《免疫系统T细胞》课件

免疫系统细胞T人体免疫防御系统的核心力量参与适应性免疫应答的关键细胞课程大纲细胞活化与功能T细胞亚群与受体T细胞发育过程T主要亚群类型及结构TCR细胞基础概念与历史T起源、干细胞分化及胸腺选择定义、发现历史及重要性第一部分细胞概述T适应性免疫主力多样化受体系统复杂调控网络识别特异抗原可识别无数外来物质细胞的定义T淋巴细胞的一种在胸腺中成熟表面特征来源于骨髓的多能造血干细胞名称源于（胸腺）Thymus细胞的发现历史T年代早期11960发现胸腺在免疫系统中的作用Jacques Miller年21967确认淋巴细胞分为细胞和细胞两大类T B年代31970发现细胞亚群及其不同功能T年代41980细胞受体基因克隆，结构解析T细胞在免疫系统中的重要性T抗细菌免疫抗肿瘤监视激活巨噬细胞吞噬细菌识别并杀伤癌变细胞抗病毒防御免疫调节清除病毒感染细胞维持免疫系统平衡第二部分细胞的发育T成熟细胞T进入外周循环阳性阴性选择/自身耐受确立胸腺教育细胞受体表达T骨髓祖细胞迁移至胸腺细胞的起源T多能造血干细胞位于骨髓中，可分化为各种血细胞淋巴样祖细胞决定朝向淋巴细胞方向发展早期细胞前体T从骨髓释放进入血液循环迁移至胸腺在胸腺微环境中继续发育骨髓造血干细胞多能性可分化为所有血细胞类型自我更新维持干细胞库稳定定向分化受多种信号分子调控胸腺中的细胞发育过程T双阴期1DN不表达和分子CD4CD8双阳期2DP同时表达和分子CD4CD8单阳期3SP只表达或一种分子CD4CD8外周循环4成熟细胞离开胸腺T阳性选择和阴性选择阳性选择阴性选择筛选能够识别自身分子的细胞清除对自身抗原亲和力过强的细胞MHC T T由皮质上皮细胞介导由髓质上皮细胞和树突状细胞介导不能识别的细胞凋亡死亡防止自身免疫反应发生MHC和细胞的分化CD4+CD8+T命运决定因素分化CD4+与或结合的识别分子的细胞TCR MHC-I MHC-II TCR MHC-II信号强度发展为辅助细胞T细胞因子微环境影响分化CD8+识别分子的细胞TCR MHC-I发展为细胞毒性细胞T第三部分细胞亚群T辅助细胞细胞毒性细胞T T协调免疫应答直接杀伤靶细胞记忆细胞调节性细胞T T提供长期免疫保护抑制免疫反应辅助细胞（细胞）T Th表型特征表达分子，识别呈递的抗原CD4MHC-II亚型分类、、和等多种亚型Th1Th2Th17Tfh核心功能分泌细胞因子，活化其他免疫细胞应用领域疫苗开发，自身免疫疾病治疗细胞毒性细胞（细胞）T Tc表型特征监视功能杀伤机制表达分子，识别巡逻全身寻找异常细胞释放穿孔素和颗粒酶，CD8呈递的抗原诱导靶细胞凋亡MHC-I调节性细胞（细胞）T Treg表型特征产生途径胸腺自然产生CD4+CD25+FOXP3+nTreg是关键转录因子外周诱导产生FOXP3iTreg核心功能抑制其他细胞的活化和增殖T维持免疫自耐受记忆细胞T年小时10-1524-72生存时间应答速度部分记忆细胞可终生存在比初次应答快倍T10-100种2主要亚型中枢记忆细胞和效应记忆T TCMT细胞TEM细胞γδT特殊无限制TCR MHC1表达和链而非和链直接识别非肽类抗原γδαβ2快速应答分布特点43介于先天和适应性免疫之间主要分布于皮肤、黏膜等组织第四部分细胞受体（）T TCR抗原识别识别呈递的抗原肽MHC高度多样性可识别数百万种抗原基因重排3产生多样性的基础的结构TCR异二聚体可变区信号转导由链和链或链和链组成形成抗原结合部位与复合物相连αβγδCD3每条链包含可变区和恒定区含有、和超可变区负责信号传导进入细胞CDR1CDR2CDR3CD3的多样性TCR种10^1510^74理论多样性实际多样性多样性来源人类细胞库的理论组合数量个体实际拥有的不同克隆数量重组、区域多样性、接头多样性、T