《抗原递呈细胞与免疫应答机制》课件

抗原递呈细胞与免疫应答机制欢迎来到《抗原递呈细胞与免疫应答机制》课程本课程将深入探讨免疫系统中的关键组成部分——抗原递呈细胞，以及它们在免疫应答中的核心作用通过了解抗原递呈细胞如何捕获、处理和呈递抗原，我们将揭示免疫系统识别和应对病原体的精密机制本课程涵盖从基础免疫学概念到复杂免疫调控网络的全面内容，旨在帮助您建立系统的免疫学知识体系，并理解免疫疾病的发病机制与治疗策略让我们一起探索人体这个令人惊叹的防御系统课程概述课程目标掌握免疫系统的基本组成与功能理解抗原递呈细胞的分类与特性掌握抗原递呈的分子机制与途径主要内容免疫系统概述抗原递呈细胞类型与特征T细胞与B细胞介导的免疫应答免疫耐受与免疫调控学习方法理论与实验结合案例分析与讨论科研前沿文献阅读第一部分免疫系统概述整体功能识别与清除外来病原体组织网络淋巴器官与循环系统基础单位细胞与分子构成免疫系统是人体抵御外来病原体入侵的防御网络，由复杂的细胞、组织和器官共同构成它不仅能够区分自身与非自身，还能形成免疫记忆，为机体提供长期保护在这一部分中，我们将概述免疫系统的基本组成和功能原理，为理解抗原递呈细胞的角色奠定基础免疫系统的组成免疫器官免疫细胞•中枢免疫器官骨髓、胸腺•淋巴细胞T细胞、B细胞、NK细胞•外周免疫器官脾脏、淋巴结•髓系细胞中性粒细胞、单核/•黏膜相关淋巴组织（MALT）巨噬细胞•皮肤相关淋巴组织（SALT）•树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞免疫分子•抗体（免疫球蛋白）•细胞因子与趋化因子•补体系统•MHC分子与识别受体免疫应答的类型先天性免疫适应性免疫先天性免疫是生物体与生俱来的防御系统，能在感染早期迅速做适应性免疫是一种高度特异性的防御机制，由T细胞和B细胞介出反应其特点是非特异性识别，无需预先接触抗原即可发挥作导，需要先前接触抗原才能发挥最大效力，并能形成免疫记忆用，但不具备免疫记忆•物理屏障皮肤、黏膜•细胞免疫主要由T细胞介导•体液因子补体、干扰素、溶菌酶•体液免疫由B细胞产生的抗体介导•细胞成分巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞•免疫记忆二次接触同一抗原时反应更快速、更强烈•模式识别受体识别病原体相关分子模式•高度特异性能精确识别不同抗原第二部分抗原递呈细胞桥梁作用监视功能处理能力连接先天免疫与适捕获和识别潜在威加工抗原并呈递给应性免疫胁T细胞调节信号提供必要的活化和分化信号抗原递呈细胞是免疫系统中的专职哨兵，它们巡逻全身，捕获外来抗原，将其加工处理后呈递给T细胞，启动适应性免疫应答这些细胞在免疫系统中扮演着至关重要的角色，是连接先天免疫和适应性免疫的关键桥梁本部分将详细介绍各种抗原递呈细胞的特性和功能抗原递呈细胞的定义抗原递呈细胞（Antigen PresentingCells,APCs）是一类能够捕获、加工并向T淋巴细胞呈递抗原的免疫细胞它们表面表达主要组织相容性复合体（MHC）分子，能够将加工后的抗原肽段与MHC分子结合，形成抗原-MHC复合物呈递给T细胞抗原捕获通过多种机制从环境中获取抗原抗原加工将蛋白质抗原降解为适合呈递的肽段抗原呈递通过MHC分子将抗原肽段呈递给T细胞细胞活化T提供必要的共刺激信号启动T细胞主要抗原递呈细胞类型根据抗原递呈能力的强弱，抗原递呈细胞可分为专职抗原递呈细胞和非专职抗原递呈细胞专职抗原递呈细胞包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞，它们具有高效捕获和加工抗原的能力，同时表达足量的MHC分子和共刺激分子虽然多种细胞在特定条件下都能表达MHC分子并呈递抗原，但专职抗原递呈细胞是启动初始T细胞应答的主要细胞类型其中，树突状细胞被认为是最有效的抗原递呈细胞，在诱导原始T细胞活化方面发挥着不可替代的作用树突状细胞来源与分布亚群分类源自骨髓造血干细胞，广泛分包括骨髓样树突状细胞布于全身组织，特别是接触外（mDCs）、浆细胞样树突状界环境的表面如皮肤、呼吸道细胞（pDCs）和朗格汉斯细和消化道黏膜胞（LCs）等多种亚型主要功能高效捕获和加工抗原，迁移至淋巴结，呈递抗原和提供共刺激信号，启动初始T细胞的活化和分化树突状细胞因其表面具有树突状突起而得名，这些突起极大地增加了细胞表面积，有利于抗原的捕获它们是连接先天免疫和适应性免疫的关键哨兵，在组织中处于未成熟状态时专注于抗原捕获，捕获抗原并感知危险信号后成熟并迁移至淋巴结，成为强大的T细胞活化者巨噬细胞亚群分类主要功能根据组织分布可分为肺泡巨噬细胞、具有强大的吞噬能力，清除病原体和肝脏库普弗细胞、脑小胶质细胞、骨死亡细胞；分泌细胞因子和趋化因骼系统破骨细胞等子；参与组织修复和重塑来源与分布极化状态主要由骨髓单核细胞分化而来，分布可根据微环境信号分化为促炎的M1于全身各种组织，形成组织特异性的型或抗炎的M2型，具有显著的功能巨噬细胞可塑性巨噬细胞是体内高度异质性的细胞群体，作为先天免疫系统的重要组成部分，它们不仅能够直接吞噬和杀伤病原体，还能通过抗原递呈参与适应性免疫反应巨噬细胞的功能状态可受微环境中各种信号的调节，表现出显著的可塑性和多样化的功能特征细胞B来源与分布源自骨髓造血干细胞，成熟于骨髓，主要分布于外周淋巴组织如淋巴结和脾脏亚群分类包括滤泡B细胞、边缘区B细胞、B-1细胞、浆细胞和记忆B细胞等多种亚型主要功能产生抗体；作为抗原递呈细胞；参与生发中心反应；形成免疫记忆B细胞是体液免疫的主要效应细胞，通过表面免疫球蛋白受体（BCR）特异性识别抗原当B细胞识别到相应抗原，并在T细胞辅助下活化后，可分化为浆细胞产生抗体，或形成记忆B细胞提供长期保护与树突状细胞和巨噬细胞不同，B细胞主要呈递通过BCR特异性捕获的抗原，递呈效率与其BCR的抗原特异性密切相关，因此对于特定抗原的递呈能力非常高抗原递呈细胞的共同特征表型特征功能特征•表达高水平MHC分子•高效捕获环境中的抗原•表达共刺激分子（如B7家族分子）•通过细胞内加工途径处理抗原•具有抗原捕获和加工的相关分子•通过MHC分子呈递抗原肽•表达细胞黏附分子和趋化因子受体•提供T细胞活化所需的共刺激信号•分泌细胞因子调节T细胞分化尽管不同类型的抗原递呈细胞在发育、分布和功能上存在差异，但它们都具备将抗原加工并呈递给T细胞的能力这种能力源于它们共同拥有的几个关键特征表达MHC分子、具备抗原捕获和加工的机制、表达共刺激分子以及具有分泌调节性细胞因子的能力分子表达MHC类分子类分子MHC IMHC II由一条α链和一条β2微球蛋白组成，呈单沟槽结构α链包含由一条α链和一条β链组成，呈双沟槽结构α链和β链各包含三个外显区域（α

