫治疗反应更好•PD-L1表达高表达可能对抗PD-1治疗反应更好•肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度高可能预后较好•基因表达特征免疫相关基因高表达提示预后可能较好治疗相关因素•治疗反应状态完全缓解患者预后显著优于部分缓解和疾病稳定•治疗相关不良反应免疫治疗出现免疫相关不良反应可能提示预后较好•治疗线数一线治疗效果优于二线及以上治疗•治疗持续时间治疗持续时间长可能提示预后较好患者相关因素•年龄年轻患者预后往往较好•体能状态ECOG评分低（0-1分）预后较好•合并症合并症少预后较好•性别部分研究显示女性预后可能略优于男性晚期黑色素瘤的治疗原则多学科评估晚期黑色素瘤患者应由多学科团队评估，包括皮肤科医师、肿瘤内科医师、外科医师、放疗科医师、病理科医师和影像科医师等MDT讨论有助于制定最佳个体化治疗方案基因检测所有晚期黑色素瘤患者应进行BRAF基因突变检测，以确定是否适合靶向治疗建议采用NGS技术进行多基因检测，为临床决策和临床试验筛选提供依据全面评估治疗前需全面评估患者疾病状态、体能状况、重要器官功能和合并症情况对于有条件的患者，应积极考虑临床试验转移病灶的手术切除对某些选定患者可能有益个体化治疗根据患者BRAF基因突变状态、疾病负荷、转移部位、既往治疗史和身体状况等因素，选择免疫治疗或靶向治疗作为一线系统治疗对于快速进展或症状明显的BRAF突变患者，优先考虑靶向治疗手术治疗在晚期黑色素瘤中的作用原发灶处理1晚期黑色素瘤的原发灶处理仍需遵循标准的手术切除原则，根据Breslow厚度确定适当的切缘广泛局部切除有助于控制局部疾病，减少后续并发症对于一些大体积原发灶或特殊部位病灶，可能需要皮瓣或植皮技术区域淋巴结清扫2临床可触及的淋巴结转移需行完整的区域淋巴结清扫对于前哨淋巴结阳性的患者，是否需要完成淋巴结清扫仍存在争议，需根据具体情况决定完整的淋巴结清扫有助于获得准确的分期信息和局部疾病控制转移灶切除3对于可切除的孤立性远处转移灶，如单发肺、肝、脑、胃肠道或皮下转移，手术切除可能获得长期生存获益对于寡转移患者（转移灶≤3个），尤其是对系统治疗反应良好后的残留病灶，手术切除可能进一步提高疾病控制率姑息性手术4即使在无法治愈的情况下，手术也可能用于缓解症状，如切除出血、疼痛或溃疡的病灶，减轻因肿瘤压迫或侵犯引起的症状对于有症状的胃肠道转移或脑转移，手术可明显改善生活质量放射治疗在晚期黑色素瘤中的应用脑转移放疗其他部位放疗立体定向放射外科SRS是黑色素瘤脑转移的首选局部治疗方法，骨转移灶放疗可有效缓解疼痛，预防病理性骨折脊柱转移压迫尤其适用于病灶数量有限≤4个、病灶较小≤3cm的患者对于脊髓时，紧急放疗是标准治疗选择对于肺、肝等部位的寡转移多发脑转移，全脑放疗WBRT可能是一种选择，但需权衡认知功灶，立体定向体部放疗SBRT可实现良好的局部控制能损害的风险区域淋巴结转移术后，对于有高危因素如多发淋巴结转移、淋巴最新研究表明，SRS联合免疫治疗可能产生协同效应，提高疗效结外侵犯、淋巴结直径3cm的患者，区域放疗可降低局部复发脑转移灶外科切除后的术腔放疗可显著降低局部复发风险风险在免疫治疗和靶向治疗时代，辅助放疗的作用需要重新评估黑色素瘤长期被认为是放射抵抗性肿瘤，但大剂量分割放疗已被证实对黑色素瘤有效放疗还可能通过远隔效应增强免疫治疗效果，促进全身抗肿瘤免疫反应对于复杂病例，多学科讨论对放疗决策至关重要化疗在晚期黑色素瘤中的地位常用化疗药物联合化疗方案当前定位达卡巴嗪DTIC是唯一获FDA批准多药联合方案如CVD顺铂、长春在免疫治疗和靶向治疗时代，化疗用于黑色素瘤的化疗药物，客观缓新碱、DTIC、Dartmouth方案已不再作为晚期黑色素瘤的一线治解率约为10-15%替莫唑胺TMZ DTIC、顺铂、卡莫司汀、他莫昔疗选择化疗主要用于免疫治疗和是一种口服药物，与DTIC机制相芬等可提高缓解率至20-40%，但靶向治疗失败后的患者，或作为不似但可穿透血脑屏障其他活性药未能显著改善总生存期，且毒性增适合免疫治疗和靶向治疗患者的选物包括顺铂、卡铂、紫杉醇、长春加生物化疗化疗联合IL-2和择化疗在黑色素瘤脑转移治疗中瑞滨等IFN-α也未显示生存获益作用有限未来方向研究探索化疗与免疫治疗的联合策略，希望化疗可通过增加肿瘤抗原释放、降低调节性T细胞数量等机制增强免疫治疗效果探索化疗药物输送新技术，如纳米载体、区域灌注等，以提高疗效、降低全身毒性靶向治疗抑制剂BRAF作用机制临床应用BRAF是MAPK信号通路中的关键蛋白激酶，约50%的黑色素瘤存目前FDA批准用于黑色素瘤的BRAF抑制剂包括维莫非尼在BRAF基因突变，主要为V600E突变BRAF抑制剂特异性结合vemurafenib、达拉非尼dabrafenib和恩考拉非尼并抑制突变的BRAF蛋白，阻断异常活化的MAPK信号通路，抑制encorafenib单药治疗可获得60-70%的客观缓解率和约7个月肿瘤细胞增殖并促进其凋亡的无进展生存期然而，BRAF抑制剂对野生型BRAF的细胞可能通过反馈激活机制治疗反应通常迅速，适用于BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤反而增强MAPK信号通路活性，这也是其皮肤副作用的机制之一患者，尤其适合需要快速缓解症状的患者BRAF抑制剂也可用于BRAF突变阳性的III期黑色素瘤辅助治疗和脑转移的治疗主要不良反应包括皮肤反应皮疹、光敏反应、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