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医学免疫学基础总复习导言免疫学作为现代医学的基础学科之一,其发展历程可追溯至18世纪EdwardJenner的牛痘接种实验经过两个多世纪的发展,现已成为生物医学领域中发展最为迅速的学科之一在当代医学体系中,免疫学占据着举足轻重的地位,不仅是理解人体防御机制的钥匙,更是解读多种疾病发生发展机制的基础,从传染病、自身免疫疾病到肿瘤免疫,免疫学原理贯穿其中本课程旨在帮助医学生系统掌握免疫学基础理论知识,理解免疫系统的组成结构与功能,掌握免疫应答的基本规律,为后续临床医学学习和实践奠定坚实基础通过本次总复习,我们将全面回顾免疫学的核心概念和关键内容免疫学的研究内容与范畴免疫系统基本功能主要研究领域与相关学科关系免疫系统是人体防御系统的核心,承担免疫学研究涵盖基础与应用两大方向,免疫学与细胞生物学、分子生物学、遗着识别与清除非己成分的重要使命其包括免疫器官与细胞的发育分化、免疫传学等基础学科密切相关,同时与临床功能主要包括防御病原微生物入侵、清分子结构与功能、免疫识别与调控机医学的多个专科如传染病学、风湿病除衰老和损伤细胞、免疫监视识别肿瘤制、疾病免疫病理机制以及免疫干预措学、肿瘤学等有着紧密联系,是现代医细胞等,同时维持机体内环境稳定施等多个方面学体系中的关键交叉学科免疫系统的组成综述免疫分子抗体、细胞因子、补体等免疫细胞淋巴细胞、吞噬细胞、粒细胞免疫器官中枢和外周免疫器官免疫系统是一个结构与功能高度复杂的防御网络,由免疫器官、免疫细胞和免疫分子三大部分构成这三个层次相互协作,共同完成机体的免疫防御功能免疫器官为免疫细胞提供发育、成熟和活化的场所;免疫细胞是执行免疫功能的主要细胞成分;而免疫分子则是免疫反应的直接效应物质和调节因子各组成部分紧密联系,形成一个完整、高效的防御系统理解这一系统的整体架构是掌握免疫学的基础,也是理解疾病发生机制和免疫治疗的前提免疫器官的划分与功能淋巴结淋巴细胞活化与增殖的场所胸腺脾脏T细胞发育与成熟场所过滤血液中抗原并产生免疫应答骨髓MALT造血干细胞发源地,B细胞发育黏膜相关淋巴组织,保护黏膜表场所面免疫器官根据功能可分为中枢免疫器官和外周免疫器官中枢免疫器官主要包括骨髓和胸腺,是免疫细胞产生和分化的场所;外周免疫器官包括淋巴结、脾脏、黏膜相关淋巴组织等,是免疫细胞功能发挥的主要场所中枢免疫器官决定了免疫系统的发育完善,外周免疫器官则保证免疫应答的有效执行这些器官组成一个有机整体,共同维持机体免疫功能的正常运作骨髓及其免疫功能造血干细胞产生骨髓中的造血干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能,是所有血细胞和免疫细胞的共同祖先在特定微环境和细胞因子调控下,可分化为不同系列的祖细胞淋巴细胞发育B骨髓是B淋巴细胞发育的中枢器官,B细胞前体在此经历抗原受体基因重排和负选择过程,确保成熟B细胞能识别外源抗原而不攻击自身组织髓外造血功能在某些病理状态下,骨髓还具有储备和调动造血干细胞的功能,可激活髓外造血以满足机体增加的免疫细胞需求,如感染和炎症反应期间骨髓作为中枢免疫器官,不仅是所有免疫细胞的发源地,还是B淋巴细胞成熟的场所其内部形成特殊的造血微环境,为造血干细胞的维持和分化提供必要条件骨髓功能异常可导致多种免疫缺陷和血液系统疾病胸腺的结构和作用胸腺的结构特点细胞选择过程T胸腺位于胸骨后方、心脏上方,分为皮质和髓质两部分皮质区在胸腺皮质发生的正选择确保发育中的T细胞能够识别自身MHC富含未成熟的T淋巴细胞;髓质区含有较为成熟的T细胞和特殊分子;而在髓质进行的负选择则清除那些对自身抗原反应性过强的髓质上皮细胞,其中哈氏小体是髓质的特征结构的T细胞,防止自身免疫病的发生这两个过程保证了T细胞的自身耐受胸腺是T淋巴细胞发育和成熟的特化器官,约95%的胸腺细胞在选择过程中被清除胸腺的发育高峰期在出生后,随年龄增长逐渐退化,被脂肪组织替代,这一过程称为胸腺退化尽管如此,成人胸腺仍保留少量功能区域,继续支持T细胞的发育胸腺功能障碍可导致严重的免疫缺陷,例如DiGeorge综合征患者因胸腺发育不全,T细胞功能严重受损,易感各种感染外周免疫器官淋巴结解剖位置与分布组织学结构淋巴结是遍布全身的豆状结构,主要淋巴结分为皮质、副皮质和髓质三个集中在颈部、腋窝、腹股沟等部位,区域皮质区含有B细胞为主的初级形成淋巴结链或簇成人体内约有和次级淋巴滤泡;副皮质是T细胞富450-500个淋巴结,构成淋巴引流集区;髓质含有浆细胞和巨噬细胞,网络的关键节点连接淋巴管出口功能特点淋巴结是淋巴细胞与抗原相遇、活化和增殖的主要场所通过输入淋巴管,组织液携带抗原进入淋巴结被呈递给淋巴细胞,触发免疫应答同时,淋巴结也是淋巴细胞再循环的关键站点淋巴结通过其特殊的解剖结构和细胞组成,高效过滤淋巴液中的外来抗原,并促进免疫细胞之间的相互作用当机体受到病原体感染时,相应引流区域的淋巴结会肿大,这是局部免疫应答的标志,临床上称为反应性淋巴结肿大脾脏的免疫功能血液过滤功能清除衰老红细胞和血源性病原体免疫监测功能识别血液中的抗原并启动免疫应答细胞储存功能储存大量淋巴细胞和单核细胞脾脏是人体最大的外周淋巴器官,位于左上腹部,组织学上分为白髓和红髓白髓主要由淋巴组织构成,包括动脉周围淋巴鞘(PALS,主要含T细胞)和淋巴滤泡(主要含B细胞);红髓主要由脾索和脾窦组成,富含巨噬细胞和血细胞脾脏是血源性抗原引起免疫应答的主要场所,对莢膜细菌感染的防御尤为重要脾切除患者对这类细菌的易感性明显增加此外,脾脏还参与红细胞更新、血液储存和造血等功能在某些疾病状态下,脾脏还可恢复其胚胎期的造血功能,称为髓外造血黏膜相关淋巴组织()MALT肠道相关淋巴组织支气管相关淋巴组织泌尿生殖道淋巴组织包括小肠的Peyer氏斑、阑尾、扁桃体和孤分布于支气管和肺部的淋巴组织,对呼吸道分布于泌尿和生殖系统的淋巴组织,是抵御立淋巴滤泡,是消化道最重要的免疫防线,感染的防御起重要作用含有特化的M细泌尿生殖系统感染的重要屏障在女性生殖富含分泌型IgA抗体,防止肠道病原体入侵胞,能够摄取气道抗原并传递给下方的免疫道尤为重要,参与防御性传播疾病和维持局和维持肠道菌群平衡细胞,启动适当的免疫反应部微环境稳定黏膜相关淋巴组织是分布于全身各类黏膜表面的淋巴组织总称,是人体最大的淋巴组织系统,占淋巴组织总量的70%以上MALT系统包含特殊的抗原摄取细胞(如M细胞)和抗原递呈细胞,能高效捕获并处理黏膜表面的抗原MALT产生的IgA通过分泌型IgA形式输送到黏膜表面,在那里发挥第一线防御作用,防止病原体穿透黏膜屏障因此,MALT系统在预防感染性疾病和维持黏膜局部环境平衡方面起着不可替代的作用免疫系统主要细胞种类淋巴细胞单核吞噬细胞-T细胞、B细胞、NK细胞单核细胞、巨噬细胞、树突细胞其他辅助细胞粒细胞4肥大细胞、血小板中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞免疫系统由多种细胞类型组成,它们共同协作完成免疫防御功能淋巴细胞是适应性免疫的核心细胞,负责特异性识别抗原;单核-吞噬细胞系统在抗原处理和递呈方面发挥关键作用;粒细胞主要参与炎症反应和病原体的清除各类免疫细胞通过表面受体识别信号,通过细胞因子相互通讯,形成复杂的免疫调控网络这些细胞在骨髓中产生后,通过血液循环迁移至全身各处,在不同组织中发挥专一化功能理解各类免疫细胞的特性与功能,是掌握免疫应答机制的基础淋巴细胞的分类与功能T辅助细胞细胞毒细胞调节细胞CD4+T CD8+T T辅助T细胞是协调免疫应答的指挥官,根据分细胞毒T细胞是适应性免疫系统的杀手,专门调节T细胞(Treg)表达特征性转录因子泌细胞因子的不同可分为Th
