《抗骨质疏松药物研究》课件

抗骨质疏松药物研究骨质疏松症是一种全球性公共卫生问题，特别在老龄化加速的中国社会尤为严重随着人口年龄结构变化，骨质疏松症的发病率逐年攀升，给患者生活质量和医疗系统带来沉重负担本次讲座将全面介绍抗骨质疏松药物的研究现状，包括疾病概述、药物分类、临床应用策略以及未来研究方向我们将深入探讨从传统药物到新型研究靶点的发展历程，为临床医师和研究人员提供系统的药物治疗指导目录骨质疏松症概述定义、流行病学、分类、临床表现、危险因素、诊断方法抗骨质疏松药物药物概述、分类、抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、双向调节药物新型药物研究进展Cathepsin K抑制剂、Sclerostin抑制剂、RANKL抑制剂等临床应用与展望药物选择、治疗方案、预防策略、未来研究方向骨质疏松症概述定义与病理1骨质疏松症是一种系统性骨骼疾病，特征为骨量减少和骨微结构破坏，导致骨脆性增加和易发生骨折流行情况2中国约有7000万骨质疏松症患者，50岁以上人群发病率显著增高社会影响3骨质疏松性骨折导致高致残率和死亡率，医疗经济负担沉重研究进展4近年来骨代谢机制研究有重大突破，为新型药物开发提供理论基础骨质疏松症定义世界卫生组织定义中国骨质疏松症协会定义骨质疏松症是一种全身性骨骼疾骨质疏松症是一种以骨强度下病，其特征是骨量减少和骨微结降、骨折风险增加为特征的全身构损坏，导致骨脆性增加，从而性骨骼疾病，是老年人常见病和增加骨折风险多发病生物学本质骨吸收大于骨形成，骨代谢平衡被打破，导致单位体积内骨矿物质和骨基质减少，骨微结构改变骨质疏松症流行病学万7000中国患者数量中国约有7000万骨质疏松症患者，位居全球第一

13.3%男性发病率50岁以上男性骨质疏松症患病率

27.7%女性发病率50岁以上女性骨质疏松症患病率，绝经后女性更高万300年骨折病例每年新发骨质疏松性骨折病例数骨质疏松症分类继发性骨质疏松症•内分泌疾病相关2•药物相关原发性骨质疏松症•肿瘤相关•绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）•结缔组织疾病相关1•老年性骨质疏松症（Ⅱ型）特殊类型•特发性骨质疏松症•局限性骨质疏松症3•代谢性骨质疏松症•遗传性骨质疏松症骨质疏松症临床表现早期症状典型表现骨折表现早期骨质疏松症通常无明显症状，被称随着疾病进展，患者常出现慢性背痛，骨质疏松性骨折是最严重的临床表现，为沉默的疾病部分患者可能出现轻特别是在站立或行走时加重身高逐渐常见于椎体、髋部和前臂远端椎体骨微腰背痛，疲劳，身高轻度减少等不典缩短（通常超过3厘米），脊柱前弯（驼折可引起急性剧烈背痛，髋部骨折多因型症状，极易被忽视背），腹部前突，活动受限等明显症轻微跌倒引起，严重影响生活质量和生状存期骨质疏松症危险因素不可改变因素年龄增长、女性性别、遗传因素、种族、早绝经、家族史生活方式因素缺乏运动、吸烟、过量饮酒、低钙饮食、维生素D缺乏疾病和药物因素内分泌疾病、风湿免疫性疾病、糖皮质激素长期使用、抗癫痫药物骨质疏松症诊断方法临床评估•详细病史采集•体格检查•骨折风险评估影像学检查•骨密度测量•X线平片•CT和MRI（必要时）实验室检查•骨转换标志物•血钙、磷、碱性磷酸酶•维生素D水平综合诊断•WHO骨密度T值标准•FRAX®骨折风险评估•排除继发性骨质疏松骨密度测量技术双能线吸收测定法X DXA金标准测量技术，测量腰椎、髋部和前臂骨密度，精确度高，辐射剂量低，被WHO诊断标准采用定量超声QUS主要测量跟骨，无辐射，便携，成本低，适合初筛，但准确性不如DXA，不能用于诊断和疗效监测定量计算机断层扫描QCT可分别测量松质骨和皮质骨，立体评估，不受骨外钙化影响，但辐射剂量高，设备昂贵，标准化程度低骨代谢生化指标指标类型主要指标临床意义骨形成标志物骨特异性碱性磷酸酶反映成骨细胞活性，评BALP、Ⅰ型前胶原氨估骨形成状态基端延长肽PINP、I型胶原羧基端延长肽PICP、骨钙素OC骨吸收标志物I型胶原交联C-末端肽反映破骨细胞活性，评CTX、I型胶原交联N-估骨吸收状态末端肽NTX、酒石酸抗性酸性磷酸酶TRAP、尿吡啶啉PYD钙磷代谢指标血钙、血磷、25-羟维生评估钙磷代谢状态，指素D、甲状旁腺激素导治疗PTH骨质疏松症防治策略药物治疗针对高危人群的抗骨质疏松药物干预营养干预钙、维生素D补充和均衡饮食生活方式改善体育锻炼、戒烟限酒、防跌倒筛查和风险评估高危人群早期识别和干预抗骨质疏松药物概述药物治疗目标治疗时机选择•预防骨质疏松症的发生和进展•T值≤-