、关节痛、疲乏、腹泻、肝功能异常和QT间期延长等治疗过程中需定期进行皮肤检查和心电图监测由于耐药问题，BRAF抑制剂现主要与MEK抑制剂联合使用，可延缓耐药发生并减少皮肤副作用靶向治疗抑制剂MEK作用机制MEK是MAPK信号通路中BRAF的下游分子，MEK抑制剂通过阻断MEK1/2蛋白激酶活性，抑制ERK的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活MEK抑制剂对BRAF突变和部分RAS突变的黑色素瘤均有活性临床应用FDA批准用于黑色素瘤的MEK抑制剂包括曲美替尼trametinib、考比替尼cobimetinib和比美替尼binimetinibMEK抑制剂单药治疗BRAF突变黑色素瘤的客观缓解率约为22-25%，疗效低于BRAF抑制剂不良反应MEK抑制剂常见不良反应包括皮疹、腹泻、疲乏、水肿和中心性浆液性视网膜病变相比BRAF抑制剂，MEK抑制剂较少导致鳞状细胞癌和角化棘皮瘤，但更易引起视网膜毒性联合应用MEK抑制剂主要与BRAF抑制剂联合使用，这种联合策略可提高疗效，延缓耐药发生，并降低单药相关的特定不良反应另外，MEK抑制剂正在探索与免疫治疗的联合应用和抑制剂联合治疗BRAF MEK临床获益联合原理联合治疗提高缓解率至65-75%，延长无进展生存2BRAF抑制剂单药治疗易产生获得性耐药，常由期至9-11个月，并延长总生存期1RAS-RAF-MEK-ERK通路的重新激活所致耐药缓解联合治疗可延缓耐药发生，但长期治疗后仍会出3现耐药联合方案5副作用平衡常用方案包括达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼+考比替尼、恩考拉非尼+比美替尼4降低BRAF抑制剂相关皮肤肿瘤，但可能增加发热、腹泻等不良反应BRAF/MEK抑制剂联合治疗已成为BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤的标准治疗选择临床试验数据显示，联合治疗相比单药BRAF抑制剂显著提高客观缓解率，延长无进展生存期和总生存期联合治疗的中位缓解持续时间约为12-13个月值得注意的是，约15-20%的患者可获得完全缓解，且部分患者可获得长期缓解5年联合治疗尤其适用于症状明显、肿瘤负荷大、疾病进展迅速或需要快速缓解症状的BRAF突变患者但长期随访显示，仍有相当比例患者最终出现进展，探索联合免疫治疗的三药联合方案可能是未来方向免疫检查点抑制剂抗药物PD-1作用机制已批准药物12PD-1程序性死亡受体-1是T细胞表面的抑制性受体，与其配体PD-L1/PD-L2帕博利珠单抗pembrolizumab和纳武利尤单抗nivolumab是FDA批准用结合后抑制T细胞功能肿瘤细胞可通过表达PD-L1逃避免疫系统监视抗于晚期黑色素瘤的抗PD-1单抗帕博利珠单抗标准剂量为200mg每3周一次PD-1单抗通过阻断PD-1与其配体的结合，解除T细胞抑制状态，恢复和增强或400mg每6周一次纳武利尤单抗标准剂量为240mg每2周一次或480mg抗肿瘤免疫反应每4周一次两药均可长期静脉给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性临床疗效不良反应34在晚期黑色素瘤中，抗PD-1单药治疗的客观缓解率为33-45%，其中约6-16%抗PD-1治疗相关不良反应主要为免疫相关不良反应，包括疲乏、皮疹、瘙痒、患者可获得完全缓解中位无进展生存期为6-8个月，2年总生存率约为55-腹泻、甲状腺功能异常、肝炎、肺炎、关节炎、垂体炎等大多数不良反应60%与传统化疗相比，抗PD-1治疗显著提高缓解率和延长生存期令人鼓为轻中度，可通过对症支持治疗和短程糖皮质激素控制严重不良反应3-4级舞的是，部分患者可获得持久缓解，5年总生存率约为30-40%发生率约为10-15%免疫检查点抑制剂抗药物CTLA-4CTLA-4细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4是一种表达于T细胞表面的抑制性受体，与CD28竞争性结合APC细胞表面的B7分子，抑制T细胞激活伊匹木单抗ipilimumab是一种人源化抗CTLA-4单克隆抗体，通过阻断CTLA-4与B7的结合，增强T细胞活化和增殖，从而增强抗肿瘤免疫反应在晚期黑色素瘤中，伊匹木单抗标准剂量为3mg/kg，每3周一次，共4次临床研究显示，伊匹木单抗单药治疗的客观缓解率为10-15%，虽然缓解率不高，但可使约20%患者获得长期生存获益伊匹木单抗治疗相关不良反应发生率高，3-4级不良反应发生率约为20-30%，包括腹泻/结肠炎、皮疹、内分泌病变、肝炎等，需密切监测并积极处理免疫检查点抑制剂联合治疗客观缓解率%完全缓解率%抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗是晚期黑色素瘤的重要治疗选择纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg，每3周一次，共4次，随后单用纳武利尤单抗240mg每2周一次或480mg每4周一次的方案已获FDA批准联合治疗客观缓解率可达58%，完全缓解率约22%，显著高于单药治疗CheckMate067研究的长期随访结果显示，联合治疗的

