生物精华课件：细胞信号转导的机制

细胞信号转导的机制细胞信号转导是生命科学领域的核心研究内容，它解释了细胞如何感知和响应环境变化的精密机制在分子水平上，信号转导系统将外部刺激转换为细胞内的一系列生化事件，最终导致特定的细胞反应通过复杂的信号转导网络，细胞能够与周围环境保持动态平衡，调节生长、分化、存活和代谢等关键生命活动这种能力对于多细胞生物的发育、组织稳态维持以及对疾病的防御至关重要本课程将系统介绍细胞信号转导的分子机制，包括信号分子、受体识别、信号级联放大、调控网络以及与疾病的关系，帮助学生建立完整的细胞信号转导概念框架课程目标理解信号转导的基本概念1掌握细胞信号转导的基本定义、组成要素及其在生命活动中的核心地位建立信号从产生到接收、转导和响应的完整概念框架熟悉主要信号通路2深入学习细胞信号转导的主要通路，包括G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、JAK-STAT、Wnt等经典通路的分子机制和生理功能把握信号网络整合原理3了解不同信号通路间的交叉对话、时空调控和反馈机制，掌握细胞如何通过复杂的信号网络整合多种刺激信息，做出精确响应联系信号转导与疾病4探讨信号转导异常与疾病发生的关系，特别是在癌症、免疫疾病和神经退行性疾病中的作用，以及相关药物靶点的开发策略细胞信号转导的定义基本概念信息流动细胞信号转导是指细胞接收、处在典型的信号转导过程中，信息理和响应外界信号的过程，将外从信号源配体流向受体，再经部刺激转换为细胞内部的特定生由信号传递分子第二信使、激酶物化学反应和生理应答这一过等，最终到达效应分子转录因程涉及一系列有序的分子事件，子、细胞骨架组分等，形成完整最终导致细胞行为的改变的信息传递链生物学意义信号转导使细胞能够感知和适应环境变化，协调多细胞生物中不同细胞间的活动，对维持机体内环境稳态、调控细胞命运决定和组织器官功能至关重要信号转导的基本要素信号分子受体信号传递分子又称配体，是启动信号转导的负责特异性识别和结合信号分包括各种酶、适配器蛋白和第触发物，包括激素、神经递质子的蛋白质结构，通常位于细二信使等，负责信号的传递、、细胞因子、生长因子等信胞膜上或细胞内部受体结合放大和整合它们形成复杂的号分子可能来源于远距离（内配体后发生构象变化，触发下级联反应网络，确保信号能够分泌信号）、近距离（旁分泌游信号级联反应准确地从细胞表面传递到细胞信号）或同一细胞（自分泌信核或其他靶点号）效应分子信号转导的最终靶点，如转录因子、代谢酶、细胞骨架蛋白等，它们执行特定的细胞功能，产生细胞对外部刺激的实际响应信号分子类型气体信号分子水溶性信号分子如一氧化氮NO和一氧化碳CO包括肽激素、蛋白质激素、神经，分子量小且可自由穿过细胞膜疏水性信号分子递质和细胞因子等，通常不能直，通常通过直接作用于胞内靶分接穿过细胞膜，而是与细胞表面子发挥作用，如调节环鸟苷酸合细胞表面信号分子包括类固醇激素和甲状腺激素等受体结合启动信号转导成，能够穿过细胞膜与胞内受体结如整合素配体和Notch配体等，合这类分子通常具有脂溶性特它们通常以膜结合形式存在于细点，可以通过简单扩散进入细胞胞表面，通过细胞-细胞接触激活相应的信号通路2314细胞外信号分子举例类型代表分子作用机制生物学功能生长因子表皮生长因子EGF激活酪氨酸激酶受体促进细胞增殖与分化细胞因子白细胞介素-2IL-2激活JAK-STAT通路调节免疫反应肽类激素胰岛素激活胰岛素受体调节糖代谢类固醇激素雌激素激活核内受体性发育与生殖调控神经递质乙酰胆碱激活离子通道神经信号传递气体信号一氧化氮NO激活鸟苷酸环化酶血管舒张与神经传递受体类型概览按位置分类细胞膜受体与细胞内受体1按信号转导机制分类2G蛋白偶联受体、酶联受体、离子通道受体按结构特征分类3单次跨膜、多次跨膜、锚定膜、细胞质、核受体按配体类型分类4激素受体、神经递质受体、生长因子受体、细胞因子受体按功能分类5感觉受体、免疫受体、发育相关受体、代谢调节受体受体是细胞感知外界信号的天线，根据不同的分类标准可以将受