《神经母细胞瘤》教学课件

神经母细胞瘤神经母细胞瘤是儿童期最常见的颅外实体肿瘤，起源于神经嵴源性细胞，主要影响岁以下的儿童作为一种恶性实体瘤，神经母细胞瘤以其5临床表现的多样性和生物学行为的复杂性而著称本课件将系统介绍神经母细胞瘤的发病机制、临床特点、诊断方法、分期系统、治疗策略以及预后因素，帮助医学专业人员全面了解这一疾病的最新进展和治疗方案课程目标理解神经母细胞瘤的基本概念熟悉神经母细胞瘤的临床表现掌握神经母细胞瘤的定义、发病机制、病理特征及生物学了解不同部位神经母细胞瘤的常见症状及体征行为掌握诊断和分期方法综合了解治疗策略及预后系统学习影像学检查、实验室检查和分子生物学检测在诊断中的应用什么是神经母细胞瘤？定义特点神经母细胞瘤是一种起源于原作为儿童期最常见的颅外实体始神经嵴细胞的恶性肿瘤，主肿瘤，神经母细胞瘤以高度异要发生在交感神经系统，包括质性著称，其临床表现从自发肾上腺髓质和交感神经节消退到高度侵袭性病程不等流行病学神经母细胞瘤约占儿童期恶性肿瘤的，是婴幼儿期最常见的7-10%实体肿瘤，的患者在岁前确诊90%5神经母细胞瘤的发病率神经母细胞瘤的年龄分布婴儿期（岁）幼儿期（岁）11-4的病例的病例40%50%12•预后通常较好•临床表现多样•自发消退率高•预后差异大青少年及成人（岁）儿童期（岁）≥105-9的病例的病例2%8%43•罕见但侵袭性强•侵袭性较高•预后极差•预后往往较差神经母细胞瘤的起源神经嵴细胞胚胎发育早期形成的多能干细胞群交感神经祖细胞神经嵴细胞分化形成的前体细胞交感神经系统最终分化形成肾上腺髓质和交感神经节神经母细胞瘤起源于胚胎发育过程中的神经嵴细胞神经嵴是一种特殊的胚胎结构，位于发育中的神经管与表皮之间神经嵴细胞具有极强的迁移能力和分化潜能，可以分化为多种细胞类型在正常发育过程中，部分神经嵴细胞迁移并分化形成交感神经系统，包括肾上腺髓质和椎旁交感神经节神经母细胞瘤被认为是这些原始交感神经祖细胞分化异常导致的恶性转化神经母细胞瘤的发病机制遗传学改变•基因扩增（高危病例）MYCN25-30%•基因突变（病例）ALK8-10%•染色体异常（缺失、缺失、增益）1p11q17q信号通路紊乱信号通路激活•ALK-RAS-MAPK•通路异常PI3K-AKT-mTOR•受体表达改变Trk微环境改变•肿瘤血管生成因子分泌增加•免疫细胞浸润和免疫逃逸•肿瘤间质细胞相互作用神经母细胞瘤的常见部位65%腹部主要为肾上腺髓质（）和腹部交感神经节（）50%15%20%胸部后纵隔的胸部交感神经节5%颈部颈部交感神经节10%其他部位包括骨盆、骶尾部和脑膜等罕见部位神经母细胞瘤的病理分类神经节细胞瘤良性，完全分化神经节母细胞瘤中间型，部分分化神经母细胞瘤恶性，未分化根据国际神经母细胞瘤病理分类委员会（）的标准，神经母细胞瘤根据肿瘤细胞的分化程度可分为三大类未分化的神经母细胞瘤由原始INPC小圆细胞组成，核大，胞浆少，常见有核分裂象，预后较差神经节母细胞瘤是部分分化的中间型，同时存在未分化的神经母细胞和分化的神经节细胞而神经节细胞瘤则几乎全部由成熟的神经节细胞组成，恶性度低，预后良好病理分级系统将年龄、间质发育程度、分化程度和有丝分裂核碎裂指数等因素结合，进一步细化了病理分Shimada类神经母细胞瘤的临床表现全身症状局部症状•发热•腹部或胸部肿块•体重减轻•颈部肿块•食欲不振•椎旁交感神经节压迫症状•全身乏力•淋巴结肿大•贫血转移症状•骨痛和骨髓浸润•眼眶周围淤青（熊猫眼）•肝脏肿大•皮下结节腹部神经母细胞