1、Th
2、Th17和识别并清除被病毒感染的细胞或肿瘤细胞它Foxp3,负责抑制过度免疫反应和维持自身耐Tfh等亚群Th1主要参与细胞免疫,产生IFN-们通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质诱受它们主要通过分泌抑制性细胞因子如IL-γ;Th2促进体液免疫,分泌IL-
4、IL-5等;导靶细胞凋亡,在病毒感染和肿瘤免疫监视中
10、TGF-β或通过细胞接触依赖性机制发挥功Th17与自身免疫相关;而Tfh则帮助B细胞形成发挥关键作用能Treg缺陷与多种自身免疫疾病密切相关生发中心T淋巴细胞在胸腺中发育成熟,然后迁移至外周淋巴组织它们通过T细胞受体(TCR)识别抗原递呈细胞呈递的MHC-抗原肽复合物,并在共刺激信号的协助下被激活激活后的T细胞根据其亚型执行不同的效应功能,共同构成适应性细胞免疫的基础淋巴细胞及其分化B前B细胞重链基因重排未成熟B细胞轻链基因重排成熟B细胞表达完整BCR浆细胞分泌抗体记忆B细胞长期免疫记忆B淋巴细胞是体液免疫的核心细胞,在骨髓中发育,通过一系列精确调控的基因重排事件形成B细胞受体(BCR)成熟B细胞表面表达IgM和IgD分子,循环于血液和淋巴组织之间,等待遇到特异性抗原当B细胞通过BCR识别抗原,并在T细胞帮助下被激活后,会增殖并分化为浆细胞或记忆B细胞浆细胞是抗体工厂,能持续分泌大量抗体;而记忆B细胞则长期存在于体内,负责二次免疫应答B细胞分化过程中还会发生类别转换和亲和力成熟,提高抗体对抗原的特异性和结合力细胞固有免疫中的杀伤作用NK细胞表面受体系统识别与杀伤机制杀伤途径NKNK细胞表面同时具有激活性和抑制性受NK细胞无需先前致敏即可识别并杀伤目激活的NK细胞主要通过两种途径杀伤靶体,形成精密的调控系统抑制性受体标细胞,主要通过缺失自我识别和应细胞释放细胞毒颗粒(穿孔素和颗粒主要识别自身MHC I类分子,而激活性激诱导自我识别两种机制当细胞酶)诱导细胞凋亡;或通过死亡受体配受体则识别应激细胞或肿瘤细胞表面的MHC I表达下调(如病毒感染或肿瘤细体(如FasL、TRAIL)诱导靶细胞死特异性分子两类受体信号的平衡决定胞)或表达应激分子时,NK细胞被激活亡此外,NK细胞还能分泌IFN-γ等细了NK细胞是否被激活并执行杀伤功能胞因子,调节其他免疫细胞功能NK细胞是一类大颗粒淋巴细胞,占外周血淋巴细胞的5-20%,是天然免疫系统中的关键效应细胞它们不表达T细胞受体和免疫球蛋白,但具有CD
16、CD56等特征性标志分子NK细胞是抵抗早期病毒感染和肿瘤的第一道防线,在免疫监视中发挥重要作用巨噬细胞与树突状细胞巨噬细胞特性树突状细胞功能巨噬细胞是组织中的专职吞噬细胞,由单核细胞分化而来它们树突状细胞是最强大的专业抗原递呈细胞,以其独特的树枝状细具有强大的吞噬能力,能吞噬病原体、细胞碎片和凋亡细胞根胞突起而得名它们主要分布于皮肤、黏膜和淋巴组织中,能高据不同组织分布,可分为肺泡巨噬细胞、库普弗细胞(肝)、小效捕获、处理和递呈抗原给T细胞,是连接先天免疫和适应性免胶质细胞(脑)等多种亚型疫的桥梁•表达CD
68、CD14等标志分子•高表达MHC分子和共刺激分子•可根据微环境极化为M1或M2表型•分为浆细胞样DC和常规DC多种亚型•分泌多种细胞因子参与免疫调节•成熟状态决定T细胞活化或耐受诱导巨噬细胞和树突状细胞都属于单核-吞噬细胞系统,在免疫防御中发挥独特而互补的作用巨噬细胞主要负责清除病原体和维持组织稳态,而树突状细胞则专注于抗原递呈和启动特异性免疫应答它们通过分泌细胞因子和趋化因子,还参与炎症反应的调节和组织修复过程中性粒细胞的免疫效应边缘化与趋化感染或炎症部位释放的化学信号(如IL-
8、C5a、LTB4等)吸引血液中的中性粒细胞这些细胞首先在血管壁边缘化,然后通过血管滚动、黏附、穿越血管内皮等步骤,迁移至组织炎症部位识别与吞噬中性粒细胞通过模式识别受体直接识别病原体,或通过Fc受体和补体受体识别被抗体或补体标记的微生物识别后形成吞噬体,将病原体包裹在胞内杀伤与清除吞噬体与含有杀菌物质的颗粒融合,形成吞噬溶酶体通过氧依赖性(活性氧和活性氮)和氧非依赖性(溶菌酶、防御素、弹性蛋白酶等)机制杀死病原体此外,中性粒细胞还可形成网状结构(NETs)捕获并杀伤病原体中性粒细胞是循环血液中最丰富的白细胞(占50-70%),是机体抵抗细菌和真菌感染的第一线防御力量它们寿命短暂(循环血液中仅存活8-12小时),但在炎症信号刺激下能快速聚集至感染部位,每秒可有1000万个中性粒细胞进入感染组织中性粒细胞的胞质中含有大量特殊颗粒,包括初级(嗜天青)颗粒、次级(特异性)颗粒和三级(明胶酶)颗粒,这些颗粒含有多种杀菌蛋白和消化酶中性粒细胞功能障碍可导致反复严重感染,如慢性肉芽肿病嗜酸、嗜碱细胞功能总结嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞的胞质颗粒中含有主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶等多种效应分子,主要参与以下生物学过程•参与抗寄生虫免疫,通过释放颗粒中的毒性蛋白质攻击寄生虫•在过敏反应中发挥重要作用,释放炎症介质加重组织损伤•参与组织重塑和修复过程,与哮喘气道重塑相关嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞是循环血液中最稀少的粒细胞,其胞质颗粒中富含组胺、肝素和多种蛋白酶,主要功能包括•释放组胺和其他血管活性物质,参与即时过敏反应•产生IL-4等细胞因子,促进Th2型免疫反应•在抗寄生虫免疫和慢性炎症反应中发挥辅助作用嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞尽管在循环血液中比例较低,但在特定病理状态下可显著增多嗜酸性粒细胞增多见于寄生虫感染、特定过敏性疾