体划分为多种类型受体的多样性确保了细胞能够识别各种各样的信号分子，并将这些信号准确地转化为细胞内的生化反应受体的特异性结合和信号转导能力是细胞响应环境变化的基础细胞膜受体蛋白偶联受体酪氨酸激酶受体离子通道受体G最大的膜受体家族，具有特征性的七次跨单次跨膜蛋白，具有胞外配体结合域和胞直接调控离子流动的跨膜蛋白复合物配膜结构当配体结合后，受体激活G蛋白内酪氨酸激酶域配体结合导致受体二聚体结合导致通道开放或关闭，改变细胞膜，引发下游信号级联反应典型代表有肾化，激活其胞内激酶活性代表包括胰岛电位或胞内离子浓度代表有烟碱型乙酰上腺素受体、嗅觉受体和多种神经递质受素受体、EGF受体和FGF受体胆碱受体和γ-氨基丁酸GABA受体体细胞内受体核受体细胞质受体最主要的细胞内受体家族，能与DNA直接相互作用的转录因子位于细胞质中的受体蛋白，可以识别胞内信号分子或从细胞外进由N端转录激活域、DNA结合域、配体结合域和C端区域组成入的信号分子结合配体后，它们可能转位至细胞核或激活细胞脂溶性激素如类固醇激素、甲状腺激素可穿透细胞膜与核受质内的信号通路典型代表包括芳香烃受体AhR，它能识别多体结合，形成激活的转录复合物，调控靶基因表达代表有雌激环芳烃等环境污染物，以及参与免疫反应的模式识别受体如素受体、糖皮质激素受体和视黄酸受体NOD样受体信号转导的基本过程信号识别信号分子（配体）与特定受体结合，这种结合具有高度特异性，类似于钥匙和锁的关系配体与受体的亲和力决定了信号强度，结合过程可能是可逆的或不可逆的信号转换配体-受体结合导致受体构象变化，将细胞外信号转换为细胞内可识别的形式这一步骤可能涉及受体的二聚化、磷酸化或与其他蛋白的相互作用信号传递与放大受体激活后触发级联反应，信号通过一系列中间分子传递在此过程中，信号往往被放大，即一个信号分子可激活多个下游分子，形成分子瀑布效应响应信号最终到达靶分子，如转录因子、代谢酶或细胞骨架组分，引起细胞特定的生理反应，如基因表达改变、代谢调整或细胞形态变化信号放大机制酶催化级联1上游酶激活多个下游酶分子，形成连锁反应第二信使系统2如cAMP和Ca²⁺的大量产生和扩散多级信号通路3多层次的蛋白激酶级联反应转录和翻译放大4一个转录因子激活多个基因的转录信号放大是细胞信号转导中的关键环节，使细胞能够对微弱的初始信号产生显著的生物学响应在分子水平上，信号放大通常通过以上四种主要方式实现酶催化级联是最常见的放大机制，例如在MAPK通路中，每一层级的激酶都能催化多个下游靶分子的活化第二信使系统则利用小分子的快速产生和扩散来传递信号，大大提高了信号传递的效率和范围而多级信号通路和转录翻译放大则进一步确保了信号效应的广泛性和持久性这些放大机制的协同作用，使得细胞能够对环境中的微量信号做出精确而有力的响应第二信使系统概述概念与意义代表性第二信使第二信使是受体激活后在细胞内产常见的第二信使包括环腺苷酸（生或释放的小分子，能够传递和放cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、钙大最初的信号（第一信使）它们离子（Ca²⁺）、肌醇三磷酸（IP₃作为细胞内信号传递的中间人，）、二酰基甘油（DAG）和活性氧连接细胞表面受体与下游效应器（ROS）等这些分子具有水溶性第二信使系统大大简化了细胞响应、小分子量和短暂存在的特点，有多种不同信号的需求，因为多种第利于信号的快速传递和终止一信使可以共用相同的第二信使系统作用机制第二信使通过激活特定的靶蛋白，如蛋白激酶、磷酸酶或离子通道等发挥作用它们可以通过改变靶蛋白的构象、活性或亚细胞定位来调控细胞的生理活动，最终导致代谢改变、基因表达调整或细胞功能变化作为第二信使cAMP生成作用cAMP