《医学免疫学》课件

医学免疫学欢迎各位同学参加医学免疫学课程！本课程将全面介绍免疫学的基本概念、理论体系和临床应用，帮助医学生建立扎实的免疫学知识基础免疫学是研究机体识别和防御外来病原体入侵的科学，在现代医学中占据核心地位通过本课程学习，你将了解人体如何抵抗感染、维持健康，以及免疫失调如何导致疾病发生本课程将理论与实践相结合，涵盖从基础免疫学到临床应用的全部内容，为你日后的临床工作和科研活动奠定坚实基础免疫学发展简史古代免疫实践1公元前1000年，中国和印度已有人工接种天花的记载古人通过经验发现，接触过某些疾病后幸存者往往不再感染同一疾病詹纳与牛痘21796年，爱德华·詹纳进行了第一次科学记录的免疫接种，用牛痘接种成功防止了天花感染，成为现代疫苗学的起点巴斯德与减毒疫苗319世纪后期，路易·巴斯德开发了狂犬病和炭疽杆菌的减毒疫苗，奠定了微生物学和免疫学的基础理论现代免疫学420世纪，伯内特提出克隆选择学说，埃尔利希发展了体液免疫理论，梅奇尼科夫研究了吞噬细胞功能，共同构建了现代免疫学框架免疫学基本概念免疫的定义免疫是机体识别和排除异己物质，维持自身稳态的生物学过程它是生物体抵抗病原体侵袭、清除变异细胞和损伤组织的防御系统免疫原免疫原是能刺激机体产生特异性免疫应答的物质，通常是高分子量的蛋白质或多糖完全免疫原既能被免疫系统识别，又能刺激免疫反应抗原抗原是能与抗体或T细胞受体特异性结合的物质，不一定能引起免疫应答半抗原需与载体蛋白结合后才能诱导免疫反应抗体抗体是B淋巴细胞分化为浆细胞后产生的免疫球蛋白，能特异性识别和结合抗原，在体液免疫中发挥关键作用免疫系统构成总览免疫细胞源自造血干细胞，包括淋巴细胞（T细胞、B免疫器官与组织细胞、NK细胞）和非特异性免疫细胞（单核-巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞等）每种包括初级免疫器官（骨髓、胸腺）和继发免细胞具有特定功能和形态特征疫器官（脾脏、淋巴结、扁桃体、派尔集合淋巴结等）初级器官负责免疫细胞的产生免疫分子与成熟，继发器官是免疫应答主要场所包括抗体、细胞因子、趋化因子、补体、主要组织相容性复合体（MHC）等，共同组成复杂的分子网络，调控免疫反应的启动与终止免疫系统的分类先天免疫系统获得性免疫系统又称非特异性免疫，是机体抵抗外来病原体的第一道防线先天又称特异性免疫或适应性免疫，是针对特定病原体产生的高度特免疫反应迅速，不需要预先接触病原体，对广谱病原体均有效异性防御反应其特点是特异性强、有记忆功能和自身耐受•物理屏障皮肤、粘膜•体液免疫B细胞产生抗体•化学屏障胃酸、酶、抗菌肽•细胞免疫T细胞介导的免疫反应•细胞成分中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞•免疫记忆记忆B细胞和记忆T细胞•分子成分补体系统、炎症因子•克隆扩增识别特定抗原后特异性扩增造血系统与干细胞造血干细胞具有自我更新和多向分化潜能的细胞祖细胞分化分为骨髓样和淋巴样两大系统成熟细胞形成最终分化为各类特定免疫细胞造血干细胞主要位于骨髓中，具有自我更新和多向分化能力，是所有血细胞的来源在特定转录因子和细胞因子作用下，干细胞首先分化为淋巴系祖细胞和骨髓系祖细胞淋巴系祖细胞进一步分化为T细胞、B细胞和NK细胞；骨髓系祖细胞分化为粒细胞、红细胞、单核细胞和巨核细胞等骨髓微环境中的基质细胞、血管内皮细胞和成骨细胞通过分泌各种细胞因子调控造血干细胞的自我更新和分化初级免疫器官骨髓解剖结构骨髓充满骨腔，分为红骨髓（造血活跃）和黄骨髓（主要是脂肪组织）成人造血主要发生在扁平骨（如胸骨、肋骨和骨盆）的红骨髓中造血功能产生所有血细胞的源头，包括红细胞、白细胞（粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）和血小板每天可产生约1000亿个新细胞来替换衰老细胞免疫意义除T细胞外的所有免疫细胞在此发育成熟，B细胞在骨髓中完成抗原非依赖性分化，包括免疫球蛋白基因重排和中枢耐受的形成初级免疫器官胸腺解剖位置与结构胸腺位于纵隔上部，心脏前方，由左右两叶组成每叶分为外周的皮质区和中央的髓质区，皮质区含有大量发育中的T细胞，髓质区含有成熟T细胞和哈萨尔小体发育变化胸腺在胎儿期和出生后迅速发育，青春期达到最大体积（约30-40克），之后开始退化，被脂肪组织替代，但终生保持一定功能细胞教育T胸腺是T细胞发育成熟的场所，通过阳性选择保留能识别自身MHC的T细胞和阴性选择清除对自身抗原反应性过强的T细胞形成功能性T细胞库临床相关性胸腺发育不良会导致严重联合免疫缺陷症；胸腺瘤可能伴发重症肌无力；胸腺切除可能导致T细胞数量减少和功能异常外周（继发）免疫器官淋巴结脾脏豆形结构，分布于全身淋巴管交汇处，是淋巴细胞与抗原相遇的位于左上腹部，是体内最大的淋巴器官，主要清除血液中的抗原主要场所解剖上分为皮质、副皮质和髓质三部分和老化血细胞•皮质含B细胞滤泡，可形成生发中心•白髓主要由T、B淋巴细胞组成，围绕动脉形成淋巴鞘•副皮质富含T细胞和树突状细胞•红髓含大量巨噬细胞，负责过滤血液和清除病原体•髓质含有浆细胞和巨噬细胞•边缘区B细胞丰富，针对血源性抗原产生快速抗体反应•高内皮静脉HEV允许淋巴细胞从血液进入淋巴结•脾脏切除会增加对荚膜细菌感染的易感性淋巴组织与免疫屏障粘膜相关淋巴组织MALT防御粘膜表面的病原体入侵肠道相关淋巴组织GALT包括派尔集合淋巴结和阑尾支气管相关淋巴组织BALT呼吸道防御系统核心组成皮肤相关淋巴组织SALT维护皮肤免疫屏障功能粘膜相关淋巴组织是人体最大的免疫系统组成部分，占免疫细胞总数的70%以上它们战略性地分布在与外界接触的表面，形成有效的免疫屏障MALT中含有特化的M细胞，能将抗原转运至下方的抗原提呈细胞，激活局部免疫应答肠道相关淋巴组织特别重要，不仅防御病原体，还参与维持肠道菌群平衡分泌型IgA是粘膜免疫的主要效应分子，通过阻止病原体黏附和中和毒素发挥保护作用粘膜免疫系统失调与多种疾病相关，如炎症性肠病、食物过敏等免疫细胞总览白细胞类型正常计数范围占白细胞百分比主要功能×10^9/L中性粒细胞