病(如哮喘、特应性皮炎)、某些血液系统疾病等;而嗜碱性粒细胞增多则常见于慢性粒细胞白血病等疾病两种细胞都富含细胞因子和炎症介质,在超敏反应特别是I型超敏反应中发挥重要作用它们的活化与多种过敏性疾病的发病机制密切相关,因此成为许多抗过敏药物的靶点细胞因子概述细胞因子是一类由免疫细胞和其他细胞产生的小分子蛋白质,通过自分泌、旁分泌或内分泌方式作用于靶细胞,介导和调节免疫应答和炎症反应根据结构和功能特点,细胞因子可分为多个家族,主要包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、趋化因子和转化生长因子(TGF)等细胞因子通过与特异性受体结合,激活下游信号转导途径,调控靶细胞的基因表达、增殖、分化和功能它们具有多效性(一种细胞因子可作用于多种细胞)、冗余性(不同细胞因子可产生相似效应)和协同或拮抗作用等特点,形成复杂的调控网络细胞因子在免疫防御、炎症反应、造血调节和组织修复等多种生理病理过程中发挥关键作用主要细胞因子及其免疫调节细胞因子主要来源主要功能IL-1巨噬细胞、树突细胞促进炎症反应,诱导急性期蛋白,致热原IL-2活化T细胞T细胞增殖因子,维持Treg细胞IL-4Th2细胞、肥大细胞促进B细胞增殖,诱导Th2分化,IgE类别转换IL-6巨噬细胞、内皮细胞促进急性期反应,B细胞分化为浆细胞IFN-γTh1细胞、CD8+T细胞、NK细胞激活巨噬细胞,促进MHC表达,抑制Th2TNF-α巨噬细胞、T细胞促进炎症,诱导细胞凋亡,内皮活化TGF-βTreg细胞、巨噬细胞免疫抑制,促进组织修复,诱导Treg分化Th1型和Th2型细胞因子形成相互调控的网络Th1细胞产生的IFN-γ促进Th1发育并抑制Th2分化;而Th2细胞产生的IL-4则促进Th2发育并抑制Th1分化这种交叉调控机制决定了免疫应答的类型和强度,对于不同病原体感染和疾病状态具有重要意义细胞因子失调与多种疾病相关Th1/Th17过度活化与自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、多发性硬化)相关;Th2过度活化与过敏性疾病(如哮喘、特应性皮炎)相关;而炎症性细胞因子长期过度表达则与慢性炎症性疾病和某些代谢疾病密切相关因此,细胞因子及其受体已成为重要的治疗靶点补体系统基础经典途径由抗原-抗体复合物激活,C1q识别抗体Fc段,激活C1r、C1s,进而激活C4和C2,形成C3转化酶C4b2a替代途径不依赖抗体,由C3自发水解启动,在细菌表面等活化表面,稳定C3转化酶C3bBb,正反馈放大C3激活凝集素途径由甘露糖结合凝集素(MBL)或ficolin识别病原体表面糖类,激活MASP,后续步骤类似经典途径终末通路三条途径汇聚激活C5,形成C5b-9膜攻击复合物(MAC),在靶细胞膜上形成孔道导致细胞溶解补体系统由30多种血浆蛋白和细胞膜受体组成,是先天性免疫的重要组成部分补体激活的主要生物学效应包括溶解病原体和靶细胞;趋化吸引白细胞至感染部位;促进吞噬作用(调理作用);清除免疫复合物;增强体液免疫等补体系统受到严格调控,包括血浆中的可溶性调节因子(如C1抑制物、因子H、因子I)和细胞表面的调节蛋白(如CD
55、CD
46、CD59等)补体系统失调与多种疾病相关,如遗传性血管性水肿、年龄相关性黄斑变性、特定肾脏疾病等近年来,补体抑制剂已成为治疗某些补体相关疾病的有效策略抗体结构与功能抗体的生物学作用中和作用调理作用补体激活临床应用抗体可直接结合病原体表面抗体可通过Fc段与吞噬细胞IgG和IgM可通过Fc区域结合抗体被广泛应用于临床检测的关键分子,阻断其与宿主表面Fc受体结合,促进吞噬并激活C1q,启动补体系统和治疗中免疫组化、细胞的相互作用,防止病原细胞对抗原的吞噬清除这的经典途径,导致病原体溶ELISA、免疫荧光等技术利体侵入细胞这一作用在抗种抗体介导的吞噬作用是清解、炎症反应和吞噬增强用抗体的特异性进行疾病诊病毒免疫中尤为重要,如中除病原体的重要机制,尤其这是抗体介导的效应功能中断;而单克隆抗体药物则用和抗体可阻断病毒与受体结对莢膜细菌的清除至关重最强大的杀伤机制之一于治疗肿瘤、自身免疫疾病合要等多种疾病抗体是适应性体液免疫的核心效应分子,在防御感染和维持免疫稳态方面发挥多重作用通过直接中和病原体、标记靶细胞促进吞噬、激活补体系统等多种机制,抗体能有效清除入侵的病原体和其他有害物质不同类别的抗体具有特化的功能,共同形成全面的免疫防御网络主要组织相容性复合体()MHC类分子类分子MHC IMHC IIMHC I类分子由一条α链和β2微球蛋白非共价结合而成α链包含三个MHC II类分子由一条α链和一条β链组成,两者均为跨膜糖蛋白α1结构域(α
1、α
2、α3),其中α1和α2形成抗原结合槽MHC I类分和β1结构域共同形成抗原结合槽MHC II类分子主要表达于专业抗原子几乎表达于所有有核细胞表面递呈细胞(如树突细胞、巨噬细胞、B细胞)表面•主要递呈细胞内源性抗原多肽(如病毒蛋白)•主要递呈外源性抗原多肽(如细菌蛋白)•抗原处理主要通过蛋白酶体系统•抗原处理主要通过内体-溶酶体系统•递呈的抗原肽长度通常为8-10个氨基酸•递呈的抗原肽长度通常为13-25个氨基酸•被CD8+T细胞识别•被CD4+T细胞识别主要组织相容性复合体(MHC)在人类中称为人类白细胞抗原(HLA),位于第6号染色体上,是一组高度多态性的基因MHC分子的多态性主要集中在抗原结合沟槽区域,这种多态性使得不同个体能递呈不同的抗原肽,从而影响对病原体的免疫应答效率和自身免疫疾病易感性MHC分子在抗原递呈过程中承担着自我标记和抗原展示的双重角色,是T细胞识别抗原的必要条件T细胞受体只能识别MHC分子结合的抗原肽,而不能识别游离的抗原,这种限制被称为MHC限制性此外,MHC还在移植排斥反应、疾病易感性和免疫耐受中发挥重要作用抗原及其决定簇抗原的定义与特性免疫原与半抗原抗原是能被免疫系统识别并引起特异性免疫应免疫原是既能被识别又能诱导免疫应答的完全答的物质典型抗原通常为蛋白质、多糖等大抗原;而半抗原(如药物小分子、金属离子分子,具有以下特征异物性(与机体组成成等)本身分子量太小,只能被识别但不能直接分不同);适当的分子量(通常10kDa);诱导免疫应答,需与载体蛋白结合形成完全抗适当的化学复杂性;一定程度的稳定性;可被原半抗原在药物过敏反应中具有重要意义机体吸收和处理抗原决定簇(表位)抗原决定簇是抗原分子上被抗体或T细胞受体识别的特定区域B细胞表位通常是抗原表面的连续或非连续氨基酸序列,可直接被B细胞受体识别;而T细胞表位则是经过处理后的线性肽段,必须通过MHC分子递呈才能被T细胞识别一个复杂抗原分子通常含有多个抗原决定簇,可同时激活多个B细胞克隆,产生针对不同表位的抗体,这种现象称为多克隆应答表位的结构复杂性和分布密度影响抗原的免疫原