2.5SD•增加骨量，改善骨微结构•T值介于-

1.0SD至-

2.5SD且伴有骨折高风险•减少骨折的发生率•已发生脆性骨折患者•减轻症状，提高生活质量•继发性骨质疏松症高危人群•降低骨质疏松症相关死亡率药物选择原则•个体化选择，根据患者特点•疗效确切，循证医学证据•安全性良好，不良反应少•依从性好，用药便捷抗骨质疏松药物分类抑制骨吸收药物促进骨形成药物双膦酸盐类、SERM类、雌激素、降钙甲状旁腺激素及类似物、抗硬化蛋白抗素、RANKL抑制剂等体、钙敏感受体拮抗剂等基础药物双向调节骨代谢药物钙剂、维生素D及其活性代谢物链脲佐菌素、维生素K

2、锶盐等抑制骨吸收药物双膦酸盐类结合骨矿物表面，抑制破骨细胞活性和招募，延长破骨细胞凋亡，是目前临床应用最广泛的一类药物激素类雌激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂，通过调节雌激素受体影响骨代谢降钙素直接抑制破骨细胞功能，迅速降低血钙，同时具有镇痛效果抑制剂RANKL抑制破骨细胞形成、功能和存活的关键因子，代表药物为德诺舒麦双膦酸盐类药物作用机制分类与代表药物临床疗效与地位双膦酸盐是焦磷酸盐的稳定类似物，与根据化学结构可分为含氮双膦酸盐（阿双膦酸盐类药物是目前预防和治疗骨质骨矿物表面的羟基磷灰石强烈结合它仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）和疏松症的一线用药，已被证实能有效增们能抑制骨吸收的多个环节，包括抑制不含氮双膦酸盐（依替膦酸二钠）含加骨密度并降低椎体和非椎体骨折风破骨细胞募集、减少破骨细胞活性、促氮类通过抑制甲羟戊二酰辅酶A还原酶发险其长效性、多种给药途径和丰富的进破骨细胞凋亡，以及抑制骨基质蛋白挥作用，不含氮类则通过形成细胞毒性临床经验使其成为最常用的抗骨质疏松的降解ATP类似物抑制破骨细胞药物阿仑膦酸钠药物特点第三代含氮双膦酸盐，临床应用最广泛的口服双膦酸盐药物，每周一次给药（70mg），也有每日给药（10mg）和复方制剂（与维生素D联合）临床疗效治疗3年可使腰椎骨密度增加

8.8%，髋部骨密度增加

7.8%，椎体骨折风险降低47%，髋部骨折风险降低51%不良反应上消化道不适（恶心、腹痛、反流、食管炎），急性期反应（首次用药后的发热、肌痛），以及罕见的颌骨坏死和非典型股骨骨折用药注意事项清晨空腹服用，服后30分钟内保持直立位，不能与钙剂、抗酸剂同时服用，肾功能不全（GFR35ml/min）患者禁用利塞膦酸钠药物剂型临床效果药物优势利塞膦酸钠为白色或类白色片剂，主要规利塞膦酸钠治疗3年可增加腰椎骨密度利塞膦酸钠对上消化道黏膜刺激性较小，格为5mg（每日一次）和35mg（每周一

5.4%，髋部骨密度

2.7%，椎体骨折相对与食物或药物的相互作用少于阿仑膦酸次）其化学亲和力是阿仑膦酸钠的2-4风险降低41%，非椎体骨折降低39%其钠它可以与钙、镁或含铝的抗酸剂同倍，对骨矿物结合更强起效较快，治疗6个月后即可观察到骨折服，提高了患者用药便利性和依从性风险下降唑来膦酸依替膦酸二钠依替膦酸二钠是一种不含氮的双膦酸盐，具有多种给药方式口服（200mg/日或400mg/日，连续14天为一疗程，每3个月一个疗程）和静脉注射（

7.5mg/2ml，间隔3个月注射一次）其作用机制与含氮双膦酸盐不同，主要通过形成细胞毒性ATP类似物导致破骨细胞凋亡研究显示依替膦酸二钠可有效增加骨密度并降低椎体骨折风险，但对髋部骨折预防的证据较为有限与其他双膦酸盐相比，依替膦酸二钠的不良反应相对较少，尤其是胃肠道反应更轻，但国际上应用较少，临床经验有限雌激素替代疗法作用机制临床应用安全性考虑雌激素通过多种途径影响骨代谢，包括雌激素替代疗法ERT能增加骨密度并降长期大规模临床试验WHI显示，ERT可抑制RANKL表达、增加骨保护素OPG低骨折风险，对椎体骨折和髋部骨折均增加乳腺癌、心血管疾病、卒中和静脉产生、直接抑制破骨细胞功能及促进其有预防作用常用制剂包括结合雌激素血栓栓塞风险因此，目前仅推荐用于凋亡、调节多种细胞因子的产生，以及CEE、雌二醇E