1、α

2、α3），其中α1和α2形成抗原肽结合两个外显区域，其中α1和β1共同形成抗原肽结合沟，可容纳13-沟，可容纳8-10个氨基酸长度的肽段17个氨基酸长度的肽段几乎所有有核细胞都表达MHC I类分子，主要呈递细胞内源性抗MHC II类分子主要表达于专职抗原递呈细胞，呈递细胞外源性原给CD8+T细胞人类MHC I类分子主要包括HLA-A、HLA-B抗原给CD4+T细胞人类MHC II类分子主要包括HLA-DP、和HLA-C HLA-DQ和HLA-DR共刺激分子表达分子家族B7包括B7-1CD80和B7-2CD86，是最重要的共刺激分子与T细胞表面CD28结合提供共刺激信号也可与CTLA-4结合传递抑制信号CD40属于TNF受体超家族在抗原递呈细胞上表达与T细胞CD40L交互促进APC活化其他共刺激分子ICOS-ICOSL途径OX40-OX40L途径4-1BB-4-1BBL途径共刺激分子是抗原递呈细胞表面表达的一类膜蛋白，通过与T细胞表面的相应受体结合，提供T细胞活化所必需的第二信号这些分子的表达水平随抗原递呈细胞的成熟状态而变化，通常在细胞成熟或活化后上调共刺激信号的缺失会导致T细胞无能或耐受，而非活化抗原捕获能力吞噬作用巨饮作用•主要针对大颗粒物质•捕获细胞外液体及其中的可溶（

0.5μm）性物质•通过胞膜伸出伪足包裹颗粒•形成不具特异性的巨饮小泡•形成吞噬体融合溶酶体降解•不依赖于特定受体•巨噬细胞和树突状细胞尤为擅•是树突状细胞捕获抗原的主要长方式受体介导的内吞作用•通过特定受体识别靶分子•包括Fc受体、补体受体、甘露糖受体等•高效率、高特异性•形成被覆小窝，经胞内运输后与溶酶体融合抗原加工能力外源性抗原加工内源性抗原加工外源性抗原通过内吞或吞噬作用进入细胞后，被运送至内体-溶内源性抗原（如病毒蛋白或肿瘤抗原）在细胞质中被蛋白酶体降酶体系统，在酸性环境中通过蛋白酶（如组织蛋白酶）降解为肽解为短肽，随后通过TAP蛋白转运至内质网腔内，在那里与新生段这些肽段随后与新合成的MHC II类分子结合，形成肽-MHC成的MHC I类分子结合，形成肽-MHC I复合物，经高尔基体运II复合物，通过细胞膜外排途径运送至细胞表面送至细胞表面这一过程主要发生在抗原递呈细胞中，用于呈递细胞外病原体来这一途径存在于几乎所有有核细胞中，用于呈递细胞内病原体或源的抗原给CD4+T细胞异常蛋白给CD8+T细胞细胞迁移能力组织驻留期未成熟状态，高表达CCR

1、CCR

5、CCR6高效捕获抗原，低表达共刺激分子接收危险信号识别PAMPs或DAMPs启动成熟过程表型和功能发生变化向淋巴结迁移上调CCR7表达对CCL19和CCL21产生趋化反应通过淋巴管进入淋巴结区定位T到达淋巴结T细胞区寻找特异性T细胞呈递抗原并提供激活信号抗原递呈细胞，特别是树突状细胞，具有从外周组织迁移至次级淋巴器官的能力，这对于它们将捕获的抗原呈递给淋巴结中的T细胞至关重要这种迁移能力与细胞表面趋化因子受体表达谱的变化密切相关，受到细胞成熟状态的精确调控第三部分抗原递呈过程抗原递呈是免疫系统识别和应对病原体的关键环节，涉及一系列精密协调的细胞内过程在这一部分，我们将深入探讨不同类型抗原的加工和递呈途径，包括内源性抗原通过MHC I类分子的递呈、外源性抗原通过MHC II类分子的递呈，以及交叉递呈机制抗原捕获抗原加工监测和获取环境中的潜在抗原将完整蛋白质降解为适合递呈的肽段表面递呈结合MHC将肽-MHC复合物展示在细胞表面肽段与MHC分子形成稳定复合物类分子递呈途径MHC I内源性抗原的来源病毒感染产生的蛋白质肿瘤细胞特有的突变蛋白细胞内正常代谢蛋白的降解产物蛋白酶体降解蛋白质被泛素化标记进入26S蛋白酶体被切割成8-10个氨基酸的肽段转运TAP肽段被TAP识别消耗ATP能量转运至内质网腔在内质网中等待与MHC I分子结合肽类复合物形成-MHC I肽段装载到新合成的MHC I分子上借助分子伴侣（如半胱氨酸蛋白、钙联蛋白）辅助折叠稳定的复合物通过高尔基体运输至细胞表面类分子递呈途径MHC II外源性抗原的来源通过吞噬作用、巨饮作用或受体介导的内吞作用进入细胞的蛋白质，包括细菌、真菌、寄生虫的成分，以及可溶性蛋白抗原•吞噬的微生物•内吞的可溶性蛋白•自噬途径捕获的细胞内物质内体溶酶体系统降解-抗原在早期内体中开始部分降解，随着内体成熟和pH值降低，蛋白酶活性增强，在晚期内体和溶酶体中完成降解•组织蛋白酶（如组织蛋白酶S、L、B）参与降解•形成适合MHC II结合的13-25个氨基酸肽段介导的肽交换HLA-DM新合成的MHC II分子与不变链（Ii）结合，Ii的CLIP片段占据肽结合沟，防止过早结合肽段•在特化的多囊泡体MIIC中，CLIP被抗原肽取代•HLA-DM催化这一肽交换过程•HLA-DO调节HLA-DM活性肽类复合物形成-MHC II稳定的肽-MHC II复合物通过囊泡运输系统被运送至细胞表面，呈递给CD4+T细胞•复合物通过外排体运输•在细胞表面可持续数小时至数天•提供T细胞识别所需的第一信号交叉递呈定义与意义机制交叉递呈是一种特殊的抗原递呈方式，指某些抗原递呈细胞（主交叉递呈涉及多种细胞内途径，主要包括要是树突状细胞）能够将捕获的外源性抗原通过MHC I类分子递细胞质途径外源性抗原从内吞体逃逸至细胞质，进入常规呈给CD8+T细胞的过程这一机制打破了经典递呈途径的界MHC I类递呈途径，经蛋白酶体降解后通过TAP转运至内质网限，允许免疫系统对未直接感染APC的病原体或肿瘤细胞发起CD8+T细胞应答空泡途径抗原在内吞体内直接被降解，肽段装载到循环回内吞交叉递呈在以下情况中尤为重要体的MHC I类分子上•病毒不直接感染APC但感染其他细胞ERAD相关途径部分抗原短暂进入内质网后通过逆向转运至细胞质•肿瘤抗原需要激活细胞毒性T细胞•需要针对细胞内病原体的保护性免疫树突状细胞亚群中，CD8α+和CD103+cDC1亚群在交叉递呈中发挥主导作用，它们表达特化的分子机器以支持高效交叉递呈第四部分细胞活化T特异性识别TCR细胞在淋巴结巡逻T与抗原-MHC复合物结合寻找特异性抗原-MHC复合物免疫突触形成建立稳定的APC-T细胞接触增殖与分化信号级联激活形成特异性效应T细胞群多重信号触发T细胞活化T细胞活化是适应性免疫应答的核心事件，代表着从抗原识别到有效免疫反应的关键转变点这一过程需要抗原递呈细胞和T细胞之间的精密交流，涉及多重信号和复杂的分子事件在本部分，我们将探讨T细胞活化的信号模型和分子机制，以及共刺激和共抑制通路在调控T细胞命运中的重要作用细胞活化的信号模型T123抗原特异性识别共刺激信号细胞因子信号T细胞受体TCR与抗原-MHC复合物特异性结抗原递呈细胞上的共刺激分子如CD80/CD86与抗原递呈细胞分泌的细胞因子如IL-