性在疫苗设计中,识别和保留关键保护性表位对诱导有效免疫保护至关重要抗原的交叉反应性是指不同抗原含有相似或相同的表位,可被同一抗体识别的现象这种现象解释了某些自身免疫疾病的发生(分子模拟理论),以及某些疫苗接种后对相关病原体的交叉保护效应理解抗原表位的特性对于诊断试剂研发、疫苗设计和过敏原检测具有重要意义抗体抗原结合的本质-分子互补原则非共价结合力抗体-抗原结合的基础是分子互补性抗体抗体与抗原之间的结合主要依靠多种非共价可变区形成的三维结构精确匹配抗原表位的键力,包括氢键、离子键、范德华力和疏水形状、电荷分布和疏水性质,两者之间像拼相互作用尽管单个非共价键的结合力较图一样精确契合这种互补性决定了抗体识弱,但多个键力的累积效应可产生高度稳定别的高度特异性的复合物结合区域的氨基酸侧链排列方式决定了这些相互作用的强度和特异性亲和力与亲和常数抗体对抗原的亲和力用亲和常数(Ka)表示,反映抗体-抗原复合物的稳定性亲和常数越高,表明结合越牢固初次免疫应答产生的抗体亲和力通常较低,而随着免疫应答的进展,通过亲和力成熟过程,抗体的亲和力显著提高,这是适应性免疫的重要特征抗体-抗原结合的特点是高度特异性和可逆性特异性使抗体能在复杂环境中精确识别目标抗原;而可逆性则允许抗体在不同生理条件下与抗原结合或分离结合力的强弱(亲和力)取决于抗体可变区与抗原表位之间的结构互补程度多价性是抗体-抗原相互作用的另一重要特征IgG分子有两个抗原结合位点,而IgM可同时结合10个相同的抗原分子这种多价结合产生的总结合力称为亲合力,远大于单个结合位点的亲和力多价结合在免疫复合物形成、补体激活和抗原交联中具有重要意义,是抗体功能发挥的基础固有免疫概述适应性免疫抗原特异性、记忆性、自身耐受细胞因子和补体信号传递和炎症放大细胞成分3吞噬细胞、NK细胞、粒细胞物理化学屏障皮肤、粘膜、分泌物固有免疫(又称先天性免疫)是机体抵御外来病原体入侵的第一道防线,具有快速响应、非特异性和无免疫记忆等特点物理屏障是固有免疫最基本的组成部分,包括完整的皮肤和粘膜,能有效阻止大多数病原体的入侵这些表面还分泌多种抗菌物质,如皮脂腺分泌的脂肪酸、汗腺分泌的溶菌酶、胃酸、唾液和泪液中的抗菌肽等固有免疫系统还包括模式识别受体(PRRs),如Toll样受体(TLRs)和NOD样受体(NLRs)等,它们能识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs),启动下游信号通路,诱导炎症反应和先天性防御机制固有免疫不仅能直接清除病原体,还通过抗原递呈和共刺激分子表达,为适应性免疫的启动创造条件,在整个免疫防御体系中发挥着承上启下的关键作用固有免疫的细胞机制模式识别PRRs识别PAMPs信号激活炎症因子释放细胞募集白细胞趋化迁移吞噬作用清除病原体炎症消退组织修复吞噬作用是固有免疫中最重要的效应机制之一,由专职吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)和非专职吞噬细胞共同执行吞噬过程包括识别、黏附、内吞和杀伤四个主要步骤病原体被包裹在吞噬体内,随后吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体,病原体在其中被杀灭和降解杀伤机制包括氧依赖性(活性氧和活性氮中间体)和氧非依赖性(防御素、溶菌酶等)两类炎症反应是固有免疫的核心过程,具有经典的四大表现红、肿、热、痛在分子水平,炎症反应由多种介质协同调控,包括血管活性胺(如组胺)、血管活性肽(如缓激肽)、补体激活产物(如C3a、C5a)、花生四烯酸代谢产物(如前列腺素、白三烯)和细胞因子(如TNF-α、IL-
1、IL-6)等这些炎症介质共同作用,增加血管通透性,促进白细胞黏附和迁移,最终导致白细胞浸润和病原体清除适应性免疫(获得性免疫)简介特异性多样性准确识别特定抗原能识别数十亿种不同抗原自身耐受记忆性区分自身与非自身二次应答更快更强适应性免疫(又称获得性免疫或特异性免疫)是由T淋巴细胞和B淋巴细胞介导的高度特异性免疫应答与固有免疫相比,适应性免疫启动较慢(通常需要数天时间),但具有抗原特异性、免疫记忆、克隆扩增和自身耐受等特点适应性免疫系统通过T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)识别抗原,这些受体通过基因重排产生,理论上可形成10^11种以上的多样性组合,能够识别几乎所有可能的外来抗原适应性免疫根据效应机制可分为体液免疫和细胞免疫两大类型体液免疫主要由B细胞产生的抗体介导,针对血液和组织液中的病原体和毒素;细胞免疫主要由T细胞介导,针对胞内病原体和异常自身细胞这两类免疫反应相互协作,形成完整的适应性免疫防御体系适应性免疫的建立需要固有免疫的协助,特别是抗原递呈细胞的参与,体现了免疫系统的整体性和协同性体液免疫应答机制抗原识别和摄取1B细胞通过BCR识别抗原B细胞活化2需T细胞帮助或T细胞非依赖性克隆扩增3形成生发中心和胚中心反应浆细胞分化4产生大量特异性抗体体液免疫应答主要针对细胞外病原体,特别是细菌、毒素和某些病毒根据是否需要T细胞的帮助,抗原可分为T依赖性抗原(如大多数蛋白质抗原)和T非依赖性抗原(如多糖、脂多糖等)T依赖性抗原需要Th细胞的协助才能充分激活B细胞,而T非依赖性抗原可直接激活B细胞,但通常诱导的免疫应答较弱且无记忆性初次免疫应答中,初始B细胞接触抗原后,在T细胞帮助下活化,进入生发中心,发生增殖、体细胞高频突变、类别转换和亲和力成熟等过程部分B细胞分化为短寿命浆细胞,产生低亲和力的IgM抗体;其他B细胞经过选择后形成长寿命浆细胞和记忆B细胞二次免疫应答时,记忆B细胞快速活化、增殖,产生高亲和力抗体,主要为IgG、IgA或IgE,使得免疫应答更加迅速、强烈和有效细胞免疫应答机制抗原递呈APC处理并呈递抗原肽-MHC复合物T细胞识别TCR识别抗原肽-MHC复合物活化与增殖共刺激信号和细胞因子参与效应功能CD4+辅助和CD8+杀伤细胞免疫是机体抵御胞内病原体(如病毒、分枝杆菌等)和肿瘤细胞的主要防线,由T淋巴细胞介导天然T细胞在外周淋巴组织中接触到抗原递呈细胞(APC)呈递的抗原肽-MHC复合物后,在第一信号(TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物)和第二信号(共刺激分子之间的相互作用,如CD28与B7)的共同作用下被激活活化的CD4+T细胞分化为不同的辅助T细胞亚群(Th
1、Th