瘤的症状腹部肿块腹痛消化道症状高血压常为无痛性、质硬、由于肿瘤生长和压迫包括恶心、呕吐、腹约肾上腺原发肿25%界限不清的腹部肿周围组织引起，程度泻或便秘，多见于大瘤患者出现，由于肿块，多位于中上腹从轻微不适到剧烈疼型肿瘤压迫消化道所瘤分泌儿茶酚胺引起部，可跨越中线痛不等致胸部神经母细胞瘤的症状呼吸系统症状神经系统症状胸部神经母细胞瘤患者常因肿瘤压迫气管、支气管或肺组织胸部神经母细胞瘤可能压迫或侵犯椎旁交感神经节和交感神而出现呼吸系统症状这些症状包括咳嗽、气促和呼吸困经干，导致一系列神经系统症状常见表现包括不同节段的难，部分患者可能出现喘息或反复肺部感染放射性疼痛，沿神经分布区域的感觉异常或运动障碍严重情况下可能导致肺不张，尤其是大型肿瘤占据大部分胸腔空间时婴幼儿患者可能表现为进行性呼吸窘迫部分患者由于肿瘤向椎管内生长，可出现脊髓压迫症状，如肢体无力、感觉障碍、排尿排便功能异常等侵犯颈部交感神经节时可表现为霍纳氏综合征其他部位神经母细胞瘤的症状眼部表现骨骼系统症状眼眶转移导致眼周淤青（熊猫眼）、骨转移引起骨痛、跛行、病理性骨眼球突出、视力障碍折、生长发育障碍皮肤表现神经系统症状皮下转移结节、异常出汗、奇特综合颅内转移或旁椎肿瘤引起头痛、脑神征所致皮疹和色素沉着经麻痹、脊髓压迫症状神经母细胞瘤的诊断方法临床评估详细病史采集与体格检查实验室检查血常规、生化检查、肿瘤标志物、尿儿茶酚胺代谢物影像学检查超声、、、扫描、CT MRIMIBG PET-CT病理学诊断肿瘤组织活检、骨髓穿刺、分子生物学检测体格检查全身状况评估1包括生命体征、营养状态、发育情况、皮肤黏膜检查，关注有无贫血、营养不良或全身消瘦表现腹部检查2触诊腹部有无肿块，注意肿块的位置、大小、质地、活动度和压痛，同时评估肝脾肿大情况淋巴结检查3系统触诊全身浅表淋巴结，特别是颈部、锁骨上、腋窝和腹股沟区域神经系统检查4评估肢体力量、感觉、反射和脑神经功能，寻找神经系统受累的证据实验室检查检查项目异常表现临床意义血常规贫血、血小板减少提示骨髓浸润可能肝肾功能升高、肝酶异反映肿瘤负荷和转LDH常移情况血清水平升高敏感但特异性不高NSE的肿瘤标志物铁蛋白血清水平升高与预后不良相关尿小时尿排泄量增儿茶酚胺代谢物，VMA/HVA24加诊断特异性高尿同均香草酸排泄增加与预后不良相关影像学检查超声检查与CT MRI超声是首选的初筛方法，尤其适用于腹部肿块的初步评估和是神经母细胞瘤影像学诊断的核心技术对钙CT MRICT它能确定肿块的大小、位置、内部回声和与周围组织的关化灶非常敏感，可清晰显示肿瘤内钙化（约的神经母细90%系，还可评估肿瘤的血流信号超声检查无创、便捷、经胞瘤有钙化）增强能评估肿瘤血供和脏器转移情况CT济，特别适合婴幼儿患者具有优异的软组织分辨率，对评估肿瘤向椎管内侵犯、MRI此外，超声引导下的穿刺活检对获取组织标本进行病理学诊脊髓压迫和骨髓浸润尤为重要无辐射，适合反复随访MRI断也有重要价值检查活检和骨髓穿刺肿瘤组织活检是确定诊断的金标准，通常采用超声或引导下经皮穿刺、腹腔镜或开放手CT术方式获取组织样本活检应获取足够量的肿瘤组织，不仅用于常规病理检查，还需进行分子生物学检测（如扩增、染色体异常等）MYCN骨髓穿刺和活检神经母细胞瘤常侵犯骨髓，故骨髓检查是分期的重要环节通常在双侧髂骨进行骨髓穿刺和活检，评估有无肿瘤细胞浸润在骨髓涂片和病理切片中，神经母细胞瘤细胞常呈簇状排列，细胞大小不一，比例增高N/C分子病理学检测在获取的组织样本上，需进行一系列分子病理学检测，包括基因MYCN扩增状态（法）、染色体和缺失、增益，以及倍体FISH1p11q17q