12、IL-4等合，并有CD4/CD8共受体参与，提供活化的第一T细胞上的受体如CD28结合，提供必要的第二指导T细胞向特定类型分化，提供决定性的第三信号信号信号T细胞活化的三信号模型阐明了T细胞从静息状态转变为活化状态所需的完整信号仅有第一信号会导致T细胞无能或凋亡；第一信号加第二信号使T细胞完全活化并增殖；第三信号则决定了T细胞分化的方向这三个信号的精确协调确保了免疫应答的特异性、有效性和适当的功能定向细胞受体复合物T异二聚体复合体TCR CD3由α链和β链（或γ链和δ链）组成，含包括CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ链有可变区和恒定区含有ITAM序列，负责信号转导可变区形成抗原识别部位，具有极高多与TCR紧密相关形成功能完整的受体复样性合物通过基因重排产生约10^18种可能的组合共受体CD4与MHC II类分子结合，存在于辅助T细胞CD8与MHC I类分子结合，存在于细胞毒性T细胞增强TCR-肽-MHC结合和信号转导T细胞受体复合物是T细胞表面的多分子复合体，负责识别抗原递呈细胞上的肽-MHC复合物当TCR与相应的肽-MHC结合时，复合物中的CD3组分通过其胞内区域的ITAM序列启动信号转导级联反应，最终导致T细胞活化CD4或CD8共受体通过与MHC分子非多态性区域结合，增强了TCR与肽-MHC的亲和力，并通过募集胞内酪氨酸激酶Lck参与信号放大共刺激通路CD28-B7CD40-CD40L ICOS-ICOSL最主要的共刺激通路，T细胞表面的活化的T细胞上表达CD40LCD154，与诱导性共刺激分子ICOS在T细胞活化后CD28与APC上的B7-1CD80和B7-APC上的CD40结合这一相互作用不仅表达，与APC上的ICOS配体结合与2CD86结合，提供强烈的活化信号提供T细胞活化信号，还反向激活APC，CD28不同，ICOS主要促进已活化T细胞CD28信号促进IL-2产生、细胞增殖和存使其上调共刺激分子表达和细胞因子产的效应功能，特别是辅助T细胞产生细胞活，并降低T细胞活化阈值生，形成正反馈循环因子和与B细胞的相互作用CD28信号通过PI3K/Akt途径和CD40-CD40L通路对B细胞活化、抗体类ICOS信号对于滤泡辅助T细胞Tfh的发Grb2/Vav/SLP-76复合物介导，激活下别转换和生发中心形成至关重要，是体育和功能特别重要，影响生发中心反应游转录因子如NF-κB、AP-1和NFAT，协液免疫应答的关键调节因素和高亲和力抗体产生同TCR信号增强基因表达抑制性共刺激通路CTLA-4细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4CTLA-4是CD28的同源分子，与CD28竞争结合B7分子，但传递抑制信号T细胞活化后表达上调，作为负反馈机制限制过度活化通过多种机制抑制T细胞功能竞争性结合B

7、招募磷酸酶抑制信号转导、下调B7表达、诱导IDO产生CTLA-4缺陷导致致命的淋巴细胞增殖性疾病，反映其在维持免疫稳态中的关键作用PD-1/PD-L1程序性死亡受体-1PD-1在活化的T细胞上表达，其配体PD-L1/PD-L2在多种细胞类型包括非造血细胞上表达PD-1通路主要在外周组织中抑制已活化的T细胞，限制组织损伤并维持外周耐受PD-1信号通过招募SHP2磷酸酶，抑制TCR和CD28下游信号分子的磷酸化肿瘤细胞常高表达PD-L1逃避免疫监视，PD-1/PD-L1抑制剂已成为革命性的肿瘤免疫治疗抑制性共刺激通路是免疫系统的刹车机制，对于防止免疫反应过度活化、维持免疫自耐受和组织稳态至关重要这些通路的调控失衡与自身免疫疾病、慢性感染和肿瘤免疫逃逸密切相关理解这些抑制性通路的机制，已经导致了一系列免疫检查点抑制剂的开发，彻底改变了肿瘤治疗领域细胞活化的分子事件T免疫突触形成TCR识别肽-MHC复合物黏附分子（如LFA-1与ICAM-1）稳定细胞接触受体、共受体和信号分子在接触面重新排列形成超分子活化簇（SMAC）早期信号转导Lck磷酸化CD3的ITAMZAP-70被招募并活化接头蛋白（LAT、SLP-76）被磷酸化形成信号复合物信号分支与放大PLCγ1活化产生第二信使IP3和DAGIP3引起钙离子释放DAG激活PKCθ和RasGRP激活多条信号通路Ca2+/钙调蛋白、MAPK、PKC、PI3K/Akt转录激活4NFAT、AP-