2、Th17或Tfh),分泌不同的细胞因子,协调不同类型的免疫应答活化的CD8+T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL),通过释放穿孔素和颗粒酶或通过Fas-FasL途径诱导靶细胞凋亡在胞内感染或肿瘤环境中,也会产生记忆T细胞,这些细胞长期存在于体内,在再次接触同一抗原时能迅速活化和扩增,提供快速有效的保护性免疫应答抗原递呈与细胞活化T/B抗原递呈细胞的类型和功能细胞活化的三信号模型T专职抗原递呈细胞(APC)包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞,其中信号1TCR识别MHC-抗原肽复合物,提供特异性树突状细胞是最强大的APC它们通过吞噬、内吞或吞饮作用摄取抗信号2共刺激分子相互作用(如CD28-B7),决定活化或无能原,在胞内处理成肽段,装载到MHC分子上,并运输至细胞表面递呈信号3细胞因子微环境,影响T细胞分化方向给T细胞成熟的APC还表达高水平的共刺激分子(如B7家族)和分泌炎症细胞因子,为T细胞活化提供必要的信号这三种信号缺一不可,如果只有信号1而没有信号2,T细胞不会被完全活化,反而会进入无能或凋亡状态,这是维持外周耐受的重要机制免疫突触是APC与T细胞接触区域形成的特殊结构,是T细胞活化的关键场所在突触中心区域,TCR与MHC-肽复合物、CD4/CD8与MHC分子紧密结合;周围则是共刺激分子和黏附分子的相互作用这种结构使T细胞能接收持续、高强度的活化信号,并触发下游信号转导级联反应B细胞活化则需要两类信号一是BCR与特异性抗原结合;二是来自活化的辅助T细胞的帮助(T依赖性抗原)或交联BCR产生的强信号(T非依赖性抗原)T细胞帮助包括CD40L-CD40相互作用和细胞因子分泌,促进B细胞的增殖、分化、类别转换和生发中心形成抗原递呈和细胞活化过程的精密调控确保了免疫应答的特异性和有效性,同时避免了自身反应性免疫细胞的不当活化免疫耐受的分子与细胞基础中枢耐受机制中枢耐受主要发生在中枢免疫器官中,包括胸腺中T细胞的阴性选择和骨髓中B细胞的克隆删除在胸腺中,高亲和力识别自身抗原的T细胞会通过凋亡被清除;而在骨髓中,具有自身反应性的B细胞则通过受体编辑或凋亡被清除这些机制可有效清除大部分自身反应性淋巴细胞,是最基本的耐受形式外周耐受机制由于中枢耐受不完美,部分自身反应性淋巴细胞可能逃逸到外周外周耐受机制作为第二道防线,通过多种方式控制这些细胞克隆无能(T细胞在缺乏共刺激信号下被抗原激活后变为功能性失活);克隆删除(活化诱导的细胞死亡);抑制性细胞因子(如TGF-β、IL-10);调节性T细胞(Treg)的抑制作用;免疫特权部位(如眼、睾丸)等免疫耐受是免疫系统不对特定抗原(如自身组织抗原)产生免疫应答的状态,是维持免疫自稳的核心机制从发育角度看,耐受可分为中枢耐受和外周耐受;从时间角度看,则可分为自然耐受(发育中建立的对自身抗原的耐受)和获得性耐受(在特定条件下产生的对外源抗原的耐受)调节性T细胞(Treg)是维持外周耐受的关键细胞群体,主要包括天然Treg(胸腺发育)和诱导性Treg(外周诱导)它们通过多种机制抑制效应T细胞的活化和功能,包括分泌抑制性细胞因子、消耗IL-
2、直接杀伤效应T细胞、抑制树突状细胞的成熟等Treg细胞功能缺陷与多种自身免疫病密切相关,如IPEX综合征(Foxp3基因突变)患者会出现严重的多器官自身免疫病变自身免疫病发生机制遗传因素环境因素HLA基因多态性与易感性感染、药物、毒素等耐受机制破坏激素因素中枢或外周耐受失败3性激素调节免疫反应自身免疫病是免疫系统对自身组织和器官发起攻击的一类疾病,其发病机制复杂多样,通常涉及多种因素的共同作用自身免疫病的发生基础是免疫耐受机制的破坏,可能的分子机制包括隐蔽抗原暴露(如眼晶状体蛋白外露);分子模拟(病原体抗原与自身抗原相似);新抗原形成(药物或化学物修饰自身蛋白);抗原修饰(自身蛋白被化学修饰改变抗原性);免疫调节失衡(如Treg功能异常)等系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的全身性自身免疫病,以产生多种自身抗体特别是抗核抗体为特征SLE患者体内存在清除凋亡细胞的缺陷,导致核酸等自身抗原释放并被免疫系统识别,产生抗dsDNA、抗Sm、抗RNP等多种自身抗体这些抗体与自身抗原形成免疫复合物,沉积在血管、肾小球等处,激活补体,引起组织损伤同时,核酸免疫复合物还可激活树突状细胞产生I型干扰素,进一步促进免疫系统活化,形成恶性循环遗传因素(如C1q缺陷)、环境因素(如紫外线照射)和激素因素(女性发病率远高于男性)在SLE发病中均发挥重要作用超敏反应类型概览类型机制介导因素典型疾病I型(速发型)IgE介导的肥大细胞脱IgE、肥大细胞、组胺过敏性鼻炎、哮喘、颗粒过敏性休克II型(细胞毒型)抗体针对细胞表面抗IgG、IgM、补体、NK输血反应、重症肌无原细胞力、自身免疫性溶血性贫血III型(免疫复合物型)抗原-抗体复合物沉积IgG、补体、中性粒细系统性红斑狼疮、血胞清病、类风湿关节炎IV型(迟发型)T细胞介导的迟发反应Th
1、Th
17、巨噬细胞接触性皮炎、结核菌素反应、移植排斥超敏反应是机体对抗原的异常或过度免疫反应,导致组织损伤和功能障碍根据Gell和Coombs分类,超敏反应分为四种基本类型,每种类型涉及不同的免疫机制和效应分子I型、II型和III型是体液免疫介导的,主要涉及抗体的作用;而IV型则是细胞免疫介导的,主要涉及T细胞和巨噬细胞等超敏反应在临床上非常常见,是许多过敏性和自身免疫性疾病的病理基础理解不同类型超敏反应的特点和机制,对于疾病诊断和治疗具有重要意义需要注意的是,实际临床病例中,多种超敏反应机制可能同时存在例如,在支气管哮喘中,既有I型超敏反应(早期反应),也有IV型超敏反应参与的晚期反应和气道重塑;而在系统性红斑狼疮中,则主要是III型超敏反应,但也可能涉及II型和IV型机制型超敏反应详解I致敏阶段产生特异性IgE抗体IgE结合IgE结合肥大细胞表面FcεRI触发阶段过敏原交联IgE脱颗粒释放组胺等介质临床症状血管扩张、平滑肌收缩I型超敏反应又称速发型过敏或IgE介导的过敏反应,是最常见的过敏反应类型其发生需要两个阶段首先是致敏阶段,初次接触过敏原后,特定的B细胞在Th2细胞的帮助下产生特异性IgE抗体,这些IgE通过Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体(FcεRI)结合;其次是激发阶段,再次接触相同过敏原时,过敏原交联细胞表面的IgE分子,导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活并脱颗粒,释放组胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子等多种介质临床上,I型超敏反应可表现为轻微的局部症状(如过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹等)或严重的全身反应(如过敏性休克)过敏性休克是最严重的I型超敏反应,其特征是全身性血管扩张、血管通透性增加、循环血量减少和气道阻塞,若不及时处理可导致死亡治疗I型超敏反应的药物包括抗组胺药(阻断组胺受体)、肥大细胞稳定剂(预防脱颗粒)、肾上腺素(搔敏)、糖皮质激素(抗炎)和白三烯受体拮抗剂等特异性免疫治疗(脱敏治疗)则通过逐渐增加过敏原剂量,诱导过敏原特异性的耐受型与型超敏反应II