TCR TCR VDJ配对多样性的基因重排TCR基因片段类型V可变、D多样、J连接和C恒定片段RAG酶作用重组激活基因酶切割DNA随机连接V-D-J片段随机连接形成独特组合接头区多样性连接处核苷酸的随机添加和删除与分子的相互作用TCR MHC三分子复合物、抗原肽、分子精确对接TCR MHC相互作用部位的和主要识别TCR CDR1CDR2MHC抗原肽识别3区主要识别抗原肽CDR3第五部分细胞活化T信号1识别抗原肽复合物TCR-MHC信号2共刺激分子结合传递活化信号信号3细胞因子提供分化方向指导效应阶段增殖分化为效应细胞T抗原呈递细胞（）APC树突状细胞最强大的专职APC巨噬细胞吞噬清除病原体并呈递抗原细胞B高效呈递被其识别的抗原BCR细胞活化的信号抗原识别T1识别抗原肽复合物是启动信号TCR MHC-复合物含有结构域传导信号CD3ITAM激活、等酪氨酸激酶Lck ZAP-70细胞活化的信号共刺激T2正性共刺激负性共刺激相互作用相互作用CD28-B7CTLA-4-B7相互作用相互作用CD40L-CD40PD-1-PD-L1增强细胞活化和生存能力抑制细胞活化，防止过度反应T T细胞活化的信号细胞因子T3IL-12IL-22诱导分化Th1促进细胞增殖和生存T1IL-43促进分化Th2IL-6+TGF-β5TGF-β促进分化Th174诱导分化Treg细胞活化后的增殖和分化T活化初期1代谢程序改变，准备增殖克隆扩增2识别特定抗原的细胞大量增殖T效应分化3根据细胞因子环境分化为不同亚型收缩期4大部分效应细胞凋亡，少部分成为记忆细胞T第六部分细胞功能T直接杀伤细胞直接杀死感染细胞和肿瘤细胞CD8+T辅助协调细胞分泌细胞因子激活其他免疫细胞CD4+T免疫记忆记忆细胞提供长期保护，快速应对再次感染T免疫调节细胞抑制免疫反应，防止过度炎症Treg细胞的辅助功能CD4+T活化细胞激活巨噬细胞B促进抗体产生和类别转换增强吞噬和杀伤能力维持反应招募其他细胞CD8+提供生存信号和细胞因子支持释放趋化因子吸引免疫细胞细胞和细胞介导的免疫应答Th1主要诱导因子关键转录因子和IL-12IFN-γT-bet产生细胞因子主要功能、和抵抗胞内病原体感染IFN-γTNF-αIL-2细胞和体液免疫应答Th2细胞和炎症反应Th17诱导因子转录因子产生细胞因子、、TGF-β+IL-6+IL-23RORγt IL-17A/F IL-21IL-22主要功能抵抗细菌和真菌，参与自身免疫性疾病细胞的杀伤功能CD8+T识别靶细胞识别呈递的异常抗原肽TCRMHC-I免疫突触形成与靶细胞紧密接触，分子重排CTL释放杀伤颗粒定向释放穿孔素和颗粒酶靶细胞凋亡通过多种途径诱导靶细胞程序性死亡细胞毒性机制穿孔素和颗粒酶穿孔素颗粒酶在靶细胞膜上形成孔道丝氨酸蛋白酶家族成员允许颗粒酶进入靶细胞颗粒酶切割并激活半胱氨酸蛋白酶B可直接破坏膜完整性触发靶细胞凋亡级联反应细胞毒性机制通路Fas/FasL表达FasL活化的表面表达CTL FasL结合Fas-FasL上的与靶细胞上的结合CTL FasLFas死亡信号传导活化死亡诱导信号复合物DISC激活Caspase引发级联反应导致细胞凋亡Caspase记忆细胞和二次免疫应答T第七部分细胞与疾病T过敏反应感染性疾病参与变态反应抵抗病原体入侵自身免疫疾病错误攻击自身组织移植排斥肿瘤疾病攻击异体组织识别消灭癌细胞细胞在感染性疾病中的作用T病毒感染细菌感染寄生虫感染细胞直接杀伤病毒感染的细胞细胞活化巨噬细胞清除胞内细菌细胞分泌激活嗜酸性粒细CD8+T