1、NF-κB等转录因子被激活转录因子进入核内调控基因表达启动IL-

2、CD

25、细胞周期蛋白等基因表达第五部分细胞介导的免疫应答TT细胞是适应性免疫应答的核心协调者和效应者，根据表面标志物、功能和产生的细胞因子可分为多种亚群CD4+T细胞（辅助T细胞）通过产生细胞因子调控免疫应答，而CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）直接杀伤感染或异常细胞每种T细胞亚群负责应对特定类型的病原体威胁，形成了一个功能多样化的防御网络它们之间的平衡对于有效清除病原体同时避免组织损伤和自身免疫至关重要本部分将详细探讨各T细胞亚群的发育、特征和功能细胞亚群CD4+TTh1Th2主要细胞因子IFN-γ、IL-

2、TNF-α主要细胞因子IL-

4、IL-

5、IL-13转录因子T-bet转录因子GATA-3功能激活巨噬细胞清除细胞内病原体、促功能激活B细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细进CD8+T细胞发育胞，对抗寄生虫Treg Th17主要细胞因子TGF-β、IL-

10、IL-35主要细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22转录因子Foxp3转录因子RORγt功能抑制免疫反应，维持自身耐受功能招募中性粒细胞，对抗细菌和真菌CD4+T细胞（辅助T细胞）根据产生的细胞因子谱和转录因子表达模式分为多种亚群这些亚群在胸腺发育为naive CD4+T细胞后，在外周接触抗原并在特定细胞因子环境中分化还有其他亚群如Tfh（滤泡辅助T细胞）、Th9和Th22等，各具特定功能T细胞亚群的分化具有可塑性，在特定条件下可转化为其他亚型细胞CD8+T发育与分化起源于骨髓造血干细胞，在胸腺发育成熟1在外周淋巴组织中接触抗原被激活需要TCR信号、共刺激信号和炎症细胞因子（如IL-12）表型特征表达CD8共受体，识别MHC I类分子活化后表达穿孔素、颗粒酶和FasL等效应分子表达多种功能性受体如KLRG

1、CD127等主要功能特异性杀伤表达靶抗原的细胞清除病毒感染细胞、细胞内病原体感染细胞和肿瘤细胞产生IFN-γ、TNF-α等细胞因子增强免疫应答CD8+T细胞（细胞毒性T淋巴细胞，CTL）是适应性免疫系统的主要杀手细胞，专门负责清除被病毒感染的细胞、细胞内病原体感染的细胞以及肿瘤细胞它们通过TCR识别靶细胞表面的肽-MHC I类复合物，一旦识别到特异性抗原，会释放细胞毒性分子直接杀伤靶细胞，同时分泌细胞因子增强局部免疫反应与CD4+T细胞一样，CD8+T细胞也能形成记忆细胞，为机体提供长期保护细胞介导的免疫应答Th1特征细胞因子主要功能•干扰素-γIFN-γ•激活巨噬细胞增强吞噬和杀伤能力•白细胞介素-2IL-2•促进抗原递呈和共刺激分子表达•肿瘤坏死因子-αTNF-α•诱导IgG抗体产生，促进补体激•淋巴毒素LT活和调理作用•增强CD8+T细胞的细胞毒性•参与迟发型超敏反应相关疾病保护性作用对抗病毒、细胞内细菌（如结核杆菌、李斯特菌）和某些寄生虫致病作用参与多种自身免疫性疾病的发病，如1型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎等细胞介导的免疫应答Th2特征细胞因子主要功能•白细胞介素-4IL-4•促进B细胞产生IgE和IgG1抗体•白细胞介素-5IL-5•激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞•白细胞介素-13IL-13•促进嗜酸性粒细胞发育、活化和募集•白细胞介素-10IL-10•增强黏液分泌和平滑肌收缩•诱导M2型巨噬细胞分化，促进组织修复相关疾病保护性作用抵抗寄生虫感染（如蛔虫、血吸虫），促进组织修复致病作用过敏性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎、湿疹），纤维化疾病细胞介导的免疫应答Th17特征细胞因子IL-17A和IL-17F主要负责募集中性粒细胞IL-21影响B细胞和T细胞功能IL-22作用于上皮细胞，增强屏障功能IL-26具有抗菌活性主要功能募集和活化中性粒细胞诱导上皮细胞和纤维母细胞产生趋化因子和抗菌肽增强黏膜屏障功能促进组织炎症反应相关疾病保护性作用清除细胞外细菌（如金黄色葡萄球菌）和真菌（如白色念珠菌）致病作用参与多种自身免疫性疾病如银屑病、炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症Th17细胞是较晚被发现的辅助T细胞亚群，在粘膜免疫和抗菌防御中发挥重要作用这些细胞在TGF-β、IL-

6、IL-23等细胞因子影响下分化，依赖转录因子RORγt的表达Th17细胞与Treg细胞的发育存在相互拮抗关系，二者平衡对维持免疫稳态至关重要近年研究表明，Th17细胞具有较强的可塑性，可在特定条件下转化为其他亚型，如病理性Th17或非病理性Th17，这与其在疾病中的不同作用相关细胞介导的免疫应答Treg特征细胞因子转化生长因子-βTGF-β抑制T细胞增殖，诱导更多Treg白细胞介素-10IL-10抑制APC功能和炎症反应白细胞介素-35IL-35抑制T细胞增殖和功能主要功能抑制效应T细胞（Th

1、Th

2、Th

17、CTL）的活化和增殖抑制抗原递呈细胞的功能和共刺激分子表达维持免疫自耐受，防止自身免疫控制炎症反应范围和强度抑制机制分泌抑制性细胞因子（IL-

10、TGF-β、IL-35）接触依赖性抑制（通过CTLA-

4、LAG-3等分子）消耗IL-2（通过高表达CD25）细胞毒性作用（通过颗粒酶和穿孔素）相关疾病功能不足自身免疫性疾病、过敏性疾病、慢性炎症功能过强某些慢性感染、肿瘤免疫逃逸介导的细胞毒性作用CTL穿孔素颗粒酶途径途径-Fas-FasL这是CTL杀伤靶细胞的主要途径，具体步骤包括这是CTL诱导靶细胞凋亡的另一重要机制