DNA分析等这些生物学特征对风险分层和治疗方案制定至关重要神经母细胞瘤的分期国际神经母细胞瘤分期国际神经母细胞瘤风险系统分组INSS INRG基于手术切除程度和临床表结合影像学特征、手术前评现的传统分期系统，将神经估和生物学因素的现代分组母细胞瘤分为、、、系统，将患者分为极低、12A2B、和期低、中和高风险组344S肿瘤节转移分期--TNM评估原发肿瘤大小、局部淋巴结受累和远处转移情况的标准化分期方法国际神经母细胞瘤分期系统（）INSS分期定义期局限性肿瘤，完全切除，同侧淋巴结阴性，1对侧淋巴结可为阳性期局限于一侧的肿瘤，不完全切除，区域淋巴2A结阴性期局限于一侧的肿瘤，可完全或不完全切除，2B同侧淋巴结阳性，对侧淋巴结阴性期肿瘤跨中线，或局限一侧但对侧淋巴结阳性3期原发肿瘤伴远处转移（骨、骨髓、肝脏、皮4肤和或远处淋巴结）/期局限性原发肿瘤（如、或期）伴皮4S12A2B肤、肝脏和或骨髓（）浸润，仅限于/10%岁婴儿1国际神经母细胞瘤风险分组（）INRG极低风险组低风险组•期局限性肿瘤，无影像定义的危险因素•期局部肿瘤，有，无扩增L1IDRFs L2IDRFs MYCN•年龄个月，无扩增•期有远处转移，年龄个月，无扩增18MYCN MS18MYCN•预计总体生存率•预计总体生存率95%90%中风险组高风险组•期局部肿瘤，有，部分生物学特征不良•任何年龄，有扩增的肿瘤L2IDRFs MYCN•期有远处转移，年龄个月，无扩增•年龄个月的期患者M18MYCN18M•预计总体生存率•期伴扩增70-80%MS MYCN•预计总体生存率50%神经母细胞瘤的预后因素临床因素生物学因素•年龄个月预后相对较好•基因状态扩增提示预后不良18MYCN•分期局限性（期）预后优于转移性（期）•倍体三倍体高倍体预后优于二倍体1-34DNA/•原发部位腹部外原发预后相对较好•染色体异常1p缺失、11q缺失、17q增益预后差•肿瘤大小体积小的肿瘤预后更佳•组织病理学分化良好、间质丰富型预后好•受体表达高表达预后好，高表达预后差Trk TrkA TrkB年龄与预后肿瘤分期与预后、期12年生存率590%期3年生存率约570-80%期（个月）4183年生存率约530-50%期（个月）4S124年生存率580%肿瘤生物学特征与预后基因染色体异常MYCN基因扩增是最重要的生物学预缺失、缺失和增益是常见MYCN11p11q17q后因素，约的患者存在，与疾病的不良预后因素，往往伴随肿瘤进展25%2进展和不良预后密切相关和治疗抵抗受体表达组织病理学Trk高表达提示预后良好，而根据分类，肿瘤的分化程TrkATrkB3Shimada高表达常见于侵袭性肿瘤度、指数和间质发育与预后相关MKI基因扩增与预后MYCN基因概述与临床特征关系MYCN MYCN是一种原癌基因，位于染色体区域，编码一种核扩增与进展期疾病、快速肿瘤生长、早期转移和治疗MYCN2p24MYCN内转录因子在正常发育过程中，参与细胞增殖、分抵抗密切相关即使是低分期的局限性肿瘤，一旦存在MYCN化和凋亡的调控，在胚胎发育早期表达较高，随后逐渐下扩增，其复发风险和死亡率也显著升高MYCN降扩增肿瘤通常对初始化疗反应良好，但易获得耐药性MYCN在神经母细胞瘤中，基因扩增（拷贝数）是最重并迅速复发因此，所有扩增患者，无论年龄和分期MYCN10MYCN要的生物学预后因素，约的原发肿瘤存在扩增如何，均被纳入高风