6.5年总生存率达49%，而单药纳武利尤和伊匹木单抗分别为42%和23%联合治疗的不良反应发生率明显高于单药，3-4级不良反应发生率约为59%，常见的严重不良反应包括腹泻/结肠炎、肝炎、内分泌病变等对于高肿瘤负荷、PD-L1低表达或需要快速缓解症状的患者，联合治疗可能是优选策略肿瘤浸润淋巴细胞疗法（）TIL细胞采集从患者肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞TIL，这些细胞已被激活并能够识别肿瘤相关抗原手术切除2-3cm的肿瘤组织，在无菌条件下处理分离TIL体外扩增在含有IL-2的培养基中培养TIL，使用抗CD3抗体和抗原递呈细胞刺激TIL增殖扩增过程通常需要4-6周，细胞数量可从最初的数百万增至数十亿培养过程中可进行功能筛选，挑选对肿瘤有杀伤活性的TIL克隆淋巴细胞清除回输前给予患者淋巴细胞清除预处理方案，通常采用环磷酰胺和氟达拉滨联合方案淋巴细胞清除创造免疫空间，消除抑制性细胞，有利于输注TIL的存活和功能发挥细胞回输将扩增后的TIL回输至患者体内，同时给予高剂量IL-2以维持TIL活性和增殖患者需在ICU监护下密切监测生命体征和不良反应输注后TIL能够迁移至肿瘤部位并发挥抗肿瘤作用细胞疗法在黑色素瘤中的应用CAR-T基本原理1嵌合抗原受体T细胞CAR-T疗法是将患者自身T细胞体外改造，使其表达识别特定肿瘤抗原的受体，再回输至患者体内以攻击肿瘤细胞与血液系统肿瘤相比，黑色素瘤等实体瘤CAR-T治疗面临更多挑战，包括肿瘤微环境免疫抑制、T细胞浸润困难、靶抗原缺乏和肿瘤异质性等潜在靶点2黑色素瘤CAR-T疗法的潜在靶点包括MART-1/MelanA（黑色素瘤相关抗原）、gp100（糖蛋白100）、TRP-1/TRP-2（酪氨酸酶相关蛋白）、GD2（神经节苷脂）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）等理想靶点应在肿瘤细胞高表达而在正常组织低表达或不表达临床研究进展3黑色素瘤CAR-T疗法的临床研究仍处于早期阶段，大多为I/II期临床试验针对MART-

1、gp100等传统黑色素瘤抗原的临床研究显示有一定疗效但面临抗原漏逸问题新一代CAR-T细胞构建纳入共刺激分子、自杀基因、细胞因子分泌等功能，以增强抗肿瘤效果并提高安全性联合治疗策略4为克服CAR-T在实体瘤中的局限性，研究探索多种联合治疗策略1联合免疫检查点抑制剂；2联合靶向肿瘤微环境的药物；3联合放疗或局部治疗；4双靶点或多靶点CAR-T细胞设计这些策略有望提高黑色素瘤CAR-T疗法的有效性晚期黑色素瘤的多学科综合治疗诊断与分期评估多学科团队组成准确的病理诊断和全面的分期评估是制定治疗方案的基础应完善影像学检查（CT、MRI、PET-CT等）和分晚期黑色素瘤的多学科团队应包括皮肤科医师、肿瘤内子病理检测（如BRAF突变）多学科专家共同解读结科医师、外科医师、放疗科医师、病理科医师、影像科果，确保评估全面准确医师、肿瘤药师、专科护士和社会工作者等每位专家2从各自专业角度为患者提供最佳治疗建议治疗方案制定1综合考虑肿瘤特征（分期、转移部位、分子特征）、患者因素（年龄、体能状况、合并症）和治疗相关3因素（预期疗效、毒性、可及性、成本）等，由多学科团队共同制定个体化治疗方案5长期随访与生存期管理4治疗实施与管理制定规范化随访计划，定期评估疾病状态关注患者生活质量和心理健康，提供适当支持建立长期随访数据依据患者具体情况，合理安排各种治疗模式的实施顺序库，为治疗决策和预后研究提供依据和时机不良反应管理需各专科密切配合，共同制定预防和处理策略定期进行疗效评估，根据患者反应及时调整治疗方案新辅助治疗在晚期黑色素瘤中的应用基本概念新辅助治疗是指在手术切除前给予的系统性治疗，目的是降低肿瘤负荷，提高手术切除率，消灭潜在微转移灶，并提供早期评估药物疗效的机会在晚期黑色素瘤，特别是可手术的III期或寡转移IV期患者中，新辅助治疗正成为一个研究热点免疫治疗作为新辅助治疗多项临床试验评估了抗PD-1单药或抗PD-1联合抗CTLA-4作为新辅助治疗的价值研究显示，新辅助免疫治疗可使高达45-73%的患者获得病理完全缓解或主要病理缓解，且这类患者术后复发风险显著降低常用方案包括帕博利珠单抗单药3周期或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗3周期靶向治疗作为新辅助治疗对于BRAF V600突变阳性的可手术晚期黑色素瘤患者，BRAF+MEK抑制剂联合治疗也显示了令人鼓舞的新辅助治疗效果临床试验数据显示，新辅助靶向治疗可使58-63%的患者获得病理完全缓解或主要病理缓解常用方案包括达拉非尼联合曲美替尼治疗8-12周未来方向正在进行的研究方向包括1确定最佳的新辅助治疗方案和持续时间；2探索基于新辅助治疗反应调整后续治疗策略的可行性；3考察新辅助治疗能否替代部分患者的手术；4寻找预测新辅助治疗反应的生物标志物；5评估新辅助免疫治疗与靶向治疗的序贯策略辅助治疗在晚期黑色素瘤中的应用辅助治疗适用人群主要疗效数据常用方案抗PD-1治疗IIB-IV期完全切除患者1年无复发生存率提高15-25%帕博利珠单抗200mg/3周或纳武利尤单抗240mg/2周，用药1年靶向治疗BRAF V600突变III期完全切除患者3年无复发生存率提高16%达拉非尼+曲美替尼或恩考拉非尼+比美替尼，用药1年伊匹木单抗高危III期患者5年无复发生存率提高11%，但毒性高伊匹木单抗10mg/kg，每3周一次4次，后每12周一次，最多3年晚期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗旨在消灭潜在的微转移灶，降低复发风险目前，免疫检查点抑制剂和靶向治疗已成为辅助治疗的主要选择抗PD-1药物帕博利珠单抗、纳武利尤单抗可用于完全切除的IIB-IV期黑色素瘤患者，靶向治疗适用于BRAF