Th1Th2IL-4/IL-5胞细胞分泌激活巨噬细胞细胞招募中性粒细胞对抗胞外细菌Th1IFN-γTh17促进产生，协助寄生虫清除IgE细胞与自身免疫疾病T发病机制自身反应性细胞逃逸胸腺负选择T功能异常Treg调节性细胞数量减少或功能缺陷T常见疾病类风湿关节炎、多发性硬化、型糖尿病1治疗策略靶向细胞活化和炎症因子的药物T细胞与过敏反应T初次接触过敏原1细胞分化并产生Th2IL-4类型转换2IgE细胞在细胞帮助下产生特异性B Th2IgE肥大细胞致敏3结合肥大细胞表面受体IgE FcεRI再次接触过敏原4肥大细胞脱颗粒释放炎症介质细胞与肿瘤免疫T肿瘤消除高效识别并杀伤肿瘤细胞肿瘤平衡控制肿瘤生长但未完全清除肿瘤逃逸免疫抑制、抗原丢失等机制细胞与器官移植排斥反应T直接途径识别供体分子MHC间接途径识别被受体呈递的供体抗原APC半直接途径通过受体获取的供体识别APC MHC排斥反应细胞介导的细胞毒性和炎症反应T第八部分细胞相关检测技术T表型分析流式细胞术检测表面分子功能分析、细胞因子检测ELISPOT分子特征测序、单细胞测序TCR成像技术多光子显微镜、质谱成像流式细胞术高通量单细胞分析技术可同时检测多种表面或细胞内分子识别不同细胞亚群及活化状态T技术ELISPOT斑点显示细胞因子捕获通过酶标二抗和底物显色细胞刺激分泌的细胞因子被附近抗体捕包被特异抗体加入T细胞和特异性抗原刺激获微孔板包被针对细胞因子的捕获抗体细胞因子检测测序TCR技术原理应用领域扩增基因可变区细胞库多样性分析TCRT高通量测序分析克隆扩增检测生物信息学数据处理免疫监测和诊断第九部分细胞免疫治疗T细胞疗法免疫检查点疫苗、、抑制剂肿瘤疫苗、树突状细胞CAR-T TCR-T TILPD-1/CTLA-4疗法疫苗细胞因子治疗、等细胞因子IL-2IFN应用细胞疗法CAR-T细胞采集T从患者体内分离细胞T基因修饰导入基因，表达嵌合抗原受体CAR体外扩增细胞大量培养增殖CAR-T回输治疗将细胞输回患者体内杀伤肿瘤CAR-T细胞疗法TCR-T1原理基础利用基因工程改造细胞表达特异性T TCR2与CAR-T区别通过依赖方式识别胞内抗原MHC3优势特点可靶向更广泛的肿瘤抗原，包括胞内抗原4临床应用针对等肿瘤抗原治疗多种实体瘤NY-ESO-1免疫检查点抑制剂抑制剂抑制剂CTLA-4PD-1/PD-L1伊匹木单抗纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等Ipilimumab主要作用于细胞初始活化阶段主要作用于效应阶段细胞T T阻断与相互作用阻断与负性共刺激信号CTLA-4B7PD-1PD-L1疫苗开发中的细胞作用T细胞细胞CD4+T CD8+T1辅助细胞产生高亲和力抗体直接清除感染细胞B2疫苗佐剂记忆细胞4T3增强细胞应答提供长期保护T第十部分细胞研究前沿T多组学整合分析揭示细胞复杂调控网络T计算生物学方法加速细胞免疫治疗研发T空间转录组学技术探索细胞组织微环境互作T单细胞测序技术在细胞研究中的应用T1000+20K+单细胞识别基因表达量可同时分析上千个单细胞每个细胞检测基因数量种50+5新亚群发现多组学整合已鉴定的T细胞亚型数量可同时分析转录组、表观组等细胞代谢与功能的关系T糖酵解脂肪酸氧化效应细胞主要能量来源记忆细胞和细胞偏好TTTreg代谢靶向药物谷氨酰胺代谢调控细胞功能的新策略提供生物合成前体物质T细胞耗竭与恢复研究进展T耗竭特征功能逐渐丧失，多种抑制受体表达表观遗传机制2耗竭状态涉及特异性表观遗传修饰功能恢复免疫检查点阻断和代谢调控可部分逆转细胞在组织驻留免疫中的作用T皮肤肺部肠道TRM TRMTRM防御皮肤病原体入侵第一道防线对呼吸道病毒提供快速保护维持肠道免疫平衡，应对微生物总结与展望未来方向精准靶向，个体化免疫治疗技术发展新型细胞工程，多靶点联合治疗T基础认识细胞发育、功能与调控机制深入理解T。