险组接受强化治疗25%MYCN倍体与预后DNA倍体定义DNA倍体是指肿瘤细胞染色体数目的多少，可通过流式细胞术或图像细胞术DNA测定主要分为二倍体、三倍体、四倍体和非整倍体等类型倍体与年龄关系婴幼儿神经母细胞瘤中，三倍体和高倍体比例较高；而年长儿童和青少年患者中，二倍体肿瘤更为常见倍体与基因改变的关系二倍体肿瘤更易伴有结构性染色体异常，如扩增、缺失等；而三倍MYCN1p体肿瘤多为整条染色体的数目变化，结构异常较少倍体与预后关系三倍体和高倍体肿瘤通常具有较好的预后，对化疗敏感；而二倍体肿瘤预后较差，复发风险高，尤其是伴有扩增时MYCN神经母细胞瘤的治疗原则个体化治疗基于风险分层和生物学特征的精准治疗方案多学科协作儿科肿瘤科、外科、影像科、病理科等共同参与综合治疗策略手术、化疗、放疗、生物治疗等多模式结合神经母细胞瘤的治疗是一个复杂的过程，需要根据患者的年龄、分期、生物学特征和风险分组进行个体化设计低风险患者可能只需手术或短程化疗，甚至仅观察等待；而高风险患者则需要强化的多模式综合治疗治疗过程中需要定期评估疗效，动态调整方案对于复发或难治性患者，可考虑临床试验和新型靶向药物治疗的最终目标不仅是提高生存率，还要尽量减少长期并发症，提高生存患者的生活质量低风险组患者的治疗初步评估确认低风险分组局限性肿瘤，无扩增，生物学特征良好，通常年龄较MYCN小治疗策略以手术为主，辅以短程化疗或观察等待针对无症状的小型肿瘤，尤其是婴儿期患者，可考虑单纯观察，定期随访，因为有自发消退的可能手术处理对于可完全切除的肿瘤，手术是首选治疗若肿瘤位置特殊，完全切除风险高，可行部分切除或活检后观察辅助治疗对于不完全切除但无症状的残留病灶，可观察等待；若有进展或症状，可给予低强度化疗（如环磷酰胺、卡铂、依托泊苷等）中风险组患者的治疗中风险组特点•局部进展期肿瘤（期）L2•年龄个月的期患者18M•无扩增MYCN•部分生物学特征不良术前治疗•中等剂量化疗个周期4-8•常用方案包括环磷酰胺、阿霉素、顺铂、依托泊苷•目的是缩小肿瘤体积，便于手术切除手术治疗•化疗后评估肿瘤可切除性•尽量完全切除，但避免过度侵袭性手术•残留肿瘤可接受，不强求肉眼完全切除术后治疗•根据手术结果和病理反应决定•通常需要继续化疗个周期2-4•局部放疗一般不需要高风险组患者的治疗诱导化疗强化多药联合方案，个周期，目的是最大程度缩小肿瘤和清除5-7转移灶局部治疗原发肿瘤手术切除局部放疗，目标是控制局部病灶+/-巩固治疗大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，清除微小残留病灶维持治疗维甲酸分化治疗免疫治疗（抗抗体），预防复发+GD2手术治疗手术时机手术技术手术时机的选择是神经母细胞瘤治疗中的关键问题对于低腹部神经母细胞瘤手术常需要处理肿瘤与重要血管（如肾动风险患者，原发诊断后可直接手术；对于中高风险患者，通脉、肾静脉、下腔静脉、腹主动脉等）的关系，重点是安全常在化疗减瘤后再考虑手术分离肿瘤与血管，保护肾脏和其他重要器官功能手术的主要目标是在不增加并发症风险的前提下，尽可能完对于椎旁神经母细胞瘤，特别是有椎管内扩展时，可能需要全切除肿瘤对于高风险患者，即使无法完全切除，也应尽多学科合作，神经外科参与椎板切除和椎管内肿瘤切除微量减少肿瘤负荷，有助于提高放化疗效果创手术（如腹腔镜）在部分局限性神经母细胞瘤中也有应用化学治疗低强度方案中强度方案高强度方案•适用于低风险患者•适用于中风险患者•适用于高风险患者•长春新碱阿霉素•环磷酰胺阿霉素长春新碱•快速交替方案VA+CAV++Rapid