2、雌二醇透皮贴剂和严重绝经症状伴有骨质疏松风险的围绝增加肠道钙吸收和减少肾钙排泄这些经阴道应用制剂等对有子宫的女性需经期女性，且应使用最低有效剂量，治作用综合导致骨吸收减少，骨量增加联合应用孕激素以预防子宫内膜病变疗时间尽可能短（5年）选择性雌激素受体调节剂机制特点SERM是一类具有组织选择性的非甾体类化合物，能在骨组织中表现为雌激素激动剂作用，而在乳腺和子宫内膜表现为雌激素拮抗剂作用代表药物雷洛昔芬、巴唑多辛、他莫昔芬（主要用于乳腺癌）、托瑞米芬等，其中雷洛昔芬应用最广泛临床优势保留雌激素对骨的保护作用，避免对乳腺和子宫内膜的刺激，同时可降低乳腺癌风险，改善血脂谱局限性静脉血栓栓塞风险增加，潮热等绝经症状可能加重，对髋部骨折预防效果有限雷洛昔芬60mg标准剂量每日口服一次36%椎体骨折减少率治疗3年后相对风险降低66%乳腺癌风险降低特别对雌激素受体阳性乳腺癌

2.1%骨密度年增长率腰椎区域最显著增长雷洛昔芬是FDA批准的第一个用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM类药物大型临床试验MORE和CORE研究证实其有效性主要不良反应包括潮热加重、腿部痉挛和静脉血栓栓塞风险增加适用于绝经后早期女性，特别是乳腺癌高风险人群常见用法为每日60mg口服，可空腹或与食物同服巴唑多辛药物特点临床疗效巴唑多辛是第三代选择性雌激素临床研究显示，巴唑多辛20mg/受体调节剂，具有更高的组织选天治疗5年可使腰椎和髋部骨密择性和更佳的安全性其对骨组度分别增加

6.7%和

1.8%，椎体织的雌激素激动作用比雷洛昔芬骨折风险降低50%，非椎体骨折更强，对子宫内膜的影响更小，降低27%，且对预防髋部骨折有且不增加绝经症状一定效果应用现状巴唑多辛已在日本、欧洲和美国获批用于绝经后骨质疏松症治疗，但在中国尚未上市与雷洛昔芬相比，巴唑多辛可能更适合髋部骨折高风险和伴有血管舒缩症状的患者降钙素作用机制药物种类通过结合破骨细胞上的特异性受体，直鲑鱼降钙素和人降钙素，鲑鱼降钙素活接抑制破骨细胞活性性更强临床特点剂型与用法具有快速镇痛作用，适用于急性椎体骨鼻喷剂200IU/日和注射剂50-100IU/折疼痛控制日皮下或肌肉注射降钙素是一种多肽类激素，由32个氨基酸组成除抑制骨吸收外，还能降低肾小管对钙和磷的重吸收，迅速降低血钙水平其骨保护作用中等，主要优势是对骨痛的快速缓解效果研究表明长期使用可增加腰椎骨密度1-3%，对椎体骨折有一定预防作用，但对髋部骨折预防效果不明确近年来有研究提示长期使用可能增加恶性肿瘤风险，FDA已不推荐长期使用促进骨形成药物甲状旁腺激素及类抗硬化蛋白抗体钙敏感受体拮抗剂似物罗莫唑单抗等通过抑制通过拮抗钙敏感受体，包括特立帕肽PTH1-硬化蛋白活性，解除对间接促进PTH分泌，利34和Wnt信号通路的抑制，用PTH的骨生成作用增abaloparatide，通过增强成骨细胞分化和活加骨形成研究中的代间歇性给药促进成骨细性，促进骨形成表药物如胞活性，增加骨形成ronacaleret是目前唯一被批准的促进骨形成药物类别甲状旁腺激素及其类似物双重作用机制骨形成作用机制代表药物甲状旁腺激素PTH对骨代谢具有双重调PTH通过多种途径促进骨形成激活成目前临床应用的PTH类药物包括特立帕节作用持续高水平PTH主要促进骨吸骨细胞上的PTH受体；促进成骨细胞增肽PTH1-34片段和收，导致骨量减少；而间歇性给药则主殖、分化和活化；降低成骨细胞凋亡；abaloparatidePTHrP类似物全长要促进骨形成，增加骨量和改善骨微结激活休眠的骨衬细胞；上调IGF-