V600突变的III期患者辅助治疗的选择应综合考虑患者复发风险、基因状态、不良反应耐受性和患者意愿等因素高剂量伊匹木单抗虽有疗效但毒性较大，已较少使用辅助治疗通常持续1年，需密切监测不良反应，并在治疗期间和治疗后进行规律随访以评估疗效和监测复发脑转移黑色素瘤的治疗策略流行病学与临床特点治疗策略脑转移是晚期黑色素瘤常见的转移部位，约40-60%的IV期黑色素局部治疗手术切除适用于单发、较大3cm或有明显症状的病瘤患者会发生脑转移黑色素瘤脑转移的中位生存期未经治疗仅4-灶立体定向放射外科SRS适用于病灶数少≤4个、较小≤3cm5个月黑色素瘤脑转移倾向于出血，可导致神经系统症状如头痛、的病灶，可提供高达90%的局部控制率全脑放疗WBRT主要用恶心、呕吐、癫痫发作和神经功能缺损于多发脑转移或作为补救治疗BRAF突变阳性患者脑转移风险高于野生型患者LDH升高、原发系统治疗BRAF/MEK抑制剂联合治疗在BRAF突变阳性脑转移中灶溃疡和多发淋巴结转移是脑转移的危险因素随着全身治疗的显示约50%的颅内缓解率抗PD-1单药或联合抗CTLA-4治疗在脑改善，脑转移患者的生存期逐渐延长转移中也有效，联合方案缓解率可达50-55%尽可能将系统治疗与局部治疗相结合，以获得最佳治疗效果肝转移黑色素瘤的治疗策略手术治疗局部消融治疗系统治疗对于孤立性或寡转移≤3个肝转移灶，立体定向体部放疗SBRT、射频消融免疫治疗和靶向治疗是肝转移黑色素手术切除可能是一种选择适合手术RFA、微波消融MWA等局部消融瘤系统治疗的基础BRAF/MEK抑制的患者应满足转移灶局限于肝脏；治疗适用于不适合手术的小病灶通常剂在BRAF突变患者中显示约40-50%病灶数量少且可完全切除；肝功能储5cm经肝动脉化疗栓塞TACE可的肝脏病灶缓解率抗PD-1单药或联备良好；无法手术控制的肝外病灶用于多发肝转移灶的姑息治疗肝动合抗CTLA-4治疗在肝转移中也有效，研究显示，精选患者手术后5年生存脉灌注化疗、选择性内放射治疗SIRT但肝转移患者对免疫治疗的反应可能率可达20-30%等区域治疗在一些研究中显示了有希低于其他部位转移望的结果综合治疗肝转移黑色素瘤的最佳治疗策略是多学科综合治疗对于寡转移患者，可考虑系统治疗后对残留病灶进行手术或局部消融治疗对于多发不可切除肝转移，可根据BRAF基因状态选择靶向治疗或免疫治疗临床试验显示，联合治疗策略如免疫治疗+局部治疗可能获得协同效应肺转移黑色素瘤的治疗策略流行病学与特点1肺是黑色素瘤最常见的转移部位之一，约18-36%的晚期黑色素瘤患者会发生肺转移肺转移可表现为单发或多发结节，也可表现为淋巴管播散早期肺转移可无明显症状，随着病情进展可出现咳嗽、呼吸困难、胸痛等症状肺转移预后通常优于肝转移和脑转移手术治疗2对于孤立性或寡转移≤3个肺转移灶，手术切除可能带来生存获益适合手术的患者标准包括病灶局限且可完全切除、肺功能储备良好、原发灶已控制、无不可控制的肺外转移手术方式包括肺楔形切除、肺段切除和肺叶切除等，倾向于选择保留肺功能的手术方式局部治疗3立体定向体部放疗SBRT是不适合手术的肺转移患者的重要选择，可提供高达90%的局部控制率其他局部治疗选择包括放射频消融、微波消融和冷冻消融等，适用于不适合手术或放疗的小病灶对于多发肺转移伴有气道症状的患者，支气管内介入治疗如激光治疗、支架植入等可缓解症状系统治疗4系统治疗是肺转移黑色素瘤的基础治疗抗PD-1单药或联合抗CTLA-4治疗可使约20-40%的肺转移患者获得客观缓解BRAF/MEK抑制剂在BRAF突变阳性患者中的肺转移缓解率约为50-60%与其他器官转移相比，肺转移对系统治疗的反应通常较好骨转移黑色素瘤的治疗策略流行病学与临床表现治疗策略骨转移发生于约11-17%的晚期黑色素瘤患者脊柱、骨盆、肋骨、系统治疗免疫治疗和靶向治疗是骨转移黑色素瘤的基础治疗肱骨和股骨是常见的转移部位骨转移可导致骨痛、病理性骨折、对于BRAF突变阳性患者，BRAF/MEK抑制剂联合治疗可快速缓解脊髓压迫和高钙血症等与其他肿瘤的骨转移相比，黑色素瘤骨症状免疫治疗虽起效较慢，但可能带来持久获益转移更具溶骨性，破坏性强，且疼痛症状明显局部治疗放射治疗是缓解骨痛的有效手段，通常采用短程大分骨转移的诊断依赖骨扫描、CT、MRI和PET-CT等影像学检查割方案（如8Gy×1次或4Gy×5次）对于高风险的病理性骨折，PET-CT对黑色素瘤骨转移的敏感性高于骨扫描疑似骨转移应尽应考虑预防性手术干预对于已发生病理性骨折或脊髓压迫的患可能进行活检确诊，特别是孤立性骨病变者，手术减压和内固定后辅以放疗是标准治疗骨保护剂双膦酸盐（如唑来膦酸）和RANKL抑制剂（如地诺单抗）可减少骨相关事件，改善生活质量对于高钙血症，紧急治疗包括水化、利尿和双膦酸盐治疗反应评估标准实体瘤疗效评价标准RECIST