2.0-

7.050-70%吞噬病原体、急性炎症反应淋巴细胞

1.0-

3.020-40%特异性免疫应答、免疫记忆单核细胞

0.2-

0.82-8%吞噬、抗原提呈、细胞因子产生嗜酸性粒细胞

0.02-

0.51-4%抗寄生虫、过敏反应嗜碱性粒细胞

0.01-

0.1＜1%过敏反应、组胺释放免疫细胞共同构成人体防御网络，各司其职又相互协作白细胞计数及分类检查是临床评估免疫状态的重要指标，异常变化往往提示特定疾病淋巴细胞包括T细胞（占淋巴细胞的70-80%）、B细胞（10-15%）和NK细胞（5-10%）淋巴细胞及亚群TT淋巴细胞是特异性免疫的核心细胞，按表面标志可分为多个亚群CD4+T细胞称为辅助性T细胞Th，主要识别MHC-II呈递的抗原，通过分泌细胞因子调控免疫反应CD8+T细胞称为细胞毒性T细胞CTL，识别MHC-I呈递的抗原，能直接杀伤感染细胞根据产生的细胞因子谱，CD4+T细胞进一步分为Th1分泌IFN-γ，介导细胞免疫、Th2分泌IL-4/5/13，促进体液免疫、Th17分泌IL-17，促进炎症和调节性T细胞Treg，分泌IL-10和TGF-β，抑制免疫反应T细胞亚群平衡失调与多种疾病相关，如自身免疫病、过敏和癌症淋巴细胞及分化B未成熟细胞B前细胞B完成轻链重排，表达IgM分子1骨髓中进行免疫球蛋白重链基因重排成熟细胞B表达IgM和IgD，循环于外周淋巴组织浆细胞活化增殖分泌大量抗体的终末分化细胞抗原刺激后形成生发中心B淋巴细胞是体液免疫的核心，负责产生抗体B细胞发育始于骨髓，经历一系列精确调控的分化阶段在抗原刺激下，成熟B细胞可被激活并分化为短寿命浆细胞（产生低亲和力抗体）或进入生发中心进行亲和力成熟在生发中心，B细胞经历体细胞高频突变和类别转换，分化为高亲和力的长寿命浆细胞和记忆B细胞浆细胞是抗体工厂，能产生大量特异性抗体；记忆B细胞则长期存在，为二次免疫应答提供快速反应能力B细胞功能障碍可导致多种疾病，包括免疫缺陷、自身免疫病和B细胞恶性肿瘤自然杀伤（）细胞NK识别结合杀伤回收通过激活和抑制性受体平衡判断细与靶细胞形成免疫突触释放穿孔素和颗粒酶诱导细胞死亡NK细胞可重复杀伤多个靶细胞胞身份自然杀伤细胞是先天免疫系统中的重要效应细胞，具有直接识别和杀伤异常细胞的能力，无需预先致敏NK细胞通过缺失自我识别机制发现异常当细胞表面MHC-I分子表达下调（常见于病毒感染和肿瘤细胞）时，NK细胞的抑制性信号减弱，激活信号占优，触发杀伤程序NK细胞在抗肿瘤免疫和病毒感染防御中发挥关键作用在临床中，NK细胞被用于各种免疫治疗策略，如过继性NK细胞输注治疗白血病、NK细胞活化药物开发等研究表明，NK细胞功能异常与自身免疫疾病、复发性流产和某些感染性疾病相关吞噬细胞单核巨噬细胞-发育分化吞噬机制单核细胞由骨髓中的单核细胞-巨噬巨噬细胞通过多种受体识别病原体细胞祖细胞发育而来，在血液中循或死亡细胞，包括模式识别受体如环1-3天后迁移至组织，分化为不同Toll样受体、清道夫受体和Fc受体类型的巨噬细胞不同组织的巨噬等识别后，胞膜内陷形成吞噬细胞有特定名称，如脑中的小胶质体，随后与溶酶体融合形成吞噬溶细胞、肝中的库普弗细胞等酶体，通过酸性水解酶、活性氧和一氧化氮等降解吞噬物巨噬细胞极化根据激活方式不同，巨噬细胞可分为M1型（经典激活型）和M2型（替代激活型）M1型由IFN-γ和LPS激活，表现出促炎特性，产生IL-1β、TNF-α等；M2型由IL-4/IL-13激活，具有抗炎和组织修复功能，产生IL-