1、FGF-PTH1-84在部分国家也获批使用这类构这种时间窗效应是PTH类药物治2等促骨生成因子；抑制硬化蛋白表达；药物具有显著增加骨密度和降低各类骨疗骨质疏松症的理论基础以及调控Wnt信号通路折风险的作用，是治疗严重骨质疏松症的有效选择特立帕肽20μg每日剂量皮下注射，全球统一标准剂量65%椎体骨折风险降低与安慰剂相比，治疗18个月后53%非椎体骨折风险降低对高风险患者效果更明显10%腰椎骨密度增加治疗18个月后平均增幅特立帕肽是人甲状旁腺激素的氨基末端活性片段1-34，于2002年首次获FDA批准用于骨质疏松症治疗，是首个促骨形成药物其主要优势在于能迅速增加骨密度，显著降低椎体和非椎体骨折风险，特别适用于严重骨质疏松症患者治疗限制为24个月，主要不良反应包括恶心、头痛、头晕、小腿痉挛和注射部位反应使用禁忌包括帕杰特骨病、未经治疗的高钙血症、骨肿瘤或骨转移瘤以及既往接受过骨放疗abaloparatide链脲佐菌素药物特性临床应用作用机制链脲佐菌素是从菌源中提取的一种天然氨链脲佐菌素在日本和中国广泛应用于骨质链脲佐菌素通过多种途径影响骨代谢促基酸多糖复合物，含有链脲霉素和氨基葡疏松症治疗，通常剂量为400单位/日口进成骨细胞增殖和分化；增加骨基质合成萄糖成分其最大特点是既能促进骨形成服临床研究显示其可增加骨密度2-3%，和矿化；调节OPG/RANKL比例；抑制破又能抑制骨吸收，是少数具有双向调节骨降低椎体骨折风险33%，并改善腰背痛症骨细胞活性；调节多种骨代谢相关因子表代谢作用的药物之一状安全性良好，不良反应少见达，如TGF-β、IGF等双向调节骨代谢药物双向调节骨代谢药物是一类既能促进骨形成又能抑制骨吸收的药物，代表性药物包括链脲佐菌素、维生素K

2、锶盐和某些中药活性成分这类药物的优势在于能同时作用于骨代谢的两个方面，有助于重建骨代谢平衡链脲佐菌素通过调节多种骨代谢相关因子发挥作用；维生素K2通过促进骨钙素γ-羧基化和调节破骨细胞分化影响骨代谢；锶盐可通过钙感受体激活成骨细胞并抑制破骨细胞；而某些黄酮类化合物也表现出双向调节骨代谢的作用这类药物总体安全性良好，但临床证据强度较抑制骨吸收药物和促进骨形成药物弱链脲佐菌素化学特性链脲佐菌素由链脲霉素、甘氨酸、半胱氨酸、精氨酸和氨基葡萄糖等组成的复合物，分子量约3000Da，对热稳定但对酸不稳定骨形成作用促进成骨细胞增殖分化，增加Ⅰ型胶原和骨钙素合成，促进骨基质矿化，上调TGF-β、IGF-1等骨形成因子表达抑制骨吸收作用抑制破骨细胞形成和活性，下调RANKL表达，上调OPG表达，调节OPG/RANKL比例，抑制IL-

1、IL-6等促骨吸收因子临床应用特点可长期使用安全性良好，适用于无法耐受其他抗骨质疏松药物的患者，与钙剂和维生素D联合应用效果更佳维生素及其类似物D治疗性应用活性维生素D及其类似物治疗骨质疏松症辅助治疗2联合抗骨质疏松药物提高疗效补充治疗3维持正常维生素D水平预防应用4预防骨质疏松症发生发展维生素D在骨质疏松症治疗中具有多重作用一方面通过促进小肠钙吸收和肾小管钙重吸收维持钙平衡；另一方面直接作用于骨细胞，调节其增殖、分化和功能临床上使用的维生素D制剂包括原维生素D（维生素D2和D3）和活性维生素D（骨化三醇、阿法骨化醇、艾地骨化醇等）对于维生素D不足或缺乏患者，推荐先纠正维生素D水平后再进行抗骨质疏松治疗活性维生素D在重度肾功能不全患者中更有优势，但需注意高钙血症风险钙剂钙剂类型元素钙含量%特点适用人群碳酸钙40%价格低廉，需胃酸胃酸分泌正常者充分，可能引起便秘枸橼酸钙21%不需胃酸，吸收老年人、服用质子好，不影响铁吸收泵抑制剂者乳酸钙13%溶解性好，不需胃胃酸分泌不足者酸葡萄糖酸钙9%溶解性最佳，胃肠消化系统敏感者道反应少钙是骨骼的主要成分，充足的钙摄入是骨健康的基础研究表明，单独补充钙剂对骨密度有轻度提高作用，但对降低骨折风险的效果有限然而，钙补充是所有抗骨质疏松药物治疗的基础，可提高其他药物的疗效中国营养学会推荐绝经后妇女和老年人每日钙摄入量为1000-1200mg钙剂补充应考虑饮食钙摄入量，通常每日补充500-600mg元素钙，分次服用，餐后服用可减少胃肠道反应，同时避免高剂量（500mg/次）以提高吸收率新型抗骨质疏松药物研究进展第一代药物1双膦酸盐、雌激素、SERMs、降钙素，主要抑制骨吸收第二代药物2PTH及类似物，RANKL抑制剂，开始针对特定分子靶点第三代药物3Cathepsin K抑制剂、Sclerostin抑制剂、钙敏感受体调节剂等，针对骨代谢关键分子靶点未来方向4骨源性细胞因子、骨转换调节蛋白、非编码RNA等新靶点药物，以及骨靶向递送系统抑制剂Cathepsin K作用机制代表药物研发现状Cathepsin K是破骨细胞分泌的关键蛋Odanacatib是研究最深入的Cathepsin尽管Odanacatib在疗效方面表现优异，白酶，主要负责降解Ⅰ型胶原和其他骨K抑制剂，在临床研究中显示出良好的疗但在III期临床试验中发现其增加卒中风基质蛋白与传统的抑制骨吸收药物不效治疗5年可使腰椎骨密度增加险，导致2016年研发终止目前其他同，Cathepsin K抑制剂选择性抑制骨