COJEC•环磷酰胺依托泊苷•顺铂依托泊苷•强化多药联合方案CE+CE+N7•环磷酰胺阿霉素•环磷酰胺阿霉素长春地辛•欧洲高风险方案CA+CADO++HR-NBL1常用化疗药物药物类别代表药物作用机制主要毒性烷化剂环磷酰胺、异环交联，阻骨髓抑制、出血DNA磷酰胺碍复制性膀胱炎DNA铂类顺铂、卡铂形成加合肾毒性、耳毒DNA物，抑制复制性、骨髓抑制拓扑异构酶抑制依托泊苷、伊立抑制拓扑骨髓抑制、腹DNA剂替康异构酶活性泻、黏膜炎蒽环类阿霉素、表柔比嵌入和自心脏毒性、骨髓DNA星由基损伤抑制长春花生物碱长春新碱、长春结合微管蛋白，神经毒性、便秘地辛阻断有丝分裂放射治疗适应症•高风险患者的原发灶区域•手术后残留肿瘤•持续阳性的MIBG病灶•症状性骨转移灶技术方法•三维适形放疗3D-CRT•调强放疗IMRT•立体定向放疗SBRT•质子治疗剂量与分割•原发灶21-36Gy•高危残留病灶36Gy•症状性转移灶18-24Gy•常规分割为

1.5-

1.8Gy/次自体造血干细胞移植适应证自体造血干细胞移植主要用于高风险神经母细胞瘤患者的巩固治疗阶段临ASCT床研究表明，对于高风险患者，可显著提高无事件生存率和总生存率ASCT干细胞采集通常在诱导化疗后期，当骨髓清除肿瘤细胞后进行多采用动员外周血干G-CSF细胞，也可直接采集骨髓干细胞采集前必须确认骨髓中无肿瘤细胞，必要时可进行体外净化处理预处理方案常用的预处理方案包括

①白消安美法仑；

②卡铂依托泊苷美法+BuMel++仑；

③三种烷化剂联合或目前研究显示方案可能优CEM TBITBLI BuMel于其他方案，尤其是在原发肿瘤控制方面双次串联移植近年研究表明，对于高危神经母细胞瘤患者，双次串联自体干细胞移植可能比单次移植效果更好双次移植通常间隔周，使用不同的预处理方4-8案，但需考虑毒性叠加的风险免疫治疗抗免疫治疗细胞因子和检查点抑制剂GD2是神经母细胞瘤细胞表面高表达的一种神经节苷脂，而和可增强细胞和巨噬细胞的活性，加强抗GD2IL-2GM-CSF NK在正常组织中表达很少，是理想的免疫治疗靶点抗单抗体的效应此外，调节细胞因子微环境也是提GD2GD2ADCC克隆抗体通过多种机制杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖的细胞高免疫治疗效果的策略之一毒性、补体依赖的细胞毒性和直接诱导凋亡ADCC CDC随着肿瘤免疫领域的进展，和等免疫检PD-1/PD-L1CTLA-4查点抑制剂在神经母细胞瘤中的应用也在研究中初步数据目前临床应用的抗抗体包括和显示，神经母细胞瘤免疫原性不高，单药检查点抑制效果有GD2dinutuximabch

14.18研究表明，在常规治疗基础上加用抗限，可能需要联合其他免疫调节策略dinutuximab beta抗体，联合和，可使高风险患者的年无事GD2IL-2GM-CSF2件生存率提高约20%靶向治疗抑制剂靶向策略ALK MYCN•约的神经母细胞瘤存在基因突变•直接抑制剂研发难度大8-10%ALK MYCN•克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼等抑制剂•间接靶向抑制剂、抑制剂ALK BETHDAC•新一代抑制剂对不同突变类型有不同活性•合成致死策略抑制剂、抑制剂ALK ALKCHK1Aurora