1.CTL识别靶细胞表面的特异性抗原-MHC I复合物

1.活化的CTL上调Fas配体FasL表达

2.形成免疫突触，重排细胞骨架和分泌颗粒

2.FasL与靶细胞表面的FasCD95结合

3.释放穿孔素，在靶细胞膜上形成孔道

3.Fas分子聚集，招募FADD接头蛋白

4.颗粒酶通过孔道进入靶细胞

4.形成死亡诱导信号复合物DISC

5.颗粒酶B激活靶细胞内的半胱氨酸蛋白酶级联反应

5.激活caspase-8，启动胞外凋亡途径

6.激活caspase-3和caspase-7，诱导靶细胞凋亡

6.激活下游caspase级联反应，导致细胞凋亡穿孔素-颗粒酶途径可迅速诱导靶细胞死亡，通常在CTL与靶细Fas-FasL途径在消除活化淋巴细胞和维持免疫稳态中也发挥重胞接触后几分钟内即可发生要作用，是免疫系统自我调节的机制之一第六部分细胞介导的体液免疫应答BB细胞介导的体液免疫是适应性免疫系统的重要组成部分，其特点是产生抗体（免疫球蛋白）来识别和中和外来抗原不同于T细胞只能识别经处理并呈递的抗原肽段，B细胞可通过其表面免疫球蛋白受体（BCR）直接识别可溶性或膜结合的完整抗原细胞活化B抗原识别接收T细胞辅助或直接被抗原激活B细胞通过BCR识别特异性抗原生发中心反应抗体基因突变和选择3记忆细胞B浆细胞分化形成长期免疫记忆产生大量特异性抗体细胞活化B细胞依赖性抗原细胞非依赖性抗原T TT细胞依赖性抗原通常是蛋白质抗原，需要T细胞辅助才能充分T细胞非依赖性抗原能在没有T细胞帮助的情况下活化B细胞，主活化B细胞活化过程包括要包括两类

1.B细胞通过BCR捕获抗原，内化并加工处理TI-1型抗原具有内在多克隆B细胞活化能力，如脂多糖LPS

2.将抗原肽-MHC II复合物呈递给特异性CD4+T细胞•通过TLR等模式识别受体直接活化B细胞

3.活化的T细胞提供两类关键信号•可激活多种B细胞，不依赖BCR特异性•接触依赖性信号CD40L-CD

40、CD28-B7等TI-2型抗原具有高度重复性抗原决定簇，如细菌荚膜多糖•细胞因子信号IL-

4、IL-21等•通过交联多个BCR分子活化B细胞

4.B细胞完全活化，可进入生发中心或直接分化为浆细胞•主要激活边缘区B细胞和B1细胞T细胞依赖性B细胞应答特点是产生高亲和力抗体、发生类别转换和形成免疫记忆T细胞非依赖性应答通常产生低亲和力IgM抗体，类别转换有限，几乎不形成记忆B细胞生发中心反应结构与细胞组成体细胞高频突变亲和力选择类别转换重组生发中心是淋巴滤泡中形在暗区，B细胞通过活化突变后的B细胞迁移至明在Tfh细胞信号CD40L、成的高度组织化微环境，诱导的胞苷脱氨酶AID区，通过FDC上捕获的抗IL-4等指导下，B细胞通包括暗区和明区暗区主介导的体细胞高频突变，原复合物进行亲和力竞过AID介导的DNA重组，要由快速分裂的中心母细随机改变抗体可变区基因争高亲和力B细胞能更将抗体恒定区从IgM/IgD胞构成，明区包含中心细序列，产生BCR多样性有效地捕获抗原并呈递给转换为IgG、IgA或IgE，胞、滤泡树突状细胞突变率约为10^-3/碱基对Tfh细胞，获得生存信改变抗体效应功能但保留FDC和滤泡辅助T细胞/代，远高于自然突变号；低亲和力B细胞则凋抗原特异性Tfh率亡抗体类别转换分子机制调控因素功能意义•活化诱导的胞苷脱氨酶AID将DNA中的胞•T细胞接触信号CD40L-CD40是必要条件•保持抗原特异性同时改变效应功能嘧啶脱氨基变为尿嘧啶•细胞因子环境决定转换方向•不同抗体类别特化应对不同病原体•DNA修复机制识别U:G错配，导致S区之间•IL-4促进转换为IgG1和IgE•IgG主要血清抗体，中和毒素、病毒的DNA双链断裂•IFN-γ促进转换为IgG2a•IgA黏膜表面抗体，保护黏膜屏障•原始S区Sμ与下游目标S区之间的DNA片•TGF-β促进转换为IgA•IgE肥大细胞表面，对抗寄生虫段被切除•转录因子如NF-κB、STAT6等参与调控•延长抗体半衰期和增强特定效应功能•断裂端通过非同源末端连接修复，连接VDJ区与新的恒定区亲和力成熟体细胞高频突变1B细胞表达AID酶，特异性作用于免疫球蛋白可变区基因每次B细胞分裂平均引入1-2个突变产生大量BCR变体，形成多样化的克隆群体竞争性选择B细胞在FDC表面通过BCR捕获抗原高亲和力B细胞能更有效地获取有限的抗原抗原被内化、加工并呈递给Tfh细胞细胞帮助T呈递更多抗原的B细胞获得更强的T细胞帮助Tfh细胞提供生存信号（如CD40L、ICOS和IL-21）低亲和力B细胞获得信号不足而凋亡循环反应选择的B细胞可返回暗区再次进行突变多轮突变-选择循环不断提高抗体亲和力最终亲和力可提高100-10000倍浆细胞分化转录因子网络重编程细胞结构重塑抗体产生迁移与归巢转录因子Blimp-

1、XBP-1和内质网大幅扩张以支持抗体合成BCR表达转变为分泌型抗体生产表面趋化因子受体表达谱改变IRF4上调高尔基体扩大以处理大量分泌蛋单个浆细胞每秒可分泌数千抗体短寿命浆细胞留在次级淋巴组织Pax

5、Bcl-6和Bach2下调白分子长寿命浆细胞迁移至骨髓生存窝终止B细胞特征基因表达，启动核糖体数量增加，蛋白质合成机抗体产量可占细胞合成蛋白总量浆细胞相关基因器上调的80%记忆细胞形成B发育途径记忆B细胞可通过多种途径形成生发中心依赖性途径（主要产生类别转换和高亲和力记忆B细胞）；生发中心非依赖性途径（早期分化，保留IgM表达）表型特征表达CD

27、CD73等表面标记；不同亚群表达不同抗体同种型IgM、IgG、IgA等；相比初始B细胞具有更高的BCR密度和更低的激活阈值组织分布与初始B细胞分布模式不同；富集于淋巴结、脾脏边缘区、骨髓和循环血液；某些亚群优先定位于黏膜相关组织再次活化抗原再次暴露时迅速响应；激活更快、阈值更低；可直接分化为浆细胞或再次进入生发中心进行亲和力成熟记忆B细胞是体液免疫记忆的关键组成部分，可在抗原清除后长期持续存在（甚至数十年）它们在二次免疫应答中能迅速扩增并分化为浆细胞，产生大量高亲和力抗体记忆B细胞群体具有显著的异质性，不同亚群在表型、定位和功能上存在差异，可能具有互补的保护作用这种长期的抗体介导免疫记忆是疫苗有效性的基础抗体的功能中和调理作用补体激活抗体通过其Fab区域特异性结合病原体或抗体通过其Fc区域与免疫细胞上的Fc受某些抗体亚类（如人IgG