1.1是评估黑色素瘤治疗反应的主要标准完全缓解CR指所有靶病灶消失，所有淋巴结短径10mm；部分缓解PR指靶病灶总和减少≥30%；疾病进展PD指靶病灶总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定SD指介于PR和PD之间的变化由于免疫治疗的特殊反应模式，如假性进展和延迟反应，制定了免疫相关疗效评价标准irRECISTirRECIST要求确认进展，即在4-8周后再次扫描确认此外，irRECIST允许出现新病灶后继续治疗，如果总体肿瘤负荷未显著增加功能成像如PET-CT和弥散加权MRI可提供代谢和分子水平的反应信息ctDNA检测可提供早期治疗反应和预后信息治疗相关不良反应管理级危及生命4永久停药，紧急处理，高剂量激素1级严重32暂停治疗，考虑住院，激素治疗级中度23部分需暂停治疗，对症处理级轻度14继续治疗，密切观察，对症处理晚期黑色素瘤的治疗相关不良反应管理需根据不良反应的类型、严重程度和用药种类制定个体化策略免疫治疗相关不良反应涉及多系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌、肺、肾脏等靶向治疗不良反应包括皮肤反应、发热、心脏毒性、眼部毒性等不良反应管理的关键原则包括早期识别和干预；根据严重程度分级处理；多学科协作；患者教育和自我管理；权衡治疗获益与风险对于免疫相关不良反应，糖皮质激素是主要治疗手段，严重或激素难治性不良反应可能需要其他免疫抑制剂如英夫利昔单抗靶向治疗不良反应主要通过暂停用药、减量和对症支持治疗管理靶向治疗相关不良反应皮肤不良反应BRAF抑制剂常见皮肤不良反应包括皮疹约15-40%、光敏反应特别是维莫非尼、掌跖角化过度症、鳞状细胞癌和角化棘皮瘤约20%MEK抑制剂可引起痤疮样皮疹、皮肤干燥和瘙痒联合治疗降低了鳞状细胞癌的发生率，但增加了其他皮肤毒性风险全身症状与关节肌肉不良反应发热是达拉非尼+曲美替尼联合治疗最常见的不良反应约40-60%，通常在用药早期出现大多为轻中度，可通过暂停用药和对症治疗控制其他常见全身症状包括疲乏、乏力和食欲减退关节痛和肌痛在靶向治疗中也较常见，可能影响患者生活质量心血管毒性BRAF抑制剂可引起QT间期延长，需定期心电图监测MEK抑制剂可导致左心室射血分数下降LVEF，通常在治疗早期出现，多为轻中度和可逆的高血压是MEK抑制剂的另一常见心血管不良反应对于有心脏风险因素的患者，开始靶向治疗前应进行心功能评估其他系统不良反应眼部不良反应MEK抑制剂可引起中心性浆液性视网膜病变，表现为视力模糊或视力下降胃肠道不良反应腹泻、恶心、呕吐在靶向治疗中常见，多为轻中度肝功能异常转氨酶和胆红素升高需定期监测其他不良反应包括高血糖、电解质紊乱、出血风险增加等免疫治疗相关不良反应1皮肤毒性最常见且通常最早出现的免疫相关不良反应，发生率约30-50%2结肠炎抗CTLA-4治疗约30%，抗PD-1治疗约8-10%，可能危及生命3肝炎抗CTLA-4治疗约10%，抗PD-1治疗约5%，多为无症状转氨酶升高4内分泌病变甲状腺功能异常最常见10-15%，垂体炎在抗CTLA-4治疗中更常见皮肤毒性表现为瘙痒、斑丘疹、白癜风样改变等，严重者可出现Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症结肠炎表现为腹泻、腹痛、便血等，需与感染性腹泻鉴别肝炎多为无症状转氨酶升高，可能进展为黄疸和肝功能衰竭内分泌病变包括甲状腺功能减退或亢进、垂体炎、肾上腺功能不全和1型糖尿病等，可能导致终身激素替代需求其他重要的免疫相关不良反应包括肺炎3-5%、肾炎1-2%、神经系统毒性1%、心肌炎1%但致死率高等免疫治疗联合方案如抗PD-1+抗CTLA-4显著增加不良反应发生率，3-4级不良反应可达55-59%晚期黑色素瘤患者的生活质量管理症状管理心理社会支持功能康复疼痛是晚期黑色素瘤患者常见症状，焦虑和抑郁在晚期黑色素瘤患者中维持体能状态有助于提高治疗耐受需根据疼痛评分采用阶梯治疗原则高发，影响治疗依从性和生存质量性和预后个体化运动计划应基于癌性疲乏影响多达90%的患者，需心理干预包括认知行为治疗、支持患者具体情况制定，通常包括有氧结合药物和非药物策略恶心、呕性心理治疗、正念减压等家庭支运动、抗阻训练和柔韧性练习职吐、食欲减退等消化道症状需早期持和同伴支持对患者心理适应至关业治疗可帮助改善日常生活能力干预，必要时进行营养支持呼吸重要部分患者可能需要精神科专淋巴水肿管理、疤痕护理和假肢适困难、水肿、皮肤瘙痒及其他症状科评估和药物治疗配等特殊康复需求需由专业团队评也需个体化处理估姑息支持早期姑息治疗干预可改善生活质量，甚至延长生存期疼痛和其他症状的控制是姑息治疗的核心预先医疗决定和生命末期护理计划有助于尊重患者意愿灵性关怀和文化敏感性护理对全面支持至关重要晚期黑色素瘤的随访策略随访时间安排临床评估内容12晚期黑色素瘤的随访应个体化，考虑疾病风险、治疗方案和患者情况一般每次随访应包括详细的病史询问和体格检查，特别关注症状变化、皮肤状况而言，接受免疫治疗或靶向治疗的患者在治疗中需每2-3周随访一次，以监测和淋巴结肿大对接受免疫治疗的患者，需详细询问可能的免疫相关不良反疗效和毒性治疗结束后的随访频率建议为第1年每3个月一次，第2年每3-应症状对接受靶向治疗的患者，需特别关注皮肤毒性、发热和其他特异性6个月一次，第3-5年每4-6个月一次，5年后每6-12个月一次不良反应血液学检查通常包括血常规、肝肾功能、电解质、LDH等影像学随访患者教育和自我监测34影像学检查的频率和方式应根据疾病风险和临床表现个体化一般建议治教导患者识别复发和治疗相关毒性的早期征象和症状鼓励患者定期进行皮疗期间每2-3个月进行一次全身影像学评估（如CT或PET-CT）治疗结束后肤自检，注意新发病变或原有病变变化提供书面材料、视频或手机应用程第1-2年每3-6个月评估一次，第3-5年每6-12个月评估一次对于有脑转移风序等教育工具建立畅通的沟通渠道，使患者能及时报告新发症状险的患者，脑MRI