10、TGF-β等树突状细胞及抗原提呈倍种1004抗原提呈效率主要亚型比巨噬细胞高出约百倍髓样DC、浆细胞样DC、朗格汉斯细胞、滤泡DC小时6抗原捕获后成熟时间从捕获抗原到完全活化所需时间树突状细胞DC是最强大的专业抗原提呈细胞APC，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁未成熟DC分布于外周组织，通过吞噬作用、受体介导的内吞作用和巨胞饮作用等方式捕获抗原捕获抗原后，DC经历成熟过程，上调共刺激分子CD80/CD86和MHC分子表达，同时迁移至淋巴结在淋巴结中，成熟DC通过三个关键信号活化初始T细胞信号1MHC-抗原肽复合物与TCR结合、信号2共刺激分子提供和信号3细胞因子分泌DC根据接收到的危险信号不同，可引导T细胞分化为不同亚型，从而调控免疫反应类型DC疗法已应用于多种恶性肿瘤的治疗，通过体外加载肿瘤抗原并重注患者体内来增强抗肿瘤免疫粒细胞与炎症反应中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞最丰富的白细胞，寿命颗粒含有碱性蛋白、主数量最少的粒细胞，含短约5-7天，具有强大要碱性蛋白和过氧化物有大量组胺和肝素在的吞噬和杀菌能力通酶等，对寄生虫感染有肥大细胞激活时释放炎过释放NETs中性粒细特殊作用参与I型超症介质，参与过敏反胞胞外诱捕网捕获并杀敏反应，在过敏性疾病应、血液凝固调节和纤死病原体，是急性炎症和哮喘中数量增加通维蛋白溶解与肥大细反应的主力军过释放白三烯和组胺等胞一起是IgE介导的过介导炎症敏反应的关键细胞细胞因子与免疫调控细胞因子类别主要成员产生细胞主要功能白细胞介素IL-1至IL-38多种免疫细胞免疫细胞间通讯，调节炎症反应干扰素I型α/β、II型γ病毒感染细胞、T抗病毒，激活免疫细胞细胞肿瘤坏死因子TNF-α、TNF-β巨噬细胞、NK细胞诱导细胞凋亡，促进炎症转化生长因子TGF-β调节性T细胞抑制免疫反应，促进组织修复趋化因子IL-

8、MCP-1组织细胞，免疫细招募并活化白细胞胞细胞因子是由免疫和非免疫细胞分泌的小分子蛋白质，通过自分泌、旁分泌或内分泌方式调节免疫反应它们作用广泛而复杂，形成精密的网络系统，既有协同作用又有拮抗效应重组细胞因子和抗细胞因子药物已广泛应用于临床，如干扰素治疗病毒性肝炎，抗TNF-α单抗治疗类风湿关节炎补体系统激活途径•经典途径抗原-抗体复合物激活C1•旁路途径微生物表面直接激活C3•凝集素途径甘露糖结合凝集素MBL识别微生物碳水化合物级联放大•C3转化酶形成•C3水解为C3a和C3b•C5转化酶形成•C5裂解产生C5a和C5b效应机制•膜攻击复合物C5b-9形成•病原体溶解•调理作用增强吞噬•炎症反应调节C3a/C5a补体系统由血清和细胞膜上的30多种蛋白质组成，是先天免疫的重要组成部分补体激活是一系列蛋白酶级联反应，通过三种途径启动但汇聚到C3分子的裂解活化的补体成分既能直接裂解病原体，又能协助获得性免疫系统发挥功能补体系统受多层次调控，失调可导致多种疾病补体缺陷与反复感染、自身免疫性疾病相关；过度激活则与系统性红斑狼疮、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等相关临床上，C3和C4水平测定用于评估补体活化状态，新型补体调节剂已用于治疗补体相关疾病主要组织相容性复合体（）MHC类分子类分子MHC-I MHC-II由一条α链和一条β2微球蛋白组成，抗原结合沟主要结合8-10个由一条α链和一条β链组成，抗原结合沟两端开放，可结合13-25氨基酸的短肽个氨基酸的较长肽段•人类对应基因HLA-A、HLA-B、HLA-C•人类对应基因HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR•表达于几乎所有有核细胞•主要表达于专业APC（树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）•主要呈递胞内合成的抗原•主要呈递胞外来源的抗原•被CD8+T细胞识别•被CD4+T细胞识别•缺失或减少会触发NK细胞杀伤•表达受IFN-γ等细胞因子调控MHC是一组高度多态性的基因及其产物，在人类称为人类白细胞抗原HLAMHC分子是抗原递呈的核心分子，将蛋白质抗原处理为肽段后呈递给T细胞MHC的极高多态性使得个体间存在差异，是器官移植排斥反应的主要决定因素抗体结构与功能抗体多样性机制免疫球蛋白基因结构免疫球蛋白基因由多个基因片段组成重链基因位于14号染色体，含V可变、D多样、J连接和C恒定区段；轻链基因位于2号κ和22号λ染色体，含V、J和C区段人类重链基因组含约40个VH、25个DH和6个JH片段体细胞基因重排在B细胞发育过程中，通过RAG1/RAG2酶介导的VDJ重组，从多个基因片段中随机挑选一个来表达重链基因先重排，由一个D与一个J结合，再与一个V结合；成功后轻链重排，一个V直接与一个J结合重排过程中的不精确连接增加了多样性体细胞超变和类别转换B细胞在生发中心经历体细胞高频突变，主要发生在免疫球蛋白可变区的超变区，由激活诱导的脱氨酶AID介导同时，B细胞可通过类别转换将IgM/IgD转变为IgG、IgA或IgE，改变抗体功能但保留特异性体液免疫概述抗原入侵外来病原体或抗原进入机体，被局部APC捕获并处理B细胞激活B细胞通过BCR识别抗原，并在Th细胞帮助下被完全激活3生发中心反应激活的B细胞在淋巴滤泡形成生发中心，进行体细胞超变和类别转换浆细胞分化与抗体产生部分B细胞分化为浆细胞，分泌大量抗体进入血液和组织记忆B细胞形成部分B细胞分化为长寿命记忆细胞，为二次免疫应答做准备体液免疫是由B淋巴细胞及其产物——抗体介导的免疫防御机制，主要针对细胞外病原体和毒素初次应答特点是潜伏期长（4-7天），先产生IgM后产生IgG，抗体亲和力逐渐提高；再次应答则起效迅速（1-3天），直接产生高亲和力IgG，抗体滴度更高且持续时间更长胞介免疫概述抗原识别CTL杀伤机制Th细胞功能CD8+T细胞通过TCR识别MHC-I呈递的抗CTL与靶细胞形成免疫突触后，释放穿孔Th细胞主要通过分泌细胞因子发挥调节作原肽，CD4+T细胞识别MHC-II呈递的抗原素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶通过孔用Th1细胞分泌IFN-γ，激活巨噬细胞增肽协同受体和CD3分子参与信号传导，道进入靶细胞，激活半胱氨酸蛋白酶级联强胞内病原体清除；Th2细胞分泌IL-4/IL-共刺激分子提供第二信号反应，导致靶细胞凋亡CTL还可通过5，促进B细胞产生抗体；Th17细胞分泌Fas-FasL途径诱导细胞死亡IL-17，招募中性粒细胞对抗细菌和真菌先天免疫应答详细解读病原体入侵1病原体穿过物理屏障进入组织模式识别2PRRs识别PAMPs和DAMPs信号转导3NF-κB、IRF3等转录因子激活炎症反应4炎症因子释放，免疫细胞募集病原体清除5通过吞噬、溶解等机制消灭病原体先天免疫是机体抵抗感染的第一道防线，通过识别病原体相关分子模式PAMPs和损伤相关分子模式DAMPs启动防御反应模式识别受体PRRs包括Toll样受体TLRs、NOD样受体NLRs、RIG-I样受体RLRs等，它们分布在细胞膜、内体膜或细胞质中识别后，PRRs激活多条信号转导途径，促进炎症因子和干扰素产生急性炎症表现为红、肿、热、痛，微血管扩张和通透性增加导致血浆和白细胞渗出中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞迅速迁移到感染部位，清除病原体，同时激活补体系统和NK细胞先天免疫反应既控制早期感染，又通过抗原提呈和共刺激信号激活适应性免疫获得性免疫应答机制抗原提呈与淋巴细胞激活第一信号（特异性识别）第二信号（共刺激）第三信号（极化指导）抗原提呈细胞APC上的MHC-抗原APC表面的共刺激分子如APC分泌的细胞因子决定T细胞分化肽复合物与T细胞受体TCR结合这CD80/CD86与T细胞上的CD28分子方向IL-12和IFN-γ促进Th1分化；种识别是高度特异的，要求TCR与抗结合，提供活化所需的第二信号没IL-4促进Th2分化；TGF-β和IL-6促进原肽和MHC分子都有匹配性CD4有共刺激信号，T细胞会变成无能或Th17分化；TGF-β和IL-2促进Treg分或CD8分子作为协同受体增强结合力凋亡，这是外周耐受的重要机制主化这种极化对于对抗不同类型病原并参与信号传导要共刺激通路包括CD28-B