III型超敏反应(细胞毒型)型超敏反应(免疫复合物型)II IIIII型超敏反应是抗体(主要为IgG和IgM)直接针对细胞表面或组织结III型超敏反应由抗原-抗体复合物(免疫复合物)沉积于组织中引构抗原,导致细胞损伤和破坏其效应机制包括补体激活导致的细起,主要发生在血管壁和基底膜等部位正常情况下,小型免疫复合胞溶解;抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC);抗体与细胞物可被单核-吞噬细胞系统清除;但当免疫复合物大量形成或清除障表面受体结合干扰正常功能碍时,可沉积在组织中激活补体,引起补体级联反应和中性粒细胞浸润,导致组织损伤典型的II型超敏反应疾病包括典型的III型超敏反应疾病包括•自身免疫性溶血性贫血抗红细胞膜抗原抗体导致红细胞破坏•系统性红斑狼疮多种自身抗体形成免疫复合物,沉积在肾小球•重症肌无力抗乙酰胆碱受体抗体阻断神经肌肉接头信号传递等部位•急性输血反应抗A/B血型抗体激活补体,造成红细胞溶解•类风湿关节炎RF与IgG形成复合物沉积在关节滑膜中•Graves病抗TSH受体抗体激活受体,导致甲状腺功能亢进•血清病外源蛋白(如血清疗法)引起的免疫复合物疾病•过敏性血管炎免疫复合物沉积在血管壁引起的炎症II型和III型超敏反应都涉及抗体和补体的参与,但作用机制和病理改变存在明显差异II型反应中,抗体直接针对细胞表面抗原;而III型反应中,抗体与可溶性抗原形成免疫复合物后沉积这些差异决定了两种反应的临床表现和治疗策略也有所不同型超敏反应与相关疾病IVIV型超敏反应的特点IV型超敏反应的分型IV型超敏反应又称迟发型超敏反应,是由T细胞介导的细根据参与的T细胞亚群和效应机制不同,IV型超敏反应可胞免疫反应,不涉及抗体参与它具有起病缓慢(通常在进一步分为四个亚型抗原接触后24-72小时才出现症状)、持续时间长、以单•IVa型Th1细胞激活巨噬细胞(如结核菌素反应)核细胞浸润为主等特点与前三型不同,IV型反应是由细•IVb型Th2细胞介导的嗜酸性炎症(如慢性哮喘)胞免疫而非体液免疫介导的•IVc型CTL介导的细胞毒作用(如病毒性肝炎)•IVd型T细胞产生IL-8招募中性粒细胞(如膿疱病)典型临床病例IV型超敏反应涉及多种疾病•接触性皮炎简单化学物(如镍、香料)结合自身蛋白形成半抗原,引起T细胞介导的皮肤炎症•结核菌素试验既往感染过结核分枝杆菌的个体,皮内注射纯化蛋白衍生物(PPD)后出现局部硬结和红肿•某些药物反应如药物性肝炎、Stevens-Johnson综合征等•移植排斥反应细胞性排斥主要由IV型超敏反应介导结核菌素反应是IV型超敏反应的经典模型当既往感染过结核菌的个体再次接触结核菌抗原(PPD)时,记忆T细胞被激活并释放细胞因子,招募单核细胞和巨噬细胞聚集,形成肉芽肿样病变接触性皮炎则是另一常见的IV型反应,发生在对特定物质(如金属离子、化妆品成分等)致敏的个体当皮肤再次接触这些物质时,T细胞被激活并释放细胞因子,引起局部炎症反应,表现为红斑、水疱、搔痒等移植免疫与排斥反应同种异体识别受者T细胞识别供者MHC分子T细胞活化直接和间接途径识别抗原效应机制细胞毒、抗体介导和血管损伤免疫抑制药物干预防止排斥反应移植排斥反应是受者免疫系统识别并攻击供者组织的过程,主要针对供者的主要组织相容性复合体(MHC)分子及其他次要组织相容性抗原根据发生时间和机制,排斥反应可分为三种类型超急性排斥反应(移植后几分钟至数小时内发生,由预存抗体介导)、急性排斥反应(移植后数天至数月内发生,主要由T细胞介导)和慢性排斥反应(移植后数月至数年发生,涉及多种免疫机制)T细胞识别同种异体MHC分子有两种途径直接途径(受者T细胞直接识别供者APC表面的完整MHC分子)和间接途径(受者APC摄取并处理供者MHC分子后呈递给受者T细胞)为预防和控制排斥反应,需采取多种免疫抑制措施,包括组织配型(HLA匹配)最大化供受者相容性;免疫抑制药物(如钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢药物、糖皮质激素等)抑制受者免疫系统;单克隆抗体(如抗IL-2受体抗体、抗CD3抗体)特异性靶向免疫细胞;输注调节性细胞诱导免疫耐受等免疫抑制的同时需警惕感染和肿瘤风险增加的并发症免疫缺陷疾病分类原发性免疫缺陷1先天性基因缺陷导致免疫系统发育障碍获得性免疫缺陷后天因素导致正常免疫系统功能受损医源性免疫抑制3治疗性药物或放疗引起的免疫功能低下免疫缺陷是指免疫系统组成或功能的缺陷,导致机体对感染的易感性增加原发性免疫缺陷(PID)由遗传因素导致,根据受累免疫成分可分为B细胞(体液免疫)缺陷、T细胞(细胞免疫)缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷等不同类型的免疫缺陷表现出不同的感染谱体液免疫缺陷患者易感细菌感染;细胞免疫缺陷患者易感病毒、真菌和机会性病原体;吞噬细胞缺陷患者易感化脓性感染;补体缺陷患者易感莢膜细菌感染获得性免疫缺陷是后天因素导致的免疫功能异常,常见原因包括感染(如HIV感染导致的AIDS);营养不良;某些慢性疾病(如糖尿病、慢性肾病、肝硬化);年龄因素(新生儿和老年人);严重外伤和大手术;精神心理因素等医源性免疫抑制则是医疗干预的副作用,如免疫抑制药物治疗(器官移植、自身免疫病等)、放化疗和脾切除等AIDS是最严重的获得性免疫缺陷,HIV选择性感染CD4+T细胞,导致这些细胞数量减少和功能障碍,最终造成严重的细胞免疫功能缺陷,患者易感各种机会性感染和肿瘤的免疫学基础AIDS肿瘤免疫学基础知识免疫监视理论肿瘤免疫逃逸机制免疫监视理论认为免疫系统可以识别并消灭肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫系统的识体内早期发生的肿瘤细胞这一过程涉及肿别和清除降低或丢失MHCI类分子表达,瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的识别,以及减少抗原递呈;表达PD-L1等抑制性分子,多种免疫细胞(如NK细胞、CTL、γδT细胞抑制T细胞功能;分泌免疫抑制性细胞因子等)的参与实验和临床证据表明,免疫功(如TGF-β、IL-10);招募免疫抑制细胞能缺陷个体确实具有更高的肿瘤发生率,尤(如Treg、髓源性抑制细胞);形成免疫抑其是病毒相关肿瘤制性肿瘤微环境;抗原变异或丢失等这些机制使肿瘤能够在免疫监视下存活和生长肿瘤免疫治疗策略基于对肿瘤免疫的理解,发展了多种免疫治疗策略免疫检查点抑制剂(如抗PD-1/PD-L