应纳入常规随访复发和进展的处理特殊情况处理远处复发进展处理/对于免疫治疗中的寡进展（≤3个新病局部复发处理系统治疗选择依赖于既往治疗、灶），可考虑继续免疫治疗并对进展全面再评估孤立性局部复发或区域淋巴结复发可BRAF状态、复发模式和患者情况病灶进行局部治疗对于靶向治疗中复发或进展时应进行全面再评估，包考虑手术切除不适合手术的患者可对于既往未接受免疫治疗的患者，可的进展，根据进展模式可能考虑短暂括影像学检查明确疾病范围，活检确考虑局部放疗、局部注射（如T-VEC）考虑抗PD-1单药或联合抗CTLA-4治药物假期后再挑战或换用其他治疗认复发并再次评估分子特征（如或局部消融治疗对于BRAF突变阳疗对于已接受一线免疫治疗后进展对于所有标准治疗失败的患者，应评BRAF状态）评估既往治疗反应、性患者，可考虑新辅助靶向治疗后手的BRAF突变阳性患者，BRAF/MEK估临床试验资格不良反应和治疗持续时间，了解患者术对于高风险术后患者，应考虑辅抑制剂是合理选择当前体能状态和器官功能情况助治疗晚期黑色素瘤的临床试验概况主要研究领域临床试验参与新型免疫检查点抑制剂针对LAG-

3、TIM-

3、TIGIT等新靶点的参与条件每个临床试验有特定入组和排除标准，通常基于疾病单抗，旨在克服抗PD-1/CTLA-4耐药新型靶向药物针对非分期、既往治疗、特定基因状态、体能状态等常见试验相关检BRAF驱动突变的靶向药物，如针对NRAS、cKIT、CDK4/6的抑查包括详细病史、体检、影像学评估、实验室检查和组织样本采制剂细胞治疗改良型TIL、TCR-T、CAR-T细胞治疗，提高特集等异性和持久性如何获取信息ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心、肿联合治疗策略免疫+靶向、免疫+放疗、免疫+细胞治疗等多种联瘤中心网站、患者支持组织等提供试验信息医生推荐和多学科合方案，探索协同效应预后/预测生物标志物寻找能预测治疗讨论有助于确定最适合的试验参与决策应考虑潜在获益、风险、反应的标志物，实现精准治疗地理位置、时间承诺等因素临床试验对推动晚期黑色素瘤治疗进展至关重要对于标准治疗选择有限或已耐药的患者，临床试验提供了获取创新治疗的机会新型治疗如肿瘤疫苗、溶瘤病毒和表观遗传调节剂等在试验中显示出希望参与试验还有助于更频繁的随访和监测，可能带来更好的整体护理新型靶向药物研究进展针对非BRAF驱动突变的靶向药物是当前研究热点NRAS突变15-20%是黑色素瘤第二常见的驱动突变，直接靶向NRAS的药物开发面临挑战，但通过抑制下游分子如MEK、ERK、CDK4/6等间接靶向NRAS信号通路的策略正在研究中宾美替尼MEK抑制剂联合CDK4/6抑制剂在NRAS突变黑色素瘤中显示出希望针对KIT突变肢端和黏膜黑色素瘤中更常见，多靶点酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、舒尼替尼和尼洛替尼等显示出一定活性ERK抑制剂如ulixertinib有望克服BRAF和MEK抑制剂耐药针对p53通路的MDM2抑制剂、针对表观遗传调控的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、针对细胞代谢的药物等也在积极探索中针对特定基因融合如NTRK、RET、ALK、ROS1的药物为罕见黑色素瘤亚型提供了治疗可能新型免疫治疗研究进展细胞治疗进展TIL疗法优化利拉帕利明单抗lifileucel在标准治疗失败后的新型免疫检查点晚期黑色素瘤中显示

36.4%的客观缓解率改良型TIL如选择特LAG-3抑制剂瑞拉卡单抗relatlimab联合纳武利尤单抗已定亚群、基因工程改造TIL等技术在探索中TCR-T细胞治疗针获FDA批准用于黑色素瘤，显示出优于纳武利尤单药的疗效对黑色素瘤特异性抗原如NY-ESO-

1、MART-1等，临床研究显TIGIT抑制剂多项临床试验正在评估其单药和联合PD-1抑制2示初步活性剂的疗效其他靶点如TIM-

3、VISTA、B7-H

3、ICOS等抑制1剂或激动剂也在早期临床阶段癌症疫苗个体化新抗原疫苗基于测序确定患者特异性突变，临床研究3显示与检查点抑制剂联合使用时可增强T细胞反应病毒载体疫苗和树突状细胞疫苗也显示出在特定患者中的潜力癌症疫苗可能作为联合治疗的一部分，增强现有免疫治疗效果溶瘤病毒5T-VEC已获批用于不可切除的复发性黑色素瘤，其他溶瘤病毒免疫调节小分子4如CVA

21、HF10等在临床评估中新一代溶瘤病毒携带免疫调节基因，如编码细胞因子或共刺激分子的基因，以增强抗肿IDO抑制剂虽在早期研究中未达预期，但新一代药物和优化联合策略仍在评估腺苷通路抑制剂可减轻肿瘤微环境的免疫抑瘤免疫反应制作用，增强T细胞功能靶向肿瘤相关巨噬细胞的CSF-1R抑制剂和CD47抑制剂在探索中联合治疗策略的研究进展免疫治疗组合1双免疫检查点抑制联合免疫靶向治疗+2增强抗原呈递和T细胞活化免疫细胞治疗+3协同增强抗肿瘤免疫免疫放疗局部治疗+/4利用远隔效应促进系统反应双免疫检查点抑制组合除了已批准的抗PD-1+抗CTLA-4外，新型组合如抗PD-1+抗LAG-3纳武利尤单抗+瑞拉卡单抗显示出良好的疗效和可接受的毒性三联免疫检查点抑制策略如抗PD-1+抗CTLA-4+抗LAG-3正在评估中，希望进一步提高缓解率免疫+靶向联合治疗如BRAF/MEK抑制剂+抗PD-1/抗CTLA-4的三药或四药联合方案显示出高达75-85%的客观缓解率，但毒性也明显增加序贯治疗策略（如靶向治疗