7、CD40-体至关重要CD40L等细胞免疫效应机制细胞免疫是针对胞内病原体如病毒、细胞内细菌和肿瘤细胞的主要防御机制CD8+细胞毒性T淋巴细胞CTL通过多种途径杀伤靶细胞1穿孔素-颗粒酶途径，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶进入细胞激活Caspase级联反应导致凋亡；2Fas-FasL途径，CTL表面的FasL与靶细胞上的Fas结合，触发外源性凋亡此外，CTL和Th1细胞分泌IFN-γ和TNF-α，直接抑制病毒复制并激活巨噬细胞NK细胞通过识别MHC-I表达下降的细胞如病毒感染细胞和肿瘤细胞，执行缺失自我监视细胞免疫效应机制在病毒感染控制、肿瘤免疫监视和移植排斥中发挥关键作用，但过度反应也可导致自身免疫性疾病体液免疫效应机制中和作用调理作用抗体结合病毒、毒素等，阻止其与细胞表面受体抗体Fc段被吞噬细胞上的FcR识别，增强吞噬结合ADCC补体激活NK细胞通过FcγRIII识别抗体Fc段，杀伤靶细胞抗原-抗体复合物激活补体，形成膜攻击复合物体液免疫是由B淋巴细胞分化产生的浆细胞所分泌的抗体介导的免疫防御机制，主要针对细胞外病原体、毒素和过敏原抗体发挥保护作用的主要机制包括1中和作用抗体直接结合病毒或毒素，阻止其与宿主细胞受体结合；2调理作用抗体覆盖的微生物被吞噬细胞更有效地识别和清除；3补体激活抗原-抗体复合物激活补体经典途径此外，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用ADCC是连接体液免疫和细胞免疫的桥梁，NK细胞通过Fc受体识别结合在靶细胞表面的抗体，释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞在临床实践中，通过被动免疫直接注射抗体可用于预防和治疗多种感染性疾病，如乙肝、狂犬病等免疫分子的信号转导受体识别TCR/BCR与抗原结合，协同受体CD4/CD8/CD19增强信号早期信号事件受体相关酪氨酸激酶Lck、Fyn活化，ITAM磷酸化，ZAP-70募集信号分支及放大适配分子LAT、SLP-76募集，激活PLCγ、PI3K和MAPK通路转录激活NF-κB、NFAT和AP-1转录因子进入核内，启动基因表达免疫细胞通过高度精确的信号转导网络感知环境并做出应答以T细胞为例，TCR与MHC-抗原肽复合物结合后，引发复杂的细胞内信号级联反应受体相关的Src家族酪氨酸激酶Lck被活化，磷酸化CD3和ζ链上的ITAM模块；ZAP-70随后被募集并激活，引发第二轮磷酸化事件JAK-STAT途径是细胞因子信号转导的核心机制，涉及四种JAK蛋白JAK1/2/3和Tyk2和七种STAT蛋白当细胞因子与其受体结合，引起受体相关JAK自身磷酸化激活，继而磷酸化STAT蛋白磷酸化STAT形成二聚体，转位至细胞核，调控基因表达JAK-STAT途径异常与多种免疫疾病相关，JAK抑制剂已用于自身免疫病治疗免疫耐受及其机制中枢耐受外周耐受发生在淋巴细胞发育的初级淋巴器官（胸针对那些逃脱中枢耐受的自身反应性淋巴腺和骨髓）中的自身耐受机制T细胞在细胞的控制机制主要包括1无信号状胸腺中经历双重选择阳性选择保留能识态在没有危险信号或炎症环境的情况下别自身MHC的T细胞，阴性选择清除与自识别自身抗原，导致T细胞无能；2调节性身抗原高亲和力结合的T细胞胸腺上皮T细胞Treg抑制Treg通过细胞接触依赖细胞中AIRE基因促进组织特异性抗原表和分泌抑制性细胞因子IL-