1、抗CTLA-4抗体),解除肿瘤对T细胞的抑制;嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,工程化T细胞直接识别肿瘤抗原;肿瘤疫苗,增强对肿瘤抗原的免疫应答;细胞因子治疗(如IL-
2、IFN-α),增强免疫系统功能;双特异性抗体,同时结合T细胞和肿瘤细胞,促进T细胞介导的肿瘤杀伤等免疫编辑理论将肿瘤与免疫系统的相互作用分为三个阶段清除期(免疫系统成功清除早期肿瘤);平衡期(肿瘤残留细胞与免疫系统处于动态平衡);逃逸期(肿瘤克服免疫监视并快速生长)这一理论解释了肿瘤的免疫选择过程,强调肿瘤免疫治疗应针对不同阶段采取不同策略临床免疫学实验方法流式细胞术酶联免疫吸附试验免疫印迹技术流式细胞术是一种快速分析细胞特性的技术,利用荧光酶联免疫吸附试验(ELISA)是检测血清或其他体液中特免疫印迹(Western blot)是检测复杂样品中特定蛋白标记的抗体识别细胞表面或胞内分子细胞悬液经过特定抗原或抗体的常用方法其基本原理是利用酶标记的质的技术样品中的蛋白质首先通过电泳分离,然后转殊设计的流动室,使细胞逐一通过激光束;散射光和荧抗体或抗原与目标分子结合,通过添加酶的底物产生可移到固相膜上,再用特异性抗体探针检测目标蛋白这光信号被收集并分析,提供每个细胞的多参数信息流检测的颜色变化根据步骤安排不同,可分为直接法、种方法结合了电泳分离的分辨率和免疫反应的特异性,式细胞术可用于免疫细胞亚群分析、细胞周期检测、细间接法、夹心法和竞争法ELISA具有灵敏度高、特异性可同时提供蛋白质的分子量和浓度信息在HIV感染诊胞凋亡评估和细胞内细胞因子检测等好、操作简便、可批量处理样本等优点,广泛应用于临断、自身免疫病抗体谱分析等领域有重要应用床疾病诊断现代免疫学实验方法种类繁多,除上述方法外,还包括免疫组织化学、免疫荧光技术、放射免疫分析、聚合酶链反应、质谱分析和单细胞测序等这些技术相互补充,共同为免疫学研究和临床免疫诊断提供全面的工具箱不同技术适用于不同研究目的和样本类型,选择合适的方法对获得可靠结果至关重要经典免疫学实验案例单克隆抗体的制备是现代免疫学最重要的技术之一,由科勒和米尔斯坦于1975年创立,为他们赢得了诺贝尔生理学或医学奖其基本原理是将产生特定抗体的B细胞与不死化的骨髓瘤细胞融合,形成杂交瘤细胞,既保留了B细胞产生特定抗体的能力,又获得了骨髓瘤细胞的无限增殖能力这种技术可生产高度均
一、特异性强的抗体,广泛应用于基础研究、临床诊断和治疗性药物开发淋巴细胞亚群分析是评估免疫功能的基本方法,主要通过流式细胞术实现血液样本与荧光标记的抗CD
3、CD
4、CD
8、CD19等单克隆抗体孵育,通过多色流式细胞术分析不同类型淋巴细胞的比例和绝对数量常规检测包括T细胞(CD3+)、辅助T细胞(CD3+CD4+)、细胞毒T细胞(CD3+CD8+)、B细胞(CD19+)和NK细胞(CD3-CD16+CD56+)等这项检测在HIV/AIDS、原发性免疫缺陷病、器官移植和肿瘤免疫治疗监测中具有重要价值,帮助评估免疫功能状态和指导临床治疗疫苗与免疫预防疫苗的免疫学基础疫苗类型与特点疫苗是利用免疫系统的特异性和记忆性,预防感染性疾病的生物制品接•灭活疫苗使用化学或物理方法灭活的整个病原体,安全性高但免疫种疫苗后,机体针对病原体的特定抗原产生免疫应答,形成免疫记忆,当原性较弱真正的病原体入侵时,能快速启动次级免疫应答,清除病原体,预防疾病•减毒活疫苗减弱毒力但仍有复制能力的活病原体,免疫原性强但安发生有效的疫苗应诱导合适类型的免疫应答(抗体和/或T细胞应答),全风险略高并建立长期免疫记忆•亚单位疫苗纯化的病原体成分,如蛋白质、多糖,安全但可能需要佐剂增强效果•核酸疫苗含病原体基因的DNA或RNA,在体内表达抗原,诱导免疫应答•载体疫苗使用无害病毒载体携带病原体基因,表达目标抗原主动免疫是通过接种疫苗或自然感染,刺激机体自身产生免疫应答;被动免疫则是直接输入抗体或免疫细胞,提供即时但短暂的保护被动免疫的例子包括新生儿从母亲获得的移行抗体、免疫球蛋白注射和抗毒素血清治疗等这两种免疫策略在临床上常结合使用,以提供即时和长期的保护近年来,核酸疫苗技术取得突破性进展,尤其是mRNA疫苗在COVID-19大流行中的成功应用mRNA疫苗将编码特定病原体抗原的mRNA包裹在脂质纳米颗粒中,注射后mRNA被细胞摄取并翻译成蛋白质,诱导免疫应答这种技术具有开发速度快、生产流程简化、免疫原性好等优势,有望应用于更多传染病和肿瘤免疫治疗领域未来疫苗研发趋势包括设计更精确的抗原、开发更有效的递送系统和佐剂,以及个体化疫苗策略免疫治疗的新方向单克隆抗体疗法抗体药物靶向作用于特定分子,阻断或激活生物学通路包括肿瘤靶向抗体、免疫检查点抑制剂、细胞因子受体拮抗剂等当前已有数十种抗体药物获批用于肿瘤、自身免疫病和传染病治疗CAR-T细胞疗法通过基因工程技术,将特异识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)转入患者自身T细胞,使其获得识别并杀伤肿瘤细胞的能力已在B细胞恶性肿瘤治疗中取得突破性进展,如急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤生物特异性抗体一种抗体分子同时靶向两种不同抗原,如T细胞与肿瘤细胞,促进它们物理接近,增强肿瘤杀伤效率代表性药物如blintumumab(抗CD3/CD19双特异性抗体)已用于急性淋巴细胞白血病治疗基因编辑免疫疗法利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术,精确修改免疫细胞的基因组,增强抗肿瘤活性或纠正遗传性免疫缺陷如敲除PD-1基因增强T细胞抗肿瘤活性,或修复SCID患者的基因缺陷免疫治疗已成为现代医学中发展最为迅速的领域之一,为之前难以治愈的疾病提供了新的希望CAR-T细胞疗法尤其在血液系统恶性肿瘤中取得了显著疗效,完全缓解率达到70-90%但同时也面临许多挑战,如细胞因子释放综合征等严重不良反应、实体瘤疗效有限、制备周期长和成本高等问题单克隆抗体药物在靶向性和安全性方面具有显著优势,目前已发展到第四代(全人源、糖基化优化或抗体-药物偶联物等)免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体)已成功应用于多种肿瘤治疗,改变了晚期肿瘤的治疗模式未来的研究方向包括寻找新的靶点、开发新型抗体结构和探索联合治疗策略,以进一步提高疗效和扩大适应症范围免疫相关性疾病诊断标志物自身抗体是自身免疫性疾病诊断的核心标志物抗核抗体(ANA)是针对细胞核成分的自身抗体,通常使用间接免疫荧光法检测,阳性可见多种荧光模式,如均质型、颗粒型、核仁型和着丝点型等,不同模式提示不同的靶抗原和疾病类型系统性红斑狼疮患者ANA阳性率可达95%以上,但特异性不高,需结合临床和其他实验室指标类风湿因子(RF)是针对IgG Fc段的自身抗体,主要为IgM类型,是类风湿关节炎的传统标志物,阳性率约70-80%抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)特异性高于RF,是早期类风湿关节炎的重要诊断和预后指标抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)与ANCA相关性血管炎密切相关,根据免疫荧光模式分为c-ANCA和p-ANCA两种补体水平(C