cAMP1G蛋白激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP激活蛋白激酶APKA和其他效应器2信号终止下游效应4磷酸二酯酶水解cAMP为AMP3调控代谢酶、离子通道和转录因子活性环腺苷酸cAMP是细胞内最重要的第二信使之一，主要由腺苷酸环化酶AC在G蛋白活化作用下从ATP合成当某些G蛋白偶联受体（如β-肾上腺素受体）被激活后，刺激性G蛋白Gs活化腺苷酸环化酶，促进cAMP合成；而抑制性G蛋白Gi则抑制腺苷酸环化酶活性细胞内cAMP浓度升高后，主要通过激活cAMP依赖性蛋白激酶PKA发挥作用活化的PKA能够磷酸化多种底物蛋白，包括代谢酶（如糖原合成酶和脂肪酶）、离子通道和CREB等转录因子，从而调控细胞的能量代谢、膜转运和基因表达磷酸二酯酶PDE通过水解cAMP来终止信号，而PDE抑制剂（如咖啡因）则可延长cAMP信号的持续时间钙离子作为第二信使钙离子的细胞内分布1静息状态下，细胞质Ca²⁺浓度极低（约10⁻⁷M），而细胞外和内质网腔内Ca²⁺浓度高（约10⁻³M）这种跨膜浓度梯度是Ca²⁺作为信号分子的基础钙信号的产生2细胞信号可通过两种主要机制增加细胞质Ca²⁺浓度一是激活细胞膜上的钙通道，使细胞外Ca²⁺内流；二是通过IP₃介导的内质网Ca²⁺释放这些机制常协同作用，形成复杂的钙信号动力学钙结合蛋白3细胞内Ca²⁺主要通过与特定钙结合蛋白结合来发挥作用最重要的钙结合蛋白是钙调蛋白CaM，其次还有钙网蛋白、触发蛋白C等这些蛋白在结合Ca²⁺后发生构象变化，进而调节下游效应器钙信号的终止4为避免高浓度Ca²⁺的细胞毒性，细胞通过多种机制迅速清除细胞质Ca²⁺钙泵PMCA、SERCA将Ca²⁺泵出细胞或回收至内质网；钠钙交换器NCX利用Na⁺梯度排出Ca²⁺；线粒体也可暂时储存过量Ca²⁺磷脂酰肌醇系统受体激活磷脂酶C当G蛋白偶联受体或某些酪氨酸激酶受体被激活后，它们通过G蛋白Gq或直接相互作用激活磷脂酶CPLCPLC是磷脂酰肌醇信号系统的关键酶₂水解PIP活化的PLC催化细胞膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸PIP₂水解，生成两种重要的第二信使肌醇-1,4,5-三磷酸IP₃和二酰基甘油DAG₃介导钙释放IP水溶性的IP₃扩散到细胞质中，与内质网膜上的IP₃受体结合，导致内质网中储存的Ca²⁺释放到细胞质中，引起细胞质Ca²⁺浓度暂时性升高激活DAG PKC疏水性的DAG留在细胞膜上，联合Ca²⁺共同激活蛋白激酶CPKC活化的PKC通过磷酸化各种底物蛋白，调控细胞增殖、分化、基因表达等多种生理过程蛋白偶联受体（）概述G GPCR结构特征分类与多样性生理功能与临床意义G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的膜受GPCR根据序列相似性和功能特点分为几GPCR参与几乎所有重要的生理过程，包体超家族，约有800多个成员它们具有个主要家族A族（类视紫红质）、B族括视觉、嗅觉、味觉、神经传递、免疫特征性的七次跨膜α螺旋结构（因此也称（类促胰高血糖素受体）、C族（类代谢调节、内分泌控制、细胞增殖和分化等为七次跨膜受体），包括三个细胞外环性谷氨酸受体）、F族（平滑受体）和其由于其广泛的生理功能和药物可及性、三个细胞内环、一个细胞外N端和一个他类型这种多样性使GPCR能够识别几，GPCR是药物开发的金矿，约40%的现细胞内C端配体结合区域通常位于跨膜乎所有类型的细胞外信号，包括光子、代处方药以GPCR为靶点，包括抗过敏药区域形成的口袋中或细胞外区域，而G蛋嗅分子、味分子、神经递质、激素、细、抗高血压药、精神类药物和止痛药等白结合位点主要位于细胞内环区域，特胞因子、脂质等，是细胞感知外部环境GPCR的突变或表达异常与多种疾病相别是第三细胞内环和C端区域的主要窗口关，如某些视网膜病变、内分泌失调和特定癌症信号转导过程GPCR配体结合信号分子（配体）与GPCR的特定结合位点结合，导致受体构象发生变化这种构象变化主要发生在跨膜区域，特别是跨膜螺旋的相对位置移动蛋白激活G受体构象变化传递到胞内区域，促使受体与三聚体G蛋白（由α、β和γ亚基组成）相互作用这种相互作用促使Gα亚基上GDP被GTP替换，导致Gα与Gβγ二聚体解离效应器调节活化的Gα-GTP和游离的Gβγ二聚体分别或共同作用于下游效应器，如腺苷酸环化酶、磷脂酶C、离子通道等，改变第二信使水平或离子流动信号终止Gα亚基具有内在的GTP酶活性，能将结合的GTP水解为GDP，使Gα恢复非活性状态并与Gβγ重新结合，终止信号这一过程可被GTP酶激活蛋白GAPs加速同时，受体可被特异性激酶磷酸化，导致受体脱敏和内化蛋白类型及其功能GG蛋白类型Gα亚基主要效应器第二信使变化生理功能示例Gs型Gαs激活腺苷酸环↑cAMP心肌收缩力增化酶强、糖原分解、脂肪分解Gi/o型Gαi,Gαo抑制腺苷酸环↓cAMP心率减慢、神化酶经递质释放抑制Gq/11型Gαq,Gα11激活磷脂酶Cβ↑IP₃,↑DAG,平滑肌收缩、↑Ca²⁺血小板聚集G12/13型Gα12,Gα13激活Rho-激活Rho小G蛋细胞骨架重组GEFs白、细胞迁移Gβγ二聚体-离子通道、多种心脏K⁺通道调PI3K、PLC节、细胞生存酪氨酸激酶受体（）概述RTK结构特征配体类型酪氨酸激酶受体RTK是一类单次跨RTK的配体主要是多肽生长因子或细膜蛋白，由胞外配体结合域、跨膜区胞因子，包括表皮生长因子EGF、和胞内酪氨酸激酶结构域组成人类血小板衍生生长因子PDGF、成纤基因组编码约58种RTK，分为20个亚维细胞生长因子FGF、血管内皮生家族胞外区结构多样，可含有免疫长因子VEGF、胰岛素和胰岛素样生球蛋白样结构、纤连蛋白结构、胱氨长因子IGF等这些因子通常作为酸富集区等，而胞内激酶域则相对保旁分泌或自分泌信号调节细胞行为守生理功能RTK在细胞增殖、分化、迁移、生存和代谢调控中发挥核心作用在胚胎发育过程中，RTK信号对器官形成和组织分化至关重要在成体中，RTK参与组织修复、血管生成和免疫反应等过程RTK信号异常与多种疾病相关，特别是癌症，许多RTK（如EGFR、HER2和VEGFR）是重要的抗癌药物靶点信号转导过程RTK配体结合与受体二聚化生长因子结合到RTK的胞外区域，诱导两个或多个受体分子靠近并形成二聚体或寡聚体二聚化模式因不同RTK家族而异，有些需要配体直接连接两个受体分子（如VEGFR），有些则通过受体构象变化引起聚合（如EGFR）交叉磷酸化受体二聚化导致胞内酪氨酸激酶域靠近，使一个受体分子的激酶域能够磷酸化另一个受体的特定酪氨酸残基，这一过程称为交叉磷酸化磷酸化发生在激酶域内的激活环（增强激酶活性）和激酶域外的酪氨酸残基（创建下游分子结合位点）信号分子募集磷酸化的酪氨酸残基提供结合位点，吸引含有SH2域（Src同源域2）或PTB域（磷酸酪氨酸结合域）的信号蛋白这些蛋白可以是酶（如PI3K、PLCγ）、适配器蛋白（如Grb

2、Shc）或支架蛋白，它们进一步激活下游信号级联反应多通路激活RTK同时激活多条不同的信号通路，包括Ras-MAPK通路（调控细胞增殖和分化）、PI3K-Akt通路（调控细胞生存和代谢）、PLCγ-PKC通路（调控钙信号和细胞迁移）等不同通路间存在复杂的交叉对话，共同决定细胞的最终响应信号通路Ras-MAPK激活激活Ras MEKRTK活化后，适配器蛋白Grb2通过SH2域结合受体上的磷酸酪氨酸活化的RAF磷酸化并激活下游激酶MEK1/2（又称MAP2K1/2）位点，并通过SH3域招募鸟苷酸交换因子SOSSOS使膜结合的小G MEK1/2是双特异性激酶，能同时在丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基上进蛋白Ras从非活性GDP结合态转变为活性GTP结合态行磷酸化修饰1234激酶募集激活与效应RAF