10、TGF-β控达，使自身反应性T细胞被清除B细胞在制免疫反应；3活化诱导的细胞死亡重骨髓中通过受体编辑、克隆删除和无能机复刺激导致Fas-FasL依赖的凋亡；4免疫制形成耐受特权部位如眼、脑、睾丸等部位通过特殊机制限制免疫反应免疫耐受的临床意义免疫耐受的破坏是自身免疫疾病的核心机制理解耐受机制对开发新型自身免疫疾病治疗和器官移植抗排斥策略至关重要免疫耐受诱导是器官移植领域的理想目标，通过选择性诱导对供体抗原的特异性耐受，同时保留对病原体的免疫功能临床应用包括新生儿耐受体内初次接触抗原易产生耐受、口服耐受粘膜免疫系统特性和过敏脱敏治疗等自身免疫与相关疾病疾病类型代表性疾病主要自身抗原主要受累器官系统性疾病系统性红斑狼疮DNA、核蛋白皮肤、关节、肾SLE脏、心脏系统性疾病类风湿关节炎RA IgGFc段、环瓜氨酸关节滑膜蛋白器官特异性疾病1型糖尿病胰岛β细胞抗原胰腺器官特异性疾病重症肌无力乙酰胆碱受体神经肌肉接头器官特异性疾病多发性硬化髓鞘蛋白中枢神经系统自身免疫性疾病是机体对自身组织产生免疫反应导致的一类疾病，影响全球约3-5%的人口遗传因素是自身免疫疾病发生的重要基础，尤其是与HLA复合体相关的基因多态性多数自身免疫疾病呈现多基因遗传模式，如特定HLA-DRB1等位基因与类风湿关节炎密切相关环境因素在自身免疫发病中也起关键作用感染可通过分子模拟病原体抗原与自身抗原结构相似、旁观者激活和超抗原等机制触发自身免疫其他环境因素包括紫外线暴露诱发SLE、吸烟增加RA风险和某些药物性别差异显著，大多数自身免疫病女性患者远多于男性，可能与激素水平、X染色体基因剂量、微生物组差异等有关自身免疫病经典案例系统性红斑狼疮类风湿关节炎SLE RASLE是一种由多种自身抗体导致的慢性系统性疾病，以与核抗原RA是以慢性、对称性关节滑膜炎为特征的系统性自身免疫病，反应的抗体为特征可导致关节破坏和功能丧失•病理机制免疫复合物沉积于多器官，激活补体，引起组织•病理机制滑膜增生、产生RF和抗CCP抗体、破骨细胞活化损伤导致骨侵蚀•临床表现蝴蝶斑、光敏感、关节炎、肾炎、浆膜炎、血液•临床表现对称性小关节炎、晨僵、风湿结节、关节变形系统异常•实验室检查RF阳性80%、抗CCP抗体阳性高特异性、•实验室检查ANA阳性、抗dsDNA抗体升高、补体C3/C4降ESR/CRP升高低•治疗疾病改善抗风湿药DMARDs、生物制剂抗TNF-α、•治疗糖皮质激素、免疫抑制剂、贝利尤单抗抗BLyS IL-6抑制剂移植免疫与排斥超急性排斥反应发生在移植后分钟至小时内，由预先存在的供体特异性抗体DSA介导抗体与移植物血管内皮结合，激活补体，导致血管栓塞和移植物坏死预防措施包括术前交叉配型和面板反应性抗体PRA检测急性排斥反应通常发生在移植后数天至数月内，主要由T细胞介导分为急性细胞性排斥T细胞浸润移植物和体液性排斥抗HLA抗体临床表现为移植物功能突然恶化治疗包括大剂量糖皮质激素冲击和抗淋巴细胞抗体慢性排斥反应发生在移植后数月至数年，涉及细胞免疫和体液免疫共同作用特征为移植物血管内膜增生、纤维化和功能进行性丧失慢性抗体介导的血管损伤和反复微小损伤是主要病理机制目前治疗选择有限，预防是关键同种异体移植是将同种但基因型不同个体的组织或器官移植到受体，是终末期器官衰竭患者的重要治疗手段最常见的移植器官包括肾脏、肝脏、心脏和肺移植排斥反应的免疫学基础主要是对供体主要组织相容性抗原（MHC分子）和次要组织相容性抗原的识别和攻击免疫耐受诱导策略传统免疫抑制药物靶向生物制剂前沿耐受诱导策略移植后常规使用钙调磷抗CD25单抗巴利昔单混合嵌合体诱导通过酸酶抑制剂如他克莫抗靶向活化T细胞；抗造血干细胞联合移植创司、环孢素、抗代谢药CD52单抗阿仑单抗消造供受体共存状态；调如霉酚酸酯和糖皮质耗淋巴细胞；CTLA4-Ig节细胞治疗扩增并回激素这些药物非特异融合蛋白贝拉西普阻输供体特异性Treg细性地抑制免疫反应，长断T细胞共刺激这些胞；共刺激通路调节期使用可导致感染风险制剂提供了更精准的免阻断或激活特定共刺激增加、肾毒性和代谢紊疫调节，但同样不能诱/共抑制通路；脏器处乱等多种不良反应导供体特异性耐受理移植前减少器官内树突状细胞这些策略旨在实现供体特异性耐受，理想情况下允许停用免疫抑制药物变态反应（过敏反应）I型（即刻型）超敏反