后转换为免疫治疗）可能提供更好的毒性平衡免疫治疗与细胞治疗（TIL、CAR-T等）的联合，以及免疫治疗与放疗/局部治疗的联合研究也显示出希望氧化应激调节、肠道微生物组干预和代谢调节等也是增强联合治疗效果的新方向个体化治疗在晚期黑色素瘤中的应用全面分子分析下一代测序NGS技术可提供黑色素瘤全面的基因组和转录组特征，包括驱动基因突变、肿瘤突变负荷、基因融合和拷贝数变异等多组学整合分析基因组、转录组、蛋白组和表观基因组可更全面理解肿瘤异质性和耐药机制生物标志物指导BRAF突变状态是选择靶向治疗的关键标志物PD-L1表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性和肿瘤浸润淋巴细胞等可帮助预测免疫治疗反应基因表达特征可将患者分为热肿瘤和冷肿瘤，指导治疗选择血液生物标志物如ctDNA可用于动态监测治疗反应患者因素整合体能状态、合并症和器官功能对治疗耐受性有重要影响年龄和性别可能影响治疗反应和不良反应风险既往治疗史和对治疗的反应模式是决策重要考量患者偏好和生活质量目标应纳入决策过程基于诺如图表和决策工具可帮助患者参与治疗决策精准治疗实施根据患者特定分子特征选择靶向药物，如BRAF/MEK抑制剂、KIT抑制剂或其他精准靶向药物基于免疫表型选择免疫治疗策略，如单药或联合方案动态调整治疗计划，根据反应和不良反应进行个体化剂量调整建立黑色素瘤数据共享平台，促进罕见亚型和罕见基因改变患者的治疗经验积累液体活检在晚期黑色素瘤中的应用前景循环肿瘤检测外泌体与循环肿瘤细胞DNA循环肿瘤DNActDNA是从肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段循环肿瘤细胞CTCs是由原发或转移病灶释放入血液的完整肿瘤在黑色素瘤中，ctDNA检测可用于监测BRAF、NRAS等驱动基因细胞黑色素瘤CTCs检测可通过免疫磁珠分选、流式细胞术或滤突变研究表明，ctDNA水平与肿瘤负荷相关，可早于影像学方膜技术实现CTCs计数及分子特征可能与预后相关，且可用于功法检测到疾病进展治疗后ctDNA快速清除与良好预后相关能性研究和药物敏感性测试肿瘤外泌体是肿瘤细胞分泌的膜性囊泡，携带蛋白质、RNA和ctDNA检测具有微创、可重复、能反映全部肿瘤异质性等优势DNA黑色素瘤外泌体中的miRNA谱、蛋白质组及代谢组变化可然而，早期和低肿瘤负荷患者的检测敏感性仍需提高新技术如作为早期检测和治疗监测的潜在标志物外泌体在肿瘤微环境重数字PCR和NGS提高了检测灵敏度，使ctDNA在治疗监测中的应塑和转移前土壤形成中的作用也是研究热点用前景更加广阔液体活检在晚期黑色素瘤中的临床应用前景包括早期检测耐药机制，指导后续治疗调整；免疫治疗反应预测和监测，如通过ctDNA动态变化评估假性进展；靶向治疗耐药监测，早期发现获得性耐药突变；微残留病灶MRD检测，指导辅助治疗持续时间；以及临床试验分层和药物开发中的伴随诊断人工智能在黑色素瘤诊断和治疗中的应用影像辅助诊断病理学应用治疗决策支持药物研发与精准医疗基于深度学习的计算机视觉系统可分深度学习模型可分析数字化病理切片，机器学习算法可整合临床、病理和基AI技术可加速新药研发，通过虚拟筛析皮肤病变的皮肤镜图像，辅助早期辅助病理诊断和预后评估AI技术可因组学数据，预测治疗反应和不良反选识别潜在活性分子机器学习模型黑色素瘤诊断研究表明，一些AI系自动测量Breslow厚度、评估溃疡程应风险AI模型可识别免疫治疗和靶可预测药物组合协同效应，指导联合统在黑色素瘤识别上达到或超过皮肤度和识别组织学亚型，提高诊断一致向治疗获益人群，优化治疗序列通治疗策略基于自然语言处理的文献科专家水平AI辅助诊断可提高初级性通过整合病理形态学特征与分子过分析放射组学特征，AI可评估治疗挖掘可整合研究证据，促进转化研究保健医生的诊断准确性，缩小医疗资数据，AI可识别预后相关的组织学模早期反应，区分真性进展和假性进展AI分析基因组学和临床数据，可识别源差距AI还可应用于全身皮肤图像式和微环境特征，辅助个体化治疗决AI辅助的多学科决策支持系统可提供新的疾病亚型和治疗靶点，推动精准分析，自动追踪痣的变化，实现全身策循证治疗建议，提高临床决策质量医疗进展皮肤监测晚期黑色素瘤的预防策略一级预防1减少紫外线暴露是预防黑色素瘤最有效的方法建议避免正午强烈阳光（上午10点至下午4点），使用防晒措施如防晒霜（SPF30+，广谱，每2小时重新涂抹），穿着防晒衣物、帽子和太阳镜特别保护儿童和青少年，避免过度日晒和晒伤避免使用人工紫外线设备如日光浴床，研究表明其使用与黑色素瘤风险显著增加相关二级预防2定期皮肤自检和专业皮肤检查对早期发现黑色素瘤至关重要高危人群应每3-6个月进行一次皮肤检查，包括既往患有黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌的人、有家族史者、多痣症患者、不典型痣综合征患者等全身皮肤镜检查和数字皮肤成像技术可提高早期检测率三级预防3对于早期黑色素瘤患者，标准治疗和密切随访可预防疾病进展为晚期黑色素瘤对IIB-IV期完全切除的黑色素瘤患者，辅助治疗可显著降低复发风险保持健康生活方式，包括均衡饮食、适量运动、保持健康体重和避免吸烟，可能有助于降低复发风险公共健康策略4国家和社区层面的黑色素瘤预防策略包括公共教育活动、学校防晒政策、提供阴凉区域、限制青少年使用日光浴床等针对户外工作者的防晒教育和政策尤为重要医疗保健系统应促进预防性服务的可及性，包括高危人群的皮肤筛查患者教育和自我检