ERK活化的Ras-GTP与丝氨酸/苏氨酸激酶RAF如BRAF或CRAF结合，MEK1/2磷酸化ERK1/2（又称MAPK1/2），使其活化活化的将RAF募集到细胞膜并促进其活化RAF激活涉及磷酸化、构象变化ERK1/2可以磷酸化超过200种底物，包括细胞质蛋白、细胞骨架蛋和二聚化等复杂过程白和转录因子活化的ERK还可转位至细胞核，直接调控基因表达，最终影响细胞增殖、分化、迁移和生存等多种功能信号通路PI3K-Akt激活1PI3K磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K主要通过两种方式被激活一是直接与磷酸化的RTK或适配器蛋白结合；二是通过小G蛋白Ras激活活化的PI3K催化细胞膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸PIP₂转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸PIP₃，后者作为重要的膜锚信号分子和募集2PDK1AktPIP₃通过与含有PH结构域鸟苷酸同源结构域的蛋白相互作用，将它们募集到细胞膜关键的PH结构域蛋白包括丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1和Akt又称蛋白激酶B,PKBAkt被募集到膜上后，由PDK1在Thr308位点磷酸化激活与完全激活3mTORC2Akt的完全激活还需要mTORC2复合物在Ser473位点的磷酸化双重磷酸化的Akt具有最高活性，能够磷酸化多种下游底物，调控细胞代谢、生存、增殖和迁移等过程下游效应器4Akt通过磷酸化多种底物发挥作用1抑制TSC1/2复合物和PRAS40，激活mTORC1，促进蛋白质合成和细胞生长；2抑制FoxO、Bad和Caspase-9等促凋亡因子，促进细胞生存；3抑制GSK3β，影响代谢和细胞周期；4激活eNOS，促进一氧化氮产生等PI3K-Akt通路受到PTEN等多种磷酸酶的负调控信号通路JAK-STAT受体二聚化当细胞因子（如干扰素、白细胞介素、生长激素等）与其特异性受体结合时，诱导受体二聚化或构象变化细胞因子受体本身通常没有激酶活性，但胞内区与酪氨酸激酶JAK家族成员（JAK

1、JAK

2、JAK3和TYK2）非共价结合活化JAK受体二聚化使相关联的JAK分子靠近，导致JAK通过跨磷酸化而活化活化的JAK随后磷酸化受体胞内域上的特定酪氨酸残基，创建信号转导和转录激活因子（STAT）结合的对接位点募集与活化STATSTAT蛋白通过SH2结构域与受体上的磷酸酪氨酸位点结合，被招募到受体复合物在那里，STAT被JAK在特定酪氨酸残基上磷酸化目前已知有7种STAT蛋白（STAT1-

4、STAT5A、STAT5B和STAT6），不同细胞因子激活不同的STAT组合二聚化与转录调控STAT磷酸化的STAT分子通过彼此的SH2结构域和磷酸酪氨酸相互作用形成二聚体，从受体解离并转位至细胞核在核内，STAT二聚体作为转录因子，结合到靶基因启动子区域的特定DNA序列，调控基因表达，影响细胞增殖、分化、生存和免疫功能等多种生物学过程信号通路TGF-β蛋白磷酸化Smad配体结合与受体活化活化的I型受体磷酸化调节型SmadR-Smad2TGF-β超家族配体与细胞表面的I型和II型丝氨酸/1苏氨酸激酶受体结合复合物形成Smad磷酸化的R-Smad与Co-SmadSmad4结合形成3复合物5负反馈调节核转位与基因调控抑制性SmadI-Smad和其他因子终止信号4Smad复合物进入细胞核调控靶基因表达转化生长因子βTGF-β超家族是一组结构相关的细胞因子，包括TGF-β、骨形态发生蛋白BMP、激活素和生长分化因子GDF等TGF-β信号通路在胚胎发育、组织稳态维持和疾病发生中起着关键作用，特别是在细胞增殖抑制、细胞外基质产生、免疫调节和上皮-间质转化等过程中除经典的Smad依赖性通路外，TGF-β还可以通过非Smad通路传递信号，如MAPK、PI3K-Akt和Rho样GTP酶等TGF-β信号的复杂性使其能够根据细胞类型和生理条件产生多样化的细胞响应，但也使其成为癌症等疾病发展中的双刃剑——在早期阶段抑制肿瘤生长，而在晚期则可能促进肿瘤侵袭和转移信号通路Wnt经典通路非经典通路Wnt/β-catenin