应IgE介导的反应，如过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹II型（细胞毒型）超敏反应针对细胞表面抗原的抗体，如输血反应、自身免疫性溶血III型（免疫复合物型）超敏反应抗原-抗体复合物沉积，如血清病、系统性红斑狼疮IV型（迟发型）超敏反应T细胞介导，如接触性皮炎、结核菌素试验变态反应又称超敏反应，是指机体对抗原物质产生的过度或不适当免疫反应，导致组织损伤和疾病根据发生机制和时间进程，分为四种基本类型I型反应中，过敏原交联肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE，导致这些细胞释放组胺、白三烯等介质，引起平滑肌收缩、血管通透性增加和炎症花粉症是典型的I型超敏反应，花粉中的蛋白质作为过敏原，在敏感个体中诱导IgE产生再次接触时，花粉蛋白交联结合在肥大细胞表面的IgE，引起一系列临床表现鼻粘膜炎症导致打喷嚏、流涕；结膜受累导致眼痒、流泪；下呼吸道参与则可能引起哮喘症状治疗包括抗组胺药、白三烯受体拮抗剂和减敏疗法变态反应的机制与处理致敏阶段初次接触过敏原，B细胞产生IgE，结合肥大细胞表面FcεRI激活阶段再次接触过敏原，交联IgE，触发肥大细胞脱颗粒效应阶段组胺等介质释放，引起血管扩张、平滑肌收缩治疗干预抗组胺药、肾上腺素、糖皮质激素等阻断不同环节变态反应的处理涉及急性期干预和长期管理对于I型超敏反应，H1受体拮抗剂如氯雷他定、西替利嗪阻断组胺与其受体结合；减充血剂如伪麻黄碱收缩血管减轻充血；糖皮质激素如丙酸倍氯米松通过抑制炎症反应和细胞因子产生发挥作用；白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特阻断白三烯D4的效应对于严重过敏反应过敏性休克，肾上腺素是首选药物，通过α受体收缩外周血管提高血压，通过β2受体舒张支气管平滑肌改善呼吸特异性免疫治疗减敏疗法通过逐渐增加过敏原暴露剂量，诱导抗原特异性耐受和IgG4产生，为管理某些过敏症提供长期获益对食物或药物过敏者，明确过敏原并严格避免接触是关键免疫缺陷病基因缺陷1基因突变导致免疫系统发育或功能障碍感染因素如HIV病毒直接破坏CD4+T细胞物理化学因素放疗、化疗等导致免疫细胞减少营养代谢因素蛋白质能量营养不良影响免疫功能免疫缺陷病是一组由于免疫系统组成成分缺乏或功能异常导致的疾病，主要表现为反复感染、自身免疫现象和恶性肿瘤发生率增加原发性免疫缺陷病PID由基因缺陷引起，目前已发现400多种，按照受累免疫组分可分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷等获得性免疫缺陷中最著名的是艾滋病AIDS，由人类免疫缺陷病毒HIV感染引起HIV主要感染CD4+T细胞，使其数量和功能严重受损，导致机会性感染和肿瘤其他获得性免疫缺陷包括药物诱导如免疫抑制剂、放疗化疗后、脾切除后、慢性疾病如尿毒症、糖尿病和老年相关免疫功能下降等免疫缺陷的治疗包括预防感染、替代治疗、基因治疗和干细胞移植等临床免疫检查技术孔96ELISA板检测血清特异性抗体的经典方法色8流式细胞分析同时分析多个细胞表面和细胞内标志物50pg/mlCBA检测灵敏度细胞因子微珠阵列最低检测限400+已发现的PID基因可通过NGS技术鉴定的原发性免疫缺陷基因免疫检测技术在疾病诊断、免疫功能评估和科研中起关键作用酶联免疫吸附测定ELISA用于检测血清中特异性抗体或抗原，是自身免疫病和感染性疾病诊断的基石免疫荧光技术可直接观察组织中的抗原分布或自身抗体与组织结构的结合模式，如抗核抗体ANA的检测流式细胞术是现代免疫学实验室的核心技术，通过荧光标记的抗体识别细胞表面和细胞内分子，一次分析多达数十个参数临床上用于免疫细胞亚群分析如CD4/CD8比例、白血病分型和细胞因子产生检测等新兴技术包括质谱流式CyTOF提供更多参数分析，单细胞测序揭示细胞异质性，多重免疫组化实现组织内空间分布可视化，为免疫相关疾病的精准诊断提供强大工具免疫性肿瘤监控及免疫治疗免疫检查点抑制剂CAR-T细胞疗法肿瘤免疫编辑通过阻断抑制性信号通路如PD-1/PD-通过基因工程技术将识别肿瘤抗原的单链包括清除期免疫系统识别并消灭早期肿瘤L