1、IgG3和毒素的关键部位，阻断其与宿主细胞受体结合，增强病原体的吞噬和清除，包IgM）能通过经典途径激活补体系统体的相互作用，防止感染或毒性作用括•抗原-抗体复合物结合C1q分子例如抗体依赖的细胞吞噬作用ADCP巨噬•激活C1复合物，启动补体级联反应•阻断病毒与细胞表面受体结合，如针细胞通过Fc受体识别抗体包被的病原体•形成膜攻击复合物MAC，导致病原对SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体并吞噬体裂解•中和细菌毒素活性部位，如抗破伤风抗体依赖的细胞毒性ADCC NK细胞•产生趋化因子C3a、C5a，招募更多毒素抗体通过FcγRIII识别抗体Fc部分，释放穿孔免疫细胞素和颗粒酶杀伤靶细胞•阻止病原体与宿主细胞黏附，如针对•C3b沉积在病原体表面，增强吞噬细菌黏附素的抗体抗体依赖的呼吸爆发中性粒细胞被激（调理作用）活产生活性氧和活性氮物质中和是抗体最直接的保护功能，不需要其他免疫组分参与第七部分免疫耐受免疫耐受是指免疫系统对特定抗原不产生免疫应答的状态，是防止免疫系统攻击自身组织的关键机制免疫耐受可分为中枢耐受（发生在免疫细胞发育的中枢器官）和外周耐受（发生在外周组织）两大类自身耐受对自身抗原的免疫耐受口服耐受对食物抗原的免疫耐受胎儿耐受孕妇对胎儿抗原的免疫耐受微生物耐受对共生微生物的免疫耐受免疫耐受的失败可导致自身免疫疾病、过敏反应和移植排斥等临床问题而诱导免疫耐受是治疗这些疾病的重要策略，同时也是器官移植成功的关键中枢耐受细胞选择细胞选择T BT细胞中枢耐受主要在胸腺中建立，包括两个关键步骤B细胞中枢耐受主要在骨髓中建立阳性选择在胸腺皮质中进行，由皮质上皮细胞介导克隆删除强烈识别骨髓中自身抗原的未成熟B细胞通过凋亡被清除•选择能够适度识别自身MHC分子的T细胞受体编辑某些自身反应性B细胞通过重新排列轻链基因，改变BCR特异性•不能识别MHC或与MHC结合过弱的T细胞因忽视而凋亡阴性选择在胸腺髓质中进行，由髓质上皮细胞和树突状细胞介导•启动RAG基因表达，进行新的V-J重排•如果产生非自身反应性BCR，B细胞可以存活•髓质上皮细胞表达自身抗原转录调节因子AIRE，促进组织特异性自身抗原表达•如果仍然自身反应，则凋亡或进一步编辑•与自身抗原强烈结合的T细胞被清除（克隆删除）克隆无能某些自身反应性B细胞可能变为无能（能存活但不激活）•部分识别自身抗原的T细胞转变为调节性T细胞发育抑制部分自身反应性B细胞发育受阻，表型为B-1细胞或边缘区B细胞胸腺选择过程筛选出恰到好处的T细胞能识别MHC，但不强烈反应自身抗原骨髓中的B细胞选择过程确保大多数离开骨髓的B细胞不会对自身抗原做出强烈反应外周耐受克隆删除自身反应性T细胞在外周组织重复或持续接触自身抗原后，可通过活化诱导的细胞死亡AICD被清除通过Fas-FasL相互作用或Bim介导的内源性凋亡途径执行常见于病毒感染后的T细胞收缩期，清除过多的效应T细胞克隆无能T细胞在缺乏共刺激信号或存在共抑制信号条件下识别抗原，进入功能抑制状态表现为不能产生IL-

2、不增殖、不分化为效应细胞分子特征包括上调PD-

1、LAG-

3、TIM-3等抑制性受体可能是可逆的，在某些条件下可恢复功能调节性细胞TCD4+CD25+Foxp3+Treg细胞可抑制自身反应性T细胞的活化和功能机制包括产生抑制性细胞因子（IL-

10、TGF-β、IL-35）；消耗IL-2；通过CTLA-

4、LAG-3等分子接触依赖性抑制；诱导靶细胞凋亡包括胸腺来源的自然Treg和外周诱导的iTreg免疫特权某些组织（如脑、眼、睾丸、胎盘）具有特殊的免疫隔离和调节环境特点包括物理屏障限制免疫细胞进入；缺乏淋巴管引流；表达高水平抑制性分子如FasL、TGF-β；缺乏或低表达MHC分子第八部分免疫应答调控免疫应答的精确调控是维持机体健康的关键，既要能有效清除病原体，又要避免过度反应导致组织损伤这种平衡依赖于复杂的调控网络，包括细胞因子、表面受体、代谢通路和细胞间相互作用等多种机制免疫调控在时间和空间上都具有高度动态性，不同阶段需要不同的调控机制起始阶段需要迅速有力的促炎反应；效应阶段需要恰当的强度和特异性；收尾阶段则需要及时抑制和清除过剩的免疫细胞调控失衡可导致免疫缺陷、自身免疫疾病、过敏反应或慢性炎症等病理状态细胞因子网络趋化因子抗炎细胞因子CXCL8招募中性粒细胞CCL2吸引单核细胞IL-10抑制APC功能和Th1反应CCL19/21引导T细胞迁移TGF-β抑制T细胞增殖，促进Treg分化促炎细胞因子CXCL13招募B细胞IL-35抑制T细胞活化和功能生长因子IL-

1、IL-

6、TNF-α等启动和放大炎症反应IL-2T细胞增殖和生存IL-

12、IFN-γ促进Th1免疫IL-7淋巴细胞homeostasisIL-

17、IL-22增强黏膜防御IL-15NK细胞和记忆T细胞维持细胞因子网络是一个高度复杂的交互系统，不同细胞因子可以协同或拮抗作用，形成精密的调控网络它们通过自分泌、旁分泌或内分泌方式作用，可影响近处或远处的靶细胞同一细胞因子在不同细胞或不同环境中可能产生不同甚至相反的效果，这种环境依赖性增加了网络的复杂性和适应性共刺激与共抑制分子共刺激分子共抑制分子共刺激分子通过提供正向信号促进T细胞活化和功能共抑制分子通过提供负向信号抑制T细胞活化和功能CD28家族包括CD

28、ICOS CD28家族抑制成员包括CTLA-

4、PD-

1、BTLA•CD28与APC上的CD80/CD86结合，是初始T细胞活化的主要•CTLA-4主要在T细胞初始活化阶段起作用，抑制早期活化共刺激信号•PD-1主要在外周组织中调节活化的T细胞，限制组织损伤•ICOS主要促进已活化T细胞的效应功能和与B细胞的相互作用其他抑制性受体包括LAG-