11.2%，髋部骨密度增加

9.5%，椎体骨Cathepsin K抑制剂仍处于不同研发阶基质降解，而不影响破骨细胞的其他功折风险降低54%，髋部骨折风险降低段，研究人员正致力于开发保留疗效同能和生存这种温和的骨吸收抑制作47%其他研究中的药物包括ONO-时改善安全性的新化合物用有望在抑制骨吸收的同时保留部分骨

5334、MIV-711和Balicatib等重建能力抑制剂Sclerostin蛋白Sclerostin主要由成熟的骨细胞分泌，是Wnt/β-catenin信号通路的重要抑制剂，通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6LRP5/6结合阻断Wnt信号传导作用机制抗Sclerostin抗体通过中和Sclerostin，激活Wnt信号通路，促进成骨细胞分化和活性，增加骨形成，同时通过OPG/RANKL系统抑制骨吸收临床证据罗莫唑单抗Romosozumab在III期临床试验中显示显著增加骨密度并降低骨折风险，对腰椎骨密度增加达

13.7%安全性考虑可能增加心血管不良事件风险，FDA批准时增加黑框警告，不推荐用于有心肌梗死或卒中病史的患者抑制剂RANKL德诺舒麦60mg68%标准剂量椎体骨折降低率每6个月皮下注射一次与安慰剂相比，治疗3年年40%10髋部骨折降低率长期安全数据显著降低髋部骨折风险FREEDOM延长研究最长随访时间德诺舒麦是一种全人源化IgG2单克隆抗体，具有高亲和力和特异性地结合RANKL的能力与双膦酸盐不同，德诺舒麦不结合骨组织，其抑制骨吸收作用可迅速起效且完全可逆大型临床试验FREEDOM证实其卓越的疗效德诺舒麦的主要优势包括强效增加骨密度、显著降低各类骨折风险、给药便利每6个月一次皮下注射、不受肾功能影响等主要不良反应包括低钙血症、感染风险增加、皮肤反应以及罕见的颌骨坏死和非典型股骨骨折停药后可能出现反弹性骨吸收增加和椎体骨折风险增加，需考虑过渡至其他抗骨质疏松药物钙敏感受体激动剂钙敏感受体特性G蛋白偶联受体，主要表达于甲状旁腺和肾小管，感知细胞外钙浓度变化药理学作用钙敏感受体激动剂（钙模拟剂）直接作用于甲状旁腺钙敏感受体，抑制PTH分泌并降低血钙代表药物西那卡塞（cinacalcet）、依特卡西（etecalcetide）和依伐沙班（evocalcet）等钙敏感受体激动剂最初开发用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症，特别是慢性肾病患者然而，研究发现这类药物可能对骨代谢具有积极影响通过调节PTH分泌模式（降低基础PTH水平但保留PTH脉冲分泌），有望在降低骨吸收的同时保留部分骨形成作用现有药物如西那卡塞主要用于透析患者，新型钙敏感受体调节剂如MK-

5442、JTT-305/MK-5442和NPSP795等正在针对骨质疏松症进行研究这类药物的优势在于可能兼具抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，但需平衡低钙血症等不良反应，研发进展相对缓慢整合素抑制剂αvβ3整合素αvβ3破骨细胞表面高表达的粘附分子，介导其与骨基质结合并形成封闭空间，是破骨细胞功能的关键蛋白作用机制整合素αvβ3抑制剂通过阻断破骨细胞与骨基质的结合，干扰骨吸收必需的微环境形成，从而特异性抑制破骨细胞功能潜在优势理论上更加特异地靶向破骨细胞功能而非生存，可能减少传统抗骨吸收药物的不良反应，并保留部分骨重建能力整合素αvβ3也称为玻璃蛋白受体是破骨细胞表面最丰富的整合素，介导其识别骨基质中的RGD精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列并与之结合这种结合是破骨细胞形成封闭区域和骨吸收必需的步骤研究表明，阻断整合素αvβ3可有效抑制骨吸收而不完全抑制破骨细胞形成代表性研究化合物包括L-000845704和SB273005等初步临床研究显示，L-000845704可增加骨密度并减少骨转换标志物水平，但疗效不及已上市药物，且有潜在的心血管风险目前研究正朝着开发更高特异性和更佳安全性的新型整合素αvβ3抑制剂方向发展抗骨质疏松药物临床应用策略综合评估制定策略病史、骨折风险、骨密度、骨转换标志个体化选择药物、剂量和疗程物随访监测实施治疗3骨密度、骨转换标志物、药物不良反应药物治疗、生活方式干预、预防跌倒药物选择原则风险分层药物选择考量因素•极高风险多发性脆性骨折、T值≤-•骨折风险程度极高风险考虑首选促