1、CTLA-4/B7释放T细胞活性，增强抗抗体与T细胞活化信号域融合，使T细胞获细胞、平衡期免疫系统控制但未完全消肿瘤免疫应答PD-1抗体如帕博利珠单得非MHC限制性识别肿瘤的能力靶向除肿瘤和逃逸期肿瘤通过多种机制规避抗和CTLA-4抗体如伊匹木单抗已用于多CD19的CAR-T（如Kymriah）在B细胞恶免疫攻击肿瘤逃逸机制包括降低抗原种恶性肿瘤治疗，如黑色素瘤、非小细胞性肿瘤治疗中取得显著成功，完全缓解率表达、上调免疫抑制分子、招募抑制性细肺癌、肾癌等，显著改善患者预后可达83%目前正探索固体肿瘤的CAR-T胞和产生免疫抑制性细胞因子治疗策略重大病毒感染的免疫应答新型冠状病毒乙型肝炎病毒SARS-CoV-2HBV感染后首先激活先天免疫应答，通过模式识别受体如TLR3/7/8作为一种DNA病毒，HBV感染肝细胞并可能导致急性或慢性肝识别病毒RNA炎•I型干扰素产生是控制早期病毒复制的关键•先天免疫反应相对较弱，病毒被称为隐形病原体•特异性T细胞应答对病毒清除至关重要•CD8+T细胞是清除感染肝细胞的主要力量•中和抗体主要针对病毒刺突蛋白•HBV特异性CD4+T细胞对协调免疫应答至关重要•过度炎症反应细胞因子风暴是重症病例主要特征•中和抗体抗HBs提供长期保护•记忆免疫T、B细胞提供再感染保护•慢性感染中T细胞功能疲惫明显，PD-1表达增加•免疫耐受与免疫清除阶段交替出现病毒感染后，宿主免疫系统与病毒之间展开复杂互动病毒为逃避免疫监视进化出多种策略干扰素拮抗如SARS-CoV-2的NSP1蛋白、抗原变异如流感病毒的抗原漂变、免疫抑制分子表达如多种病毒上调PD-L1和潜伏感染建立如疱疹病毒了解这些免疫逃逸机制对开发有效疫苗和抗病毒策略至关重要疫苗学基础疫苗是通过激活获得性免疫系统，预防特定传染病的生物制剂根据主动/被动免疫原理，免疫措施分为主动免疫如疫苗接种和被动免疫如免疫球蛋白注射主动免疫产生免疫记忆，提供长期保护；被动免疫提供即时保护但持续时间有限传统疫苗包括灭活疫苗如脊髓灰质炎灭活疫苗IPV，整个病原体经化学或物理方法灭活；减毒活疫苗如麻疹疫苗，使用弱毒株，模拟自然感染；亚单位疫苗如乙肝疫苗，仅含特定抗原成分；类毒素疫苗如破伤风疫苗，使用经处理的细菌毒素每种疫苗都有其优缺点，在安全性、免疫原性、稳定性和生产难度等方面各有特点，应根据疾病特性和人群特点选择适当类型新型疫苗与免疫策略疫苗类型代表产品工作原理优势局限性mRNA疫苗辉瑞/BioNTech,莫德纳将编码抗原的mRNA通过脂质开发速度快，无需处理活病储存条件苛刻，成本较高纳米颗粒递送原体病毒载体疫苗阿斯利康,康希诺使用无害病毒携带目标抗原免疫原性强，生产技术成熟可能存在载体免疫问题基因DNA疫苗Inovio质粒DNA编码抗原，通过电稳定性好，生产简单效率较低，可能需要特殊注射穿孔等方式导入细胞设备纳米颗粒疫苗诺瓦瓦克斯重组蛋白组装为病毒样颗粒安全性高，免疫原性好生产复杂，成本较高新型疫苗技术正在改变预防性和治疗性免疫策略mRNA疫苗在COVID-19大流行中展现出强大潜力，其工作原理是将编码抗原的mRNA包裹在脂质纳米颗粒中，导入细胞后直接翻译产生抗原蛋白，诱导免疫应答这一平台技术开发周期短，理论上可针对任何蛋白质抗原，为应对新发传染病提供快速响应能力微生物组与免疫系统相互作用肠道菌群组成屏障功能包含超过1000种微生物，主要是拟杆菌门和厚壁菌共生菌竞争性抑制病原体，维护肠道屏障完整性门远程效应免疫调节通过代谢产物影响远处器官免疫功能塑造局部和系统性免疫应答，影响Treg/Th17平衡肠道菌群是人体最大的共生微生物群落，与免疫系统存在复杂相互作用早期肠道菌群定植对免疫系统发育至关重要，无菌动物表现出多方面免疫缺陷，包括淋巴组织发育不良、IgA分泌减少和T细胞亚群平衡失调共生菌通过产生短链脂肪酸如丁酸盐促进结肠Treg细胞分化，维持肠道免疫稳态益生菌是指对宿主健康有益的活微生物，如双歧杆菌和乳酸菌它们通过多种机制调节免疫功能增强肠道屏障，竞争性抑制病原体，调节树突状细胞功能，促进IgA分泌等临床研究表明，特定益生菌对过敏性疾病、炎症性肠病和某些感染性腹泻有预防和治疗作用肠道菌群失调与多种免疫相关疾病相关，包括炎症性肠病、自身免疫病、过敏和某些代谢性疾病免疫相关分子药物免疫抑制剂单克隆抗体主要用于器官移植排斥反应预防和针对免疫系统特定分子的精准治疗自身免疫性疾病治疗钙调磷酸酶工具抗细胞因子抗体如抗TNF-抑制剂如他克莫司抑制T细胞活α英夫利昔单抗治疗炎症性肠病和化；mTOR抑制剂如西罗莫司阻断类风湿关节炎；抗CD20抗体利妥T细胞增殖信号；抗代谢药如霉酚昔单抗消耗B细胞治疗B细胞淋巴瘤酸酯抑制淋巴细胞DNA合成；JAK和自身免疫病；抗补体抗体如依库抑制剂如托法替尼阻断细胞因子信珠单抗阻断补体活化治疗阵发性睡号转导，已用于类