3、TIM-

3、TIGIT、CD96等TNF受体超家族包括CD

27、CD

40、OX

40、4-1BB、GITR等•通常在T细胞持续活化或功能耗竭状态下上调•主要在T细胞初始活化后上调表达•抑制机制包括竞争性结合配体、招募磷酸酶、干扰信号转导•促进T细胞增殖、存活和效应功能等•参与记忆T细胞形成和维持共刺激和共抑制分子构成了一个精密的免疫检查点系统，确保免疫应答的特异性、适当强度和自限性这一系统的失衡可导致多种免疫相关疾病，如自身免疫病或肿瘤免疫逃逸针对免疫检查点的治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）已成为革命性的肿瘤免疫治疗手段调节性细胞T亚型抑制机制Tregthymus-derived TregtTreg在胸腺发育，抑制性细胞因子分泌IL-

10、TGF-β和IL-35抑对自身抗原具有高亲和力，但被选择为调节性而制效应T细胞和抗原递呈细胞功能非效应T细胞细胞因子消耗通过高表达CD25IL-2Rα竞争性peripherally-derived TregpTreg在外周组消耗IL-2，限制效应T细胞激活织中从常规CD4+T细胞分化而来，通常在黏膜部直接接触抑制通过CTLA-

4、LAG-

3、位和炎症环境中产生CD39/CD73等分子介导接触依赖性抑制in vitro-induced TregiTreg实验室条件下代谢抑制消耗关键氨基酸或产生抑制性代谢物通过TGF-β和IL-2诱导产生，用于免疫治疗研究（如腺苷）靶向趋化干扰效应T细胞迁移和与APC接触临床应用与治疗前景自身免疫疾病扩增或增强Treg功能，如低剂量IL-2治疗移植排斥诱导供者特异性Treg促进移植耐受过敏疾病特异性Treg治疗食物过敏和哮喘肿瘤免疫治疗靶向清除肿瘤内Treg增强抗肿瘤免疫代谢调控静息状态静息T细胞主要依赖氧化磷酸化产能脂肪酸氧化是主要燃料来源能量需求低，主要用于细胞存活代谢活动低，生物合成有限活化状态活化后快速转向有氧糖酵解Warburg效应上调葡萄糖转运体GLUT1表达增强戊糖磷酸途径支持核苷酸合成增强谷氨酰胺代谢支持蛋白质合成脂肪酸生物合成增强支持膜扩张分化命运Th

1、Th17高度依赖糖酵解和谷氨酰胺代谢Th2依赖糖酵解和脂肪酸合成Treg主要依赖脂肪酸氧化和氧化磷酸化记忆T细胞脂肪酸氧化和线粒体融合增强代谢调控已成为免疫应答调节的关键机制细胞代谢不仅为免疫功能提供能量和生物合成前体，还通过代谢中间物直接参与细胞信号传导和基因表达调控微环境中的营养物质可用性、氧气浓度、细胞因子环境等因素共同塑造免疫细胞的代谢状态，进而影响其活化、分化和功能靶向免疫细胞代谢的治疗策略正在探索中，如甲酰胺脱氢酶DHODH抑制剂、HIF-1α调节剂等第九部分免疫应答与疾病免疫系统的平衡对维护健康至关重要，任何失衡都可能导致疾病免疫应答不足会导致反复感染和某些肿瘤的发生；而过度或失调的免疫反应则可能导致自身免疫疾病、过敏反应和慢性炎症性疾病感染性疾病自身免疫性疾病病原体入侵引起的一系列免疫应答，导致临床症状和组织损伤免疫系统错误地攻击自身组织，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等过敏性疾病肿瘤免疫对无害物质过敏原的异常免疫反应，如哮喘、食物过敏等免疫系统与肿瘤细胞之间的相互作用，影响肿瘤发生、发展和治疗了解这些疾病的免疫学机制对发展新的诊断方法和治疗策略至关重要本部分将探讨各类疾病的免疫病理学基础，以及如何利用或调节免疫系统来改善疾病结局感染性疾病病毒感染细菌感染抗病毒免疫I型干扰素系统、NK细胞、抗细菌免疫细胞外细菌主要由中性粒细胞、CD8+T细胞和抗体共同参与补体和抗体清除；细胞内细菌主要由巨噬细胞和Th1/CD8+T细胞清除病毒免疫逃逸抑制干扰素产生、下调MHC表达、抗原变异、产生免疫抑制蛋白细菌免疫逃逸荚膜抵抗吞噬、胞内生存、形成生物膜、产生毒素损伤免疫细胞免疫病理细胞因子风暴、过度T细胞反应导致组织损伤、抗体依赖性增强ADE免疫病理内毒素休克、超抗原激活、慢性肉芽肿形成代表性疾病流感、COVID-

19、艾滋病、病毒性肝炎代表性疾病肺炎、脓毒症、结核病、麻风真菌与寄生虫感染抗真菌免疫主要依靠中性粒细胞、巨噬细胞和Th17应答抗寄生虫免疫Th2应答、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和IgE抗体介导免疫逃逸抗原变异、表面分子拟态、诱导调节性细胞免疫病理过敏性反应、慢性肉芽肿性炎症、纤维化代表性疾病念珠菌病、疟疾、血吸虫病、丝虫病自身免疫性疾病发病机制典型疾病自身免疫性疾病是免疫系统错误攻击自身组织导致的慢性炎症性疾系统性自身免疫病病，主要发病机制包括•系统性红斑狼疮SLE多器官受累，抗核抗体，免疫复合物沉中枢耐受缺陷AIRE基因突变导致自身抗原表达不足，T细胞选择积异常•类风湿性关节炎RA关节滑膜炎，自身抗体如类风湿因子和外周耐受失败Treg功能缺陷、共抑制通路异常、凋亡清除不足抗CCP抗体•干燥综合征外分泌腺体损伤，抗Ro/La抗体分子模拟病原体抗原与自身抗原相似，交叉反应器官特异性自身免疫病隐匿抗原暴露组织损伤导致正常情况下不暴露的自身抗原释放•1型糖尿病胰岛β细胞破坏，抗胰岛细胞抗体新抗原形成药物或环境因素修饰自身蛋白形成新抗原•多发性硬化症中枢神经系统脱髓鞘，抗髓鞘抗体基因因素MHC位点、免疫调节基因的多态性增加易感性•重症肌无力神经肌肉接头障碍，抗乙酰胆碱受体抗体环境触发感染、应激、微生物组改变等触发遗传易感个体发病•自身免疫性甲状腺疾病抗甲状腺过氧化物酶抗体过敏性疾病致敏阶段1初次接触过敏原，APC摄取并呈递给T细胞在IL-4等细胞因子环境下，T细胞分化为Th2细胞Th2细胞分泌IL-

4、IL-13促进B细胞产生IgE抗体IgE结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体FcεRI急性效应阶段再次接触同一过敏原时，过敏原交联肥大细胞表面IgE肥大细胞迅速脱颗粒，释放组胺、白三烯、前列腺素等导致血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩临床表现为荨麻疹、血管水肿、支气管痉挛、低血压等迟发阶段初始反应后6-12小时，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞浸润分泌IL-