3.5SD、既往骨折伴低骨密度骨形成药物•高风险髋部/椎体骨折、T值≤-•骨折类型髋部骨折高风险选择对此

2.5SD且伴危险因素有效的药物•中等风险T值介于-

1.0至-

2.5SD且•骨转换状态高转换选择抑制骨吸收伴危险因素药物•低风险无骨折史且T值-

1.0SD•合并症肾功能不全避选双膦酸盐•患者偏好给药途径、频率、方便性特殊用药考虑•初治患者双膦酸盐、德诺舒麦通常为首选•严重骨质疏松症特立帕肽、罗莫唑单抗等•既往用药失败换用不同作用机制药物•药物停用后考虑序贯治疗策略治疗方案制定基线评估•详细病史和体格检查•骨密度测量和骨折风险评估•实验室检查排除继发因素•评估骨转换状态和钙磷代谢治疗决策•确定是否需要药物干预•选择适合的初始药物•确定治疗目标和预期疗效•评估潜在获益与风险个体化方案•制定药物治疗计划•补充钙和维生素D•生活方式干预措施•防跌倒策略随访策略•确定随访时间间隔•设定监测指标•制定不良反应管理方案•设定治疗调整或终止标准疗效监测监测指标推荐频率临床意义响应标准骨密度BMD治疗前基线，治疗1-2年后，之评估治疗对骨量的影响BMD增加或稳定变化3%后每2-3年骨转换标志物BTM治疗前基线，治疗3-6个月后早期评估药物依从性和反应性抑制骨吸收药物:降低30-50%；促骨形成药物:增加50%以上身高测量每次随访间接评估椎体骨折无显著身高减少2cm临床评估每3-6个月评估症状改善和新发骨折骨痛缓解，无新发骨折不良反应管理双膦酸盐不良反应管理选择性雌激素受体调节剂管理及类似物不良反应管理PTH上消化道反应口服给药前禁食，服药静脉血栓栓塞症有血栓史患者禁用，低血压首次注射后观察15-30分钟，建后保持直立位30分钟，考虑改用静脉制长期卧床前暂停用药潮热和腿部痉议坐位或卧位注射高钙血症定期监剂急性期反应首次用药前预防性使挛轻度症状可对症处理，严重影响生测血钙，出现症状时暂停用药并补充水用对乙酰氨基酚，充分水化颌骨坏活质量考虑更换药物绝经症状加重分注射部位反应轮换注射部位，使死治疗前牙科检查，避免侵入性牙科评估症状严重程度，考虑是否需要联合用正确注射技术骨肉瘤风险遵循药手术，保持良好口腔卫生非典型股骨低剂量雌激素局部制剂物使用限制，避免超过推荐疗程，有放骨折长期用药患者出现大腿疼痛需警疗史者禁用惕，考虑停药或药物假期特殊人群用药考虑不同特殊人群的骨质疏松症治疗需考虑其独特的病理生理特点和药物反应差异老年患者常合并多种疾病和用药，需评估药物相互作用和简化给药方案以提高依从性肾功能不全患者应避免使用可能加重肾损伤的药物，如高剂量双膦酸盐，优先考虑德诺舒麦男性骨质疏松症患者需排除低促性腺功能，必要时考虑睾酮替代治疗儿童和青少年骨质疏松症主要为继发性，应积极治疗原发疾病，谨慎使用成人药物妊娠和哺乳期妇女应避免使用可能影响胎儿或婴儿发育的药物，如双膦酸盐和RANKL抑制剂所有特殊人群均应强调钙、维生素D补充和适当运动的基础治疗绝经后妇女用药极高风险患者促骨形成药物优先（特立帕肽或罗莫唑单抗）高风险患者强效抑制骨吸收药物（唑来膦酸、德诺舒麦）中等风险患者3口服双膦酸盐或雷洛昔芬低风险患者钙、维生素D补充和生活方式干预绝经后妇女是骨质疏松症的主要受影响人群，治疗策略需根据年龄、绝经时间、骨折风险和伴随症状个体化早绝经期（绝经后5年内）女性若伴有明显绝经症状，可考虑雌激素替代疗法；如无绝经症状或有雌激素禁忌证，可选用SERM类药物，尤其对乳腺癌高风险患者中、晚绝经期妇女通常选用双膦酸盐或德诺舒麦等抑制骨吸收药物长期用药安全性考虑，对低风险患者可考虑3-5年后药物假期；中高风险患者应继续治疗或转用其他药物对于既往多发性脆性骨折或骨密度极低的患者，可考虑初始使用促骨形成药物，随后序贯抑制骨吸收药物以维持疗效老年人用药药物选择特点老年骨质疏松患者（≥80岁）药物选择需特别考虑安全性、给药便利性和依从性优先考虑证据充分的药物如唑来膦酸（每年一次静脉注射）和德诺舒麦（每6个月皮下注射），减少用药频率提高依从性肾功能考量老年患者常伴有肾功能下降，应避免或谨慎使用肾排泄药物肌酐清除率30ml/min患者禁用双膦酸盐；肌酐清除率30-60ml/min患者可考虑减量或延长给药间隔；德诺舒麦不受肾功能影响，为肾功能不全患者优选特殊注意事项老年患者常存在吞咽困难、认知障碍和多重用药情况，增加不良反应风险口服药物吞咽困难时考虑注射剂型；认知障碍患者需家属监督用药；避免与多种药物相互作用；补充足量钙和维生素D尤为重要；加强防跌倒干预获益风险评估超高龄（≥90岁）或预期寿命有限患者应权衡治疗获益与风险，综合考虑生活质量和骨折后果强调功能保护和疼痛管理，可能适当降低治疗强度，但基础补钙和维生素D不应忽视继发性骨质疏松症患者用药内分泌相关骨质疏松症•积极治疗原发疾病（甲亢、甲旁亢等）•补充性腺激素（低促性腺功能症）2糖皮质激素性骨质疏松症•根据骨转换状态选择骨保护药物•首选双膦酸盐（阿仑膦酸钠、唑来•调整药物干预时机配合原发病治疗膦酸）1慢性肾病骨矿物质代谢异常•特立帕肽对高风险患者效果更佳•密切监测用药早期骨折风险•调整钙磷代谢和维生素D水平•尽可能减少激素剂量和疗程•控制继发性甲状旁腺功能亢进3•避免肾功能严重不全者使用双膦酸盐•德诺舒麦可用于各期肾功能不全患者抗骨质疏松药物联合应用联合治疗理论基础常见联合方案临床实践建议药物联合应用的理论基础是不同作用机目前研究较多的联合方案包括双膦酸目前不推荐常规联合使用抗骨质疏松药制药物可能产生协同或叠加效应，更全盐与雷洛昔芬联合；双膦酸盐与特立帕物，除非是单药治疗效果不佳的特殊情面地调控骨代谢抑制骨吸收药物与促肽联合；德诺舒麦与特立帕肽联合；各况所有抗骨质疏松药物治疗均应联合进骨形成药物联合可能同时抑制骨丢失类抗骨质疏松药物与钙及维生素D联合钙和维生素D补充对于治疗反应不佳的并促进新骨形成；不同类别抑制骨吸收研究结果显示，大多数联合方案在骨密患者，建议先评估依从性、排除继发因药物联合可能提供更全面的破骨细胞抑度增加方面优于单药，但在骨折风险降素，然后考虑更换药物或序贯治疗，而制；联合基础药物如钙和维生素D可优化低方面证据尚不充分，且联合用药可能非简单联合用药高危患者可考虑在临骨矿化条件增加不良反应和治疗成本床试验或专家指导下尝试联合治疗药物治疗持续时间药物治疗依从性问题抗骨质疏松药物经济学评价亿$2200全球年负担骨质疏松症及其骨折的全球经济负担亿$385中国年负担中国骨质疏松症相关医疗和间接成本$33600每例髋骨折成本中国平均每例髋部骨折直接医疗成本