Wnt经典或规范Wnt通路的核心是调控β-catenin蛋白水平在无平面细胞极性PCP通路不依赖β-catenin，而是通过FrizzledWnt信号状态下，胞质中的β-catenin被一个由APC、Axin和受体和Dishevelled蛋白激活小G蛋白如Rho和Rac，以及JNK激GSK3β组成的破坏复合物不断磷酸化，随后被泛素化并通过蛋酶，调控细胞骨架重组和细胞极性PCP通路在胚胎发育中的组白酶体降解当Wnt配体与Frizzled受体和LRP5/6共受体结合后织形态发生过程尤为重要，如神经管闭合和内耳发育，通过Dishevelled蛋白抑制破坏复合物活性，导致β-catenin在Wnt/钙通路同样不依赖β-catenin，当特定Wnt配体与受体结胞质中积累并转位到细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，激活合时，通过G蛋白激活磷脂酶C，产生IP₃和DAG，导致胞内钙靶基因转录经典通路主要调控细胞增殖、命运决定和干细胞更释放和PKC激活此外，钙信号还激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶新等过程IICaMKII和钙调神经磷酸酶calcineurinWnt/钙通路参与细胞黏附、迁移和炎症反应调控信号通路Notch受体与配体结构信号激活机制生物学功能NotchNotch信号通路独特之处在于其通过细胞间直当信号发送细胞上的配体与接收细胞上的Notch信号具有广泛的生物学功能，尤其在发接接触传递信号哺乳动物中有四种Notch受Notch受体结合时，触发受体构象变化，使其育过程和干细胞命运决定中具有核心作用它体Notch1-4和两类配体Delta样配体暴露ADAM蛋白酶和γ-分泌酶复合物的切割位通过侧向抑制和诱导性信号两种方式影响细胞DLL1,3,4和Jagged配体JAG1,2Notch受体点两次蛋白酶切割释放出Notch胞内域命运典型靶基因包括HES和HEY家族转录抑是单次跨膜蛋白，包含胞外区含多个EGF样重NICD，这一过程称为调节性胞内域释放RIP制因子，它们抑制促分化基因表达Notch信复序列，负责配体结合、跨膜域和胞内域释放的NICD进入细胞核，与DNA结合蛋白号异常与多种疾病相关，如T细胞急性淋巴细NICD，含信号转导功能域配体也是跨膜蛋CSL在哺乳动物中为RBPJ和共激活因子胞白血病、脑血管病、阿尔茨海默病等，是重白，同样含有EGF样重复区Mastermind形成转录激活复合物，调控靶基要的治疗靶点因表达信号通路Hedgehog配体处理与释放HedgehogHedgehogHh蛋白哺乳动物中主要有Sonic、Indian和Desert三种亚型在合成后经过一系列翻译后修饰C端自催化切割并共价连接胆固醇，N端加上棕榈酸基团这些修饰使Hh成为独特的双脂修饰蛋白，增强其膜锚定和形成多聚体的能力修饰后的Hh在Dispatched和SCUBE2蛋白的帮助下从产生细胞释放，形成可扩散的信号信号接收与抑制解除PatchedHh到达靶细胞后，与主要受体PatchedPtch结合Ptch是12次跨膜蛋白，在无Hh信号时抑制另一关键跨膜蛋白SmoothenedSmo的活性这种抑制可能通过改变类固醇或脂质分子的分布实现，而非直接相互作用当Hh结合Ptch后，解除对Smo的抑制，允许Smo从胞内囊泡转位到细胞表面果蝇或初级纤毛哺乳动物激活与转录因子调控Smoothened Gli激活的Smo引发一系列胞内事件，最终影响Gli家族转录因子哺乳动物中为Gli1-3的活性和亚细胞定位在哺乳动物中，这一过程在初级纤毛上进行，涉及多种蛋白如Sufu、PKA和GSK3βHh信号抑制Gli蛋白的蛋白酶水解将Gli2/3从全长激活型转变为截短抑制型，并促进Gli蛋白核转位基因表达调控核内的Gli蛋白结合靶基因启动子区的特定序列，调控基因转录靶基因包括与细胞增殖相关的基因如细胞周期调节因子、其他发育信号通路组分，以及通路自身的调节因子如PTCH1和GLI1形成正反馈Hh信号在胚胎发育模式形成、器官发生和干细胞维持中发挥关键作用，其异常与多种先天缺陷和癌症相关。