查的重要性法则教育自我检查技巧知情决策支持ABCDE教导患者识别可疑皮肤病变的ABCDE法则指导患者建立规律的皮肤自检习惯，晚期黑提供关于疾病进程、治疗选择、预期效果和A不对称、B边缘不规则、C颜色多样、色素瘤患者通常需要每月一次详细解释全可能风险的准确信息，协助患者做出知情决D直径6mm、E演变/变化强调丑小身皮肤检查的步骤，包括使用全身镜和手持策讨论不同治疗方案的利弊，考虑患者价鸭征象的概念，即与其他痣明显不同的痣镜检查难以看到的区域建议记录可疑病变值观和生活质量目标使用决策辅助工具，更值得关注提供视觉化教材，如对比图片的变化，可通过拍照或绘图记录强调检查如图表、视频和互动程序，提高患者理解和视频教程，提高辨识能力容易忽略的区域如头皮、指甲、脚底和生殖鼓励患者积极参与治疗计划制定，提高治疗器依从性晚期黑色素瘤的心理社会支持专业支持心理挑战心理咨询、精神科干预和支持小组提供情感支持和2应对策略晚期黑色素瘤患者面临焦虑、抑郁、恐惧和不确定1性等心理挑战家庭参与纳入家庭成员，提供照护者培训和支持，共同应3对疾病挑战整合模式5社会资源将心理社会支持整合进标准治疗流程，提升生活质量和治疗效果4患者组织、经济援助和社区服务解决实际生活需求晚期黑色素瘤患者常经历复杂的心理反应，包括诊断时的震惊和否认，治疗期间的焦虑和恐惧，以及对未来的不确定性心理干预如认知行为治疗、接受与承诺疗法和正念减压等，可有效缓解情绪困扰支持小组提供同伴支持和经验分享的平台，减轻孤独感社会工作者可协助患者获取经济援助、交通服务、家庭护理和法律咨询等资源中国癌症基金会等组织提供多种支持项目研究表明，早期整合心理社会支持不仅可改善生活质量，还可能延长生存期医疗团队应定期评估患者的心理社会需求，并提供相应资源文化敏感性和个体化支持对满足不同患者需求至关重要晚期黑色素瘤治疗的未来展望精准免疫治疗未来免疫治疗将更加精准化，通过生物标志物精确选择最适合的患者新型生物标志物组合如空间转录组学和多组学整合分析，将提供更全面的预测信息冷肿瘤转化为热肿瘤的策略，如表观遗传调节、肿瘤微环境重塑，有望提高免疫治疗覆盖范围创新细胞治疗下一代TIL疗法将采用基因编辑技术增强功能和持久性双特异性T细胞衔接器BiTE和双特异性抗体将成为重要治疗选择基于特定靶点的CAR-T细胞疗法联合免疫检查点抑制剂可能克服实体瘤微环境障碍通用型细胞疗法off-the-shelf将提高可及性和降低成本新型联合策略基于分子分型的个体化联合治疗策略将优化治疗序列和组合免疫治疗与肠道微生物组调节联合，如粪菌移植、益生菌等，有望提高疗效基于人工智能的治疗决策支持系统将整合多维数据，预测最佳治疗方案代谢调节如低糖饮食、特定代谢抑制剂与现有治疗联合可能带来协同效应实践模式创新远程医疗和数字健康技术将提高晚期黑色素瘤患者的护理可及性和连续性基于价值的医疗模式将更加关注治疗结局和生活质量全球协作研究网络将加速罕见亚型和特殊人群的临床研究进展综合诊疗中心将提供一站式多学科服务，优化患者体验和疗效总结未来方向个体化精准治疗与新型治疗模式1综合管理2多学科团队协作与生活质量优化系统治疗3免疫治疗、靶向治疗与细胞治疗诊断与分期4精确诊断与全面分期评估基础知识5流行病学、危险因素与发病机制晚期黑色素瘤的治疗在过去十年取得了突破性进展，从传统化疗时代约6-9个月的中位生存期，延长至现今免疫治疗和靶向治疗时代的2年以上免疫检查点抑制剂（如抗PD-1和抗CTLA-4抗体）与靶向治疗（如BRAF/MEK抑制剂）已成为晚期黑色素瘤的标准治疗多学科综合治疗模式是晚期黑色素瘤管理的核心，包括合理整合手术、放疗、系统治疗和支持治疗个体化治疗策略基于患者的分子特征、疾病负荷、转移部位和体能状态等因素未来研究方向包括优化治疗序列和联合策略、开发新型免疫和靶向疗法、克服治疗耐药、发现预测和预后生物标志物，以及改善患者生活质量和长期生存管理早期干预和精准筛查仍是降低晚期黑色素瘤发病和死亡率的关键参考文献作者标题期刊年份Robert C等五年生存随访抗PD-1抗体新英格兰医学杂志2019帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤Larkin J等纳武利尤单抗联合伊匹木单新英格兰医学杂志2019抗或单用纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤五年结果Long GV等达拉非尼联合曲美替尼治疗新英格兰医学杂志2019BRAF V600E/K突变阳性晚期黑色素瘤五年分析Gershenwald JE等黑色素瘤分期美国癌症联CA:肿瘤临床杂志2017合委员会第八版分期手册Michielin O等ESMO黑色素瘤诊断、治疗ESMO临床肿瘤学杂志2022和随访临床实践指南中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南中国临床肿瘤学杂志2022本课件内容基于最新临床研究成果和权威指南，包括美国国家综合癌症网络NCCN指南、欧洲肿瘤内科学会ESMO指南和中国临床肿瘤学会CSCO指南内容整合了近期重要临床试验结果，如CheckMate

067、KEYNOTE-

006、COMBI-d、COMBI-v、COLUMBUS等研究所有数据均来自公开发表的临床研究和指南，包括前瞻性随机对照试验、回顾性分析、系统评价和荟萃分析图片和表格基于原始数据创建，未直接复制任何受版权保护的材料由于医学进步迅速，建议读者关注最新研究进展和指南更新，以获取晚期黑色素瘤管理的最新信息。