2.7:1投入产出比高风险人群骨质疏松药物治疗平均回报率骨质疏松症及其骨折带来巨大经济负担，包括直接医疗成本（急性期治疗、康复、长期护理）和间接成本（生产力损失、照护者负担）药物经济学研究表明，针对高风险人群（如既往骨折史、骨密度极低）的抗骨质疏松药物治疗具有良好的成本效益，尤其是双膦酸盐类药物相比之下，针对低风险人群的筛查和药物干预成本效益较差在药物选择方面，考虑到药效、安全性和价格，阿仑膦酸钠通常具有最佳成本效益比；对于高风险患者，特立帕肽等促骨形成药物尽管价格较高，但考虑到其显著降低骨折风险的效果，也具有一定成本效益不同医疗体系和支付方式会影响药物经济学评估结果，为医保目录调整和临床路径制定提供参考骨质疏松症预防策略营养干预运动干预生活方式改善确保充足钙和维生素D摄入是骨健康的基规律性运动尤其是负重和抗阻力运动对增戒烟限酒对骨健康至关重要烟草中的有础成人每日推荐钙摄入量为1000-加和维持骨量至关重要推荐每周至少害物质直接损害骨细胞功能，过量饮酒则1200mg，主要来源包括奶制品、豆制150分钟中等强度有氧运动和2-3次抗阻力影响钙吸收和代谢其他健康生活方式包品、深绿色蔬菜等维生素D（600-训练针对老年人的平衡训练和太极拳等括维持适宜体重、避免过量咖啡因摄入和800IU/日）可通过适当日晒和富含维生素也有助于预防跌倒和骨折防止跌倒的家庭环境改造D的食物获取，必要时补充剂营养干预钙摄入推荐维生素摄入推荐其他营养素考虑D钙是骨矿物质的主要成分，充足摄入对维生素D促进肠道钙吸收和骨矿化，建议蛋白质摄入充足（每日