A信号通路抑制剂其他靶向策略•PI3K/mTOR通路依维莫司、GDC-0980•抗血管生成贝伐单抗•通路曲美替尼、司美替尼•抑制剂伏立诺他、帕比司他MEK/MAPK HDAC•多靶点帕唑帕尼、舒尼替尼•PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利维甲酸治疗药物特性作用机制顺维甲酸异维酸是一种维生素通过激活维甲酸受体，调13-AA RAR/RXR衍生物，可诱导神经母细胞瘤细胞分控基因表达，促进肿瘤细胞分化和凋化和凋亡亡临床获益给药方案维甲酸维持治疗可降低高风险患者的，分次口服，连续160-200mg/m²/d2复发率，提高总体生存率约天，休息天，共个周期15%14146治疗MIBG原理碘标记的间碘苄胍可被神经嵴源性肿瘤细胞选择性摄取，-131131I-MIBG从而实现靶向放射治疗约的神经母细胞瘤对有摄取90%MIBG适应症主要用于阳性的难治复发性神经母细胞瘤，或作为高风险患者的巩固MIBG/治疗治疗前需确认肿瘤对有摄取MIBG给药方式通常静脉输注的，需在核医学隔离病房进行治疗10-18mCi/kg131I-MIBG前需用碘溶液阻断甲状腺对游离的摄取131I并发症管理主要毒性为骨髓抑制，可通过自体造血干细胞回输减轻其他包括恶心、呕吐、唾液腺炎和甲状腺功能减退观察等待策略适应人群随访策略观察等待策略主要适用于以下患者采用观察等待策略的患者需要严格随访监测•年龄小于个月的期患者，无生命威胁症状•初期每周进行一次临床评估和超声检查124S2-4•无症状的小型局限性肿瘤，尤其是意外发现的病例•病情稳定后可延长至每1-3个月一次•生物学特征良好（无扩增，染色体无不良改变）•根据需要进行或评估肿瘤大小变化MYCN MRICT•自发退化可能性高的患者（如产前诊断的肾上腺神经母•定期检测尿儿茶酚胺代谢物水平细胞瘤）如发现肿瘤明显增大（体积增加）、出现症状或转25%移，应立即干预治疗神经母细胞瘤的复发和转移50-60%高风险组复发率尽管接受强化多模式治疗，高风险患者仍有高复发率10-15%中风险组复发率多为局部复发或有限转移5%低风险组复发率极少数患者可能出现局部复发年2-5复发中位时间多数复发发生在初始治疗后年内2复发神经母细胞瘤的治疗二线化疗局部治疗靶向治疗伊立替康替莫唑胺、孤立性复发灶可考虑根据分子特征选择+托泊替康环磷酰胺等手术切除或放疗，抑制剂、+ALK HDAC方案，或参加临床试阳性病灶可考虑抑制剂或多激酶抑制MIBG验治疗剂等131I-MIBG免疫治疗抗抗体、GD2CAR-T细胞治疗、肿瘤疫苗或免疫检查点抑制剂神经母细胞瘤的长期随访随访频率影像学评估治疗后前年每个月，年每个定期超声、或检查，必要时232-56CT MRI月，年后每年一次扫描或5MIBG PET-CT长期毒性监测实验室检查内分泌功能、生长发育、神经认知、尿儿茶酚胺代谢物、血常规、肝肾功听力、心功能评估能、心肺功能评估治疗相关并发症急性并发症亚急性并发症•骨髓抑制与感染•神经毒性（周围神经病变）•恶心、呕吐与食欲不振•听力损害（顺铂相关）•黏膜炎•心肌毒性（蒽环类相关）•出血性膀胱炎•肺毒性•肝肾功能损害•肠梗阻与肠瘘长期并发症•生长发育迟缓•内分泌功能异常•生育能力损害•神经认知功能障碍•继发性恶性肿瘤生长发育问题身高发育迟缓放疗对脊柱和长骨生长板的影响，内分泌功能异常导致生长激素缺乏青春期发育异常性腺功能损害导致青春期延迟或过早，可能需要激素替代治疗骨密度降低化疗、放疗和糖皮质激素使用导致骨质疏松风险增加，需监测