5、IL-

4、IL-13等细胞因子持续炎症上皮细胞损伤、黏液分泌增加、基底膜增厚慢性持续导致组织重塑和功能改变过敏性疾病包括过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏、药物过敏和特应性皮炎等，是发达国家最常见的慢性疾病之一，发病率不断上升根据Gell和Coombs分类，过敏属于I型超敏反应环境和遗传因素共同参与过敏性疾病的发生，其中卫生假说提出早期生活环境过度清洁可能增加发病风险肿瘤免疫免疫监视免疫平衡1免疫系统识别和清除初始恶变细胞肿瘤与免疫系统达成动态平衡2免疫编辑免疫逃逸免疫压力塑造肿瘤抗原谱系和异质性肿瘤演化出逃避免疫攻击的机制肿瘤免疫学研究了免疫系统与肿瘤细胞之间的复杂互动抗肿瘤免疫包括先天免疫（NK细胞、巨噬细胞等）和适应性免疫（CD8+T细胞、CD4+Th1细胞等）组分肿瘤通过多种机制逃避免疫攻击，包括降低抗原表达、上调PD-L1等免疫检查点分子、招募调节性T细胞和髓源性抑制细胞，以及创造免疫抑制性微环境肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和各种可溶性因子组成的复杂生态系统，其免疫状态热或冷与免疫治疗反应密切相关免疫分型已成为肿瘤分类和治疗决策的重要依据第十部分免疫治疗策略86%94%晚期黑色素瘤患者年生存率细胞治疗5CAR-T使用联合免疫检查点抑制剂治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病完全缓解率60%减少风险接种HPV疫苗降低宫颈癌发生风险免疫治疗已成为现代医学最重要的突破之一，通过激活或调节患者自身的免疫系统来对抗疾病与传统疗法相比，免疫治疗有潜力产生更持久的疗效、减少副作用，并提供长期保护从预防性疫苗到最新的细胞疗法，免疫治疗策略已广泛应用于感染性疾病、自身免疫疾病和肿瘤等多种疾病的治疗随着我们对免疫系统的深入理解，免疫治疗方法不断创新发展，为许多曾被认为无法治愈的疾病带来新希望本部分将介绍主要的免疫治疗策略，包括疫苗、单克隆抗体和免疫检查点阻断等疫苗传统疫苗新型疫苗传统疫苗技术已有数百年历史，通过模拟自然感染诱导保护性免疫记忆现代生物技术推动了新一代疫苗的研发灭活疫苗使用化学或物理方法杀灭的完整病原体亚单位疫苗包含病原体的特定抗原成分•安全性高，不会引起疾病•安全性高，免疫原性适中•免疫原性相对较低，可能需要多次接种或佐剂•例如乙肝表面抗原疫苗、HPV疫苗•例如脊髓灰质炎灭活疫苗、百白破疫苗、流感灭活疫苗重组载体疫苗利用无害病毒或细菌作为载体，表达目标抗原减毒活疫苗使用经削弱毒力的活病原体•诱导强烈的细胞免疫和体液免疫•免疫原性强，可诱导体液和细胞免疫•例如埃博拉疫苗Ad

26、COVID-19腺病毒载体疫苗•通常一次或少数几次接种即可产生持久免疫核酸疫苗使用编码抗原的DNA或mRNA•安全性风险略高，不适合免疫缺陷人群•mRNA疫苗快速开发，直接在胞质表达抗原•例如麻腮风疫苗、水痘疫苗、卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗•DNA疫苗稳定性好，但需要进入细胞核类毒素疫苗使用经化学修饰的细菌毒素•例如COVID-19mRNA疫苗•针对由细菌毒素导致的疾病合成肽疫苗使用多肽表位，通常搭配佐剂•例如白喉和破伤风疫苗反向疫苗学利用基因组数据计算预测抗原表位单克隆抗体制备技术杂交瘤技术将B细胞与骨髓瘤细胞融合，结合B细胞产生特异性抗体的能力和骨髓瘤细胞无限增殖的特性噬菌体展示技术从抗体基因文库中筛选特异性抗体片段人源化技术减少鼠源抗体的免疫原性，包括嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体基因工程改造改变Fc区功能、亲和力成熟、修饰糖基化等治疗应用肿瘤治疗靶向肿瘤特异性抗原（如HER

2、CD20）或免疫检查点分子（如PD-

1、CTLA-4）自身免疫疾病靶向炎症因子（如TNF-α、IL-6）或免疫细胞表面分子（如CD20）感染性疾病中和病毒或细菌毒素（如抗RSV、抗狂犬病毒、抗艾滋病毒抗体）代谢性疾病如PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症抗体类型与特性Fab片段和单链抗体小分子量，组织穿透性好，但半衰期短双特异性抗体同时识别两种不同抗原，如BiTE（同时结合肿瘤细胞和T细胞）抗体-药物偶联物ADC抗体与细胞毒性药物结合，精准递送药物至靶细胞融合蛋白抗体与细胞因子或受体胞外域融合，改变药代动力学或功能限制与挑战免疫原性可能引发抗药抗体反应，降低疗效或导致输液反应高成本生产和纯化过程复杂，治疗费用高药物配送大多需要静脉或皮下注射，不便于长期使用肿瘤异质性靶点表达可变或丢失，导致耐药性免疫检查点阻断therapy阻断阻断联合疗法与新策略CTLA-4PD-1/PD-L1抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）主要作用于免疫应抗PD-1抗体（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）或联合CTLA-4和PD-1阻断（如伊匹木单抗+纳武利尤答的起始阶段，阻断T细胞表面CTLA-4与APC表面抗PD-L1抗体（如阿特珠单抗）主要作用于外周组织单抗）可从不同阶段增强抗肿瘤免疫，产生协同效CD80/CD86的结合，解除对T细胞活化的刹车中的效应阶段，阻断已活化T细胞表面PD-1与肿瘤细应，但同时也增加免疫相关不良反应风险新一代检CTLA-4阻断主要发生在淋巴结内，增强T细胞增殖和胞或其他细胞表面PD-L1的相互作用，恢复T细胞的查点抑制剂正在研发中，靶向LAG-

3、TIM-

3、克隆扩增，同时也可能通过清除肿瘤内调节性T细胞杀伤功能PD-1/PD-L1阻断直接在肿瘤微环境中发TIGIT等分子此外，免疫检查点阻断与其他治疗模发挥作用挥作用，恢复局部耗竭T细胞的功能式（如放疗、化疗、靶向治疗和CAR-T细胞治疗）的联合应用也显示出良好前景免疫检查点阻断疗法已彻底改变晚期肿瘤的治疗领域，为许多曾被认为预后极差的恶性肿瘤患者带来长期生存的可能然而，治疗反应率存在巨大个体差异，生物标志物的筛选、不良反应的管理以及耐药机制的克服仍是当前研究的重点方向随着对肿瘤-免疫互作的深入理解，免疫检查点阻断策略将更加精准化和个体化。