1.0-

1.2g/kg体预防骨质疏松至关重要中国营养学会每日摄入量为600-800IU主要来源包括重）有助于维持骨骼健康和肌肉质量；推荐成人每日钙摄入量为800-1000mg，阳光照射（皮肤合成）、脂肪鱼类（鲑镁、锌、铜等微量元素参与骨代谢；维50岁以上增加至1000-1200mg主要食鱼、鲭鱼）、蛋黄、蘑菇和强化食品生素K促进骨钙素γ-羧基化；过量摄入物来源包括奶制品（牛奶、酸奶、奶中国居民普遍存在维生素D不足，尤其是钠、咖啡因、酒精可能增加钙流失；药酪）、豆制品（豆腐、豆浆）、深绿色北方地区、老年人、长期室内活动者，草茶和某些补充剂可能影响钙吸收或药蔬菜（小白菜、芥蓝）、坚果（杏可能需要补充剂血清25OHD水平推物代谢总体应坚持平衡饮食，避免极仁）、海产品和钙强化食品饮食钙摄荐维持在20-30ng/ml以上端饮食模式入不足时可考虑钙剂补充，首选碳酸钙和枸橼酸钙运动干预负重运动负重运动通过重力作用于骨骼产生机械刺激，促进骨形成推荐运动包括步行、慢跑、爬楼梯、跳绳和舞蹈等建议每周3-5次，每次30-40分钟，中等强度（略微喘气但能说话）对于已有骨质疏松的患者，应避免高冲击活动，选择低冲击负重运动如快走抗阻力训练肌肉收缩产生的拉力刺激骨骼，增强骨密度和肌肉力量推荐使用弹力带、小哑铃或自身体重进行训练，每周2-3次，每次8-12次重复，2-3组训练应涵盖主要肌群，强度适中（感到肌肉疲劳但不疼痛）老年人或初学者应在专业指导下进行，循序渐进增加强度平衡和功能训练平衡训练减少跌倒风险，是骨质疏松症预防的重要组成部分推荐练习包括太极拳、瑜伽（避免极端扭转动作）、单腿站立和足跟-足尖行走等每周3次，每次10-15分钟功能训练如坐站转换、踮脚和后退走等模拟日常活动，增强实用能力安全注意事项骨质疏松患者应避免躯干前屈、扭转动作和高冲击活动；开始运动前充分热身；运动中如出现疼痛立即停止；环境安全无障碍物；穿防滑合适鞋子；必要时使用辅助工具；有条件应在专业指导下进行；循序渐进增加运动量和强度戒烟限酒吸烟和过量饮酒是骨质疏松症的重要可改变危险因素烟草中的有害物质对骨健康的负面影响包括抑制成骨细胞活性；促进破骨细胞功能；降低钙吸收；减少雌激素水平；损害血管功能影响骨供血；增加氧化应激研究显示，吸烟者骨折风险比非吸烟者高40%，且与累积吸烟量呈正相关过量饮酒（每日2单位）也会显著损害骨健康直接抑制成骨细胞；增加皮质醇水平；干扰钙和维生素D代谢；增加跌倒风险对于骨质疏松高危人群，戒烟限酒是预防骨质疏松的重要非药物干预措施成功戒烟后，骨密度会逐渐恢复，但需要较长时间限制酒精摄入（女性每日≤1单位，男性≤2单位）有助于维护骨健康抗骨质疏松药物研究展望干细胞与组织工程药物递送系统创新骨髓间充质干细胞治疗，通过移植新型分子靶点药物开发靶向骨组织的药物递送系统，或激活内源性干细胞促进骨再生精准治疗与个体化药物针对Wnt信号通路（GSK-3β抑制如双膦酸盐偶联技术、骨靶向纳米结合生物材料和生长因子的骨组织基于遗传学、代谢组学和骨转换标剂）、TGF-β信号通路调节剂、整粒子和骨亲和性载体，提高药物在工程技术用于局部骨缺损修复基志物的个体化治疗方案，根据患者合素靶向药物、DKK1抑制剂和PTH骨组织的浓度，减少全身不良反因编辑技术修饰干细胞提高骨形成骨代谢类型和风险因素选择最适合受体调节剂等骨代谢关键分子靶点应延长作用缓释制剂减少给药频能力的药物发展基因检测和生物标志开发新药基于骨代谢深入机制研率，提高依从性物技术，预测药物反应性和骨折风究发现潜在新靶点险总结与展望现有药物优化优化现有药物的疗效和安全性，探索序贯治疗和间歇给药方案，解决长期用药安全性问题多靶点协同作用开发同时作用于多个骨代谢环节的新药，实现骨吸收抑制与骨形成促进的平衡技术融合创新整合人工智能、大数据、基因组学和生物材料等前沿技术，推动骨质疏松症防治手段创新转化医学应用加强基础研究与临床应用的转化，推动精准医疗模式在骨质疏松症领域的实施抗骨质疏松药物研究已取得显著进展，从最初的单纯补充钙剂和维生素D，发展到双膦酸盐、SERM、PTH类似物、RANKL抑制剂等多种机制药物，极大丰富了临床治疗选择未来研究将聚焦于更精确的骨代谢调控机制，开发更安全有效的新药，同时致力于提高患者依从性和治疗可及性预防策略将更加强调全生命周期的骨健康管理，从青少年峰值骨量获取到老年骨量保持的全程干预随着人口老龄化加速，骨质疏松症的社会经济负担将进一步加重，迫切需要政府、医疗机构、科研单位和社会各界共同努力，构建全面的骨质疏松症防治体系。