钙、维生素和骨密度D神经认知功能问题可能的影响因素神经母细胞瘤患者的神经认知功能受多种因素影响，包括年龄（年龄越小受影响越大）、治疗强度、中枢神经系统转移和放疗常见认知问题注意力缺陷、处理速度减慢、工作记忆下降、执行功能障碍和学习困难，部分患者可能有全面智力下降评估方法建议在治疗结束后定期进行神经心理学评估，包括智力测试、注意力测试、记忆测试和执行功能评估等干预策略认知康复训练、学校教育支持计划、心理治疗和必要时的药物干预可帮助改善认知功能和生活质量内分泌系统问题甲状腺功能异常•颈部放疗的常见并发症•131I-MIBG治疗可导致甲状腺功能减退•需定期监测TSH、FT3和FT4生长激素缺乏•颅脑放疗、全身放疗影响垂体功能•表现为生长速度减慢和身材矮小•可考虑生长激素替代治疗性腺功能障碍•碱化剂和全身照射影响生殖腺功能•女孩可表现为卵巢早衰和不孕•男孩可出现睾丸功能不全和精子生成障碍糖代谢异常•腹部放疗影响胰岛功能•高剂量糖皮质激素导致胰岛素抵抗•需监测血糖和胰岛素水平继发性肿瘤风险神经母细胞瘤的预防风险因素研究遗传咨询•目前神经母细胞瘤的确切•家族性神经母细胞瘤占约1-病因尚不明确2%•环境因素与神经母细胞瘤•已知ALK和PHOX2B基因突关系研究有限变相关•少数研究提示父母职业暴•高风险家族应进行基因咨露可能相关询一级预防的局限性•无特异的预防措施•健康生活方式的普遍建议•避免已知致癌物质暴露神经母细胞瘤的筛查筛查历史筛查终止的原因世纪年代，日本等国曾开展过大规模神经母细胞瘤大型人群研究最终表明，神经母细胞瘤筛查未能降低疾病的2080-90筛查项目，通过检测婴幼儿尿液中的儿茶酚胺代谢物（死亡率筛查主要发现了不需治疗的良性病例，而未能早期VMA和）来早期发现神经母细胞瘤这些筛查通常在婴儿发现具有侵袭性的高危病例这导致了过度诊断和不必要的HVA6个月和岁时进行治疗，增加了医疗费用和患儿心理负担1初期研究显示筛查似乎提高了神经母细胞瘤的检出率，但随目前，国际上已普遍终止了神经母细胞瘤的常规筛查项目访发现大部分筛查发现的病例为生物学特性良好、可能自发只有特定高风险人群（如有家族史或已知基因突变携带者）消退的肿瘤，真正的高危肿瘤检出率并未提高才建议进行针对性监测对于一般人群，重点是提高对神经母细胞瘤临床表现的认识，促进早期诊断遗传性神经母细胞瘤流行病学特点相关基因突变遗传性神经母细胞瘤占所有病例的，表现为常染色体显性遗基因胚系突变是最常见的遗传性神经母细胞瘤致病基因（占1-2%ALK传，外显率不完全（约）家族性病例往往发病年龄更小，约），主要为激活突变基因突变在神经母细胞瘤45%75%PHOX2B且多发肿瘤风险增加伴先天性中枢性肺通气不足综合征的患者中更常见遗传咨询和筛查个体化治疗对于神经母细胞瘤家族史阳性或多发肿瘤患者，建议进行和突变患者可考虑抑制剂靶向治疗，尤其是常规治疗效果ALK ALKALK基因检测突变携带者的家庭成员应接受基因检测，阳不佳时尽管如此，遗传性神经母细胞瘤的总体治疗策略与散发PHOX2B性个体需定期超声等影像学监测性病例类似，主要基于风险分组神经母细胞瘤的研究进展生物学研究分子分型新药研发治疗优化基因组测序、转录组基于多组学数据的分靶向治疗、免疫治疗精准减毒策略，降低分析和表观遗传学改子分型系统，识别新和差异化治疗等新策低中风险患者治疗强变深入研究，新型驱的预后亚组和靶向治略，多种新药处于临度，提高高风险患者动基因和信号通路的疗靶点床试验阶段生存率发现新型治疗方法精准靶向治疗针对特定基因突变和信号通路异常的小分子抑制剂，如抑制剂、ALK抑制剂等MTOR免疫治疗新策略2新型抗抗体、双特异性抗体、细胞治疗和细胞治GD2NK