风湿关节炎、银眠性血红蛋白尿症；抗IgE抗体奥马屑病等治疗珠单抗治疗严重哮喘细胞因子制剂重组细胞因子用于增强或调节特定免疫功能干扰素α用于病毒性肝炎和某些肿瘤治疗；G-CSF非格司亭刺激中性粒细胞生成，治疗中性粒细胞减少症；IL-2阿德斯金增强抗肿瘤免疫；IL-11奥普瑞白促进血小板生成细胞因子受体融合蛋白如依那西普可溶性TNF受体治疗自身免疫性关节炎免疫疗法前沿进展人工智能与大数据在免疫学中的应用免疫组学数据分析药物靶点发现与设计临床免疫学应用机器学习算法用于分析高通量单细胞测序、AI算法预测蛋白质结构和抗原-抗体相互作预测模型整合临床、基因组和免疫学数据，多参数流式细胞术和质谱分析数据，揭示免用，如AlphaFold在抗体结构预测领域的应预测患者对免疫检查点抑制剂等治疗的反疫细胞亚群特征和功能状态深度学习网络用计算方法加速筛选潜在免疫调节剂，预应数字病理学与AI结合，自动量化肿瘤微能从复杂数据中提取模式和生物标志物，发测小分子与免疫相关受体的结合机器学习环境中免疫细胞浸润程度，评估免疫治疗疗现新的免疫细胞亚型和状态研究者利用这辅助的表位预测工具提高了疫苗设计效率，效机器学习算法通过整合多组学数据，辅些方法绘制了人体免疫细胞图谱，包括血液能准确识别引发强力T细胞和B细胞应答的抗助自身免疫疾病的早期诊断和分型，指导精和组织中的细胞类型分布原表位准治疗策略中医免疫学概述理论基础免疫调节中药中医学将人体免疫功能概括为正气与邪现代研究发现，众多中药具有调节免疫功气的对立统一正气包括先天之精相当能的作用补气类中药如人参、黄芪、西于先天免疫和后天之气相当于获得性免洋参等含有多糖和皂苷类成分，能增强巨疫中医理论认为，脾为后天之本，肾为噬细胞吞噬功能，促进NK细胞活性，调节先天之本，肺主卫外，三者共同构成人体T淋巴细胞亚群比例清热解毒类药物如黄的免疫防御系统正气充足则邪不可干，连、黄芩、青蒿等含有黄酮类、生物碱等正气虚弱则易感外邪，此观点与现代免疫成分，具有抗炎、抑制过度免疫反应的作学宿主防御能力决定感染结局的理念相用活血化瘀类药物如丹参、三七等可调符节炎症因子表达，影响免疫细胞趋化和黏附现代研究实例黄芪多糖已被证实能激活补体系统，促进T淋巴细胞增殖，诱导γ-干扰素产生，临床用于免疫功能低下和肿瘤辅助治疗灵芝三萜类化合物可抑制肿瘤细胞生长，增强T细胞和巨噬细胞功能，调节细胞因子网络青蒿素类化合物除抗疟作用外，研究发现其具有免疫调节作用，可抑制过度炎症反应，对自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮有潜在治疗价值雷公藤多苷已成为自身免疫疾病如类风湿关节炎的治疗药物免疫学未来发展趋势工程化免疫细胞和分子系统免疫学与多组学整合超越现有CAR-T技术，新一代工程化细胞将具有多精准个体化免疫医疗/系统免疫学将整合多层次数据，从分子到细胞，从重靶向能力、条件激活开关和增强的肿瘤微环境渗未来免疫治疗将从一刀切模式转向基于个体生物组织到整体，构建人体免疫网络的全面图谱单细透能力合成生物学将设计全新的免疫分子和回标志物的精准治疗基因组、转录组、蛋白组和微胞多组学技术将揭示免疫细胞异质性和状态转换的路，如多功能细胞因子、智能抗体和人工受体基生物组数据的整合分析，将使医生能够预测特定患分子机制空间转录组学和多重荧光成像技术将绘因编辑技术CRISPR-Cas9将用于修复免疫缺陷基者对免疫调节药物的反应可穿戴设备和移动健康制组织免疫微环境的高分辨率图谱，了解免疫细胞因，创造抗感染或抗肿瘤的增强型免疫细胞组织技术将实时监测免疫参数，动态调整治疗方案液的空间分布和相互作用这些技术将促进对复杂免工程与免疫学结合将开发人工淋巴器官，作为疫苗体活检技术将通过分析循环肿瘤DNA和外泌体中的疫疾病发病机制的深入理解，推动新治疗靶点的发递送平台或免疫细胞扩增微环境免疫标志物，实现疾病早期检测和治疗监测现课程小结与思考大4免疫系统组成细胞、分子、器官和组织网络类2基本免疫机制先天免疫与获得性免疫相互协作个3临床应用领域感染、肿瘤、自身免疫疾病多∞未知探索空间免疫学仍有大量未解之谜本课程系统介绍了医学免疫学的基础知识和临床应用，从免疫系统组成、基本免疫机制到免疫相关疾病的诊断和治疗免疫学是一门高度整合的学科，需要综合运用分子生物学、细胞生物学、生物化学等多学科知识在学习过程中，应注重建立免疫学的整体框架，理解各组成部分之间的相互关系和调控网络课程考核将重点考察对基本概念的理解和临床应用能力，建议同学们1）复习重点内容，如免疫细胞类型及功能、抗原抗体反应、免疫调节机制等；2）关注免疫学与临床医学的结合点，尤其是免疫相关疾病的诊断思路和治疗原则；3）阅读推荐教材和文献，拓展知识面，了解免疫学前沿进展欢迎有兴趣的同学加入免疫学实验室，参与科研实践，共同探索人体免疫系统的奥秘。