CAR-T/CAR-NK疗抗体偶联药物3将细胞毒性药物与靶向抗体偶联，实现精准杀伤肿瘤细胞，降低系统毒性放射性核素治疗新型放射性同位素标记和抗体，精准靶向肿瘤组织MIBG分子靶向治疗靶点药物临床试验阶段初步结果克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼期突变患者有一定反应率，第三代ALK I/II ALK抑制剂效果更好间接抑制剂、奥拉帕利、抑期临床前模型显示驱动的肿瘤有MYCNBET AuroraA IMYCN制剂选择性杀伤效应通路曲美替尼、考必替尼、司美替尼期通路激活的患者有部分缓解RAS-MAPK I/II RAS通路依维莫司、、期单药活性有限，联合化疗或其他靶向PI3K-mTOR GDC-0032Copanlisib I/II药物可能更有效表观遗传学调节伏立诺他、恩佐司他、期可诱导分化，与维甲酸联合有协同作EPZ-5676I用免疫检查点抑制剂免疫检查点原理•细胞活化受多重刹车信号调控T•肿瘤细胞可利用这些通路逃避免疫监视•阻断检查点可重新激活抗肿瘤免疫反应常用药物•抗抗体纳武利尤单抗、帕博利珠单抗PD-1•抗抗体阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗PD-L1•抗抗体伊匹木单抗CTLA-4神经母细胞瘤应用•多数神经母细胞瘤免疫原性较低•肿瘤微环境以免疫抑制细胞为主•单药检查点抑制剂疗效有限•需与其他免疫调节策略联合细胞治疗CAR-T细胞原理CAR-T神经母细胞瘤靶点通过基因工程技术使细胞表达嵌合,T

1、、、等是神GD2L1CAM ALKB7-H3抗原受体特异性识别肿瘤抗原并激活,经母细胞瘤治疗的潜在靶点CAR-T细胞杀伤功能T面临挑战临床研究现状抗原不均一性、肿瘤微环境抑制、多个针对的临床试验正在GD2CAR-T细胞持久性不足和脱靶毒性等进行中初步显示有一定安全性和抗肿CAR-T,限制疗效瘤活性神经母细胞瘤的未来展望精准医疗时代基于分子分型的个体化治疗方案多组学整合基因组、蛋白组和代谢组数据指导临床决策协作研究网络全球多中心临床试验加速新药研发神经母细胞瘤治疗正进入精准医疗时代，未来将实现基于肿瘤分子特征的个体化治疗液体活检技术将实现微小残留病灶的动态监测和早期干预人工智能和机器学习算法在预后预测和治疗决策中的应用也将日益广泛免疫治疗的创新，如新型设计和肿瘤微环境调控策略，有望克服当前的治疗瓶颈与此同时，对长期生存患者生活质量的关注将促进更精CAR准的减毒策略，平衡治疗效果与长期副作用跨学科、跨区域的合作研究将加速临床转化进程，最终提高所有患者的生存率总结疾病特点治疗进展•起源于神经嵴细胞的胚胎•风险分层的多模式综合治性肿瘤疗•临床表现多样、生物学行•免疫治疗显著改善高风险为复杂患者预后•预后差异大，从自发消退•精准靶向治疗进入临床应到高度恶性用阶段未来方向•分子分型指导的个体化治疗•新型免疫治疗和靶向药物研发•平衡生存率与生活质量的治疗策略问题与讨论诊断挑战治疗争议如何提高早期诊断率？非典型表现的神经母细胞瘤如何鉴高危患者的最佳治疗序列是什么？局部晚期肿瘤的手术时别诊断？机如何选择？研究方向多学科协作如何克服肿瘤异质性的挑战？耐药机制和复发模式的研究如何建立高效的多学科诊疗团队？心理社会支持如何融入进展如何？整体治疗计划？。