3、C
4、CH50)在系统性红斑狼疮和肾炎活动期常降低,可作为疾病活动度和治疗效果的监测指标这些免疫学标志物结合临床表现,对自身免疫性疾病的早期诊断、分型和预后评估具有重要价值风湿免疫相关疾病类风湿关节炎(RA)干燥综合征(SS)类风湿关节炎是一种慢性、系统性自身免疫疾病,主干燥综合征是一种以外分泌腺体(主要是唾液腺和泪要侵犯关节滑膜,导致关节炎症、骨侵蚀和关节畸腺)淋巴细胞浸润为特征的自身免疫疾病,导致腺体形常见症状包括对称性多关节炎,晨僵,关节肿胀功能障碍主要临床表现为口干、眼干,又称干燥性和疼痛,长期可导致关节功能丧失实验室检查可见角结膜炎-口干燥综合征可同时伴有全身多系统受类风湿因子和抗CCP抗体阳性,血沉和C反应蛋白升累,如关节炎、血管炎、间质性肺炎等实验室检查高病理改变为滑膜炎症、炎性细胞浸润和滑膜增特征为抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体阳性唾液腺活检生,形成特征性的滑膜绒毛是确诊的金标准,典型表现为导管周围淋巴细胞浸润系统性红斑狼疮(SLE)系统性红斑狼疮是多系统受累的自身免疫病,特征为产生多种自身抗体,形成免疫复合物沉积,引起组织损伤临床表现多样,包括蝶形红斑、光敏感、口腔溃疡、关节炎、血液系统异常、肾炎和神经精神症状等免疫学检查可见ANA阳性,抗双链DNA抗体、抗Sm抗体等特异性抗体阳性狼疮肾炎是主要的致死和致残原因,肾活检分型对治疗方案选择和预后判断至关重要风湿免疫性疾病是一组以免疫系统功能紊乱为基础的疾病,病因尚未完全明确,可能与遗传因素、环境因素、激素和免疫调节异常等多因素相关这类疾病通常表现为慢性、复发性和进行性,常需要长期免疫抑制治疗现代治疗策略强调早期诊断、早期治疗和目标导向治疗策略,以控制疾病活动度,防止器官损伤,改善患者生活质量和预后治疗方案通常包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、传统合成改变病情抗风湿药(如甲氨蝶呤、来氟米特)和生物制剂(如TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂、抗CD20抗体等)近年来,精准医疗理念在风湿免疫领域逐渐应用,通过生物标志物指导个体化治疗方案的选择,提高治疗效果,减少不良反应免疫系统的衰老与老年免疫学胸腺退化免疫多样性降低1T细胞产生减少T/B细胞库缩小免疫细胞功能下降慢性炎症状态杀伤和抗原递呈能力减弱3炎症因子水平升高免疫衰老(immunosenescence)是指随着年龄增长,免疫系统结构和功能发生的一系列变化在适应性免疫方面,胸腺萎缩导致新T细胞产生减少,外周T细胞库中记忆T细胞比例增加,天然T细胞减少,T细胞受体多样性下降;同时B细胞产生抗体的能力下降,抗体亲和力成熟效率降低在固有免疫方面,中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬能力、趋化能力和杀菌能力减弱;NK细胞数量相对稳定但细胞毒性功能下降;树突状细胞抗原递呈能力和迁移能力降低这些变化导致老年人对感染的易感性增加,疫苗接种效果降低,肿瘤发生率升高,以及自身免疫和炎症性疾病风险增加特别是炎症衰老(inflammaging)现象,即老年人体内持续存在低度慢性炎症状态,与多种老年相关疾病密切相关针对免疫衰老的干预策略正在研究中,包括胸腺功能重建、细胞因子补充治疗、调节肠道菌群、合理营养支持和适度运动等,旨在延缓免疫衰老进程,改善老年人免疫功能,降低相关疾病风险未来免疫学发展趋势人工智能与大数据单细胞技术新型疫苗技术人工智能和大数据分析正深刻改变免疫单细胞测序和分析技术使研究人员能够mRNA疫苗和载体疫苗的成功为疫苗开学研究模式通过机器学习算法分析海在单细胞分辨率水平理解免疫系统的异发开辟了新方向未来疫苗研发将更加量免疫组学数据,可快速识别复杂的免质性和复杂性通过同时分析成千上万个性化,可能针对个体特异性肿瘤新抗疫模式和生物标志物,预测疾病进展和个单细胞的基因表达谱,可鉴定新的细原设计癌症疫苗,或根据病原体变异特治疗反应,实现精准医疗大数据整合胞亚群,揭示细胞发育轨迹,并追踪免点快速更新传染病疫苗自组装纳米颗蛋白质组学、转录组学和代谢组学等多疫应答过程中的细胞状态转变这些技粒、脂质体递送系统和新型佐剂等技术组学数据,全面解析免疫系统的动态变术为理解疾病机制和开发新治疗策略提进步,将进一步提高疫苗的有效性和安化和调控网络供了强大工具全性微生物组免疫学肠道微生物组与免疫系统的相互作用已成为研究热点肠道菌群影响免疫细胞发育、炎症反应和自身免疫疾病的发生通过调节微生物组成(如益生菌、粪菌移植),可能为免疫相关疾病提供新的治疗策略微生物组免疫学将为过敏症、自身免疫病和癌症免疫治疗开辟新途径病毒性疾病免疫学前沿研究集中在了解新发传染病的免疫病理机制、开发广谱抗病毒疫苗和免疫治疗策略COVID-19大流行推动了针对冠状病毒家族的免疫学研究,包括理解保护性免疫应答的特征、长期免疫记忆的形成和维持机制、以及疫苗接种后的突破性感染现象另一个研究方向是开发靶向保守病毒表位的广谱中和抗体,以应对病毒变异挑战综合练习与案例分析80%65%案例分析正确率考试重点覆盖率通过分析典型免疫学案例提高临床思维能力系统复习覆盖主要考点和难点知识90%实验原理理解掌握关键免疫学实验的原理和应用案例一26岁女性,面部蝶形红斑,光敏感,口腔溃疡,双手对称性关节肿痛3个月实验室检查血常规示贫血,白细胞和血小板减少;尿常规示蛋白尿;免疫学检查示ANA阳性(1:320,均质型),抗dsDNA抗体阳性,抗Sm抗体阳性,补体C
3、C4降低该病例典型提示系统性红斑狼疮,需要进一步明确肾脏受累情况,并制定合理的治疗方案案例二5岁男孩,反复严重细菌感染史,肺炎2次,脓毒血症1次查体扁桃体缺如,无触及淋巴结实验室检查免疫球蛋白检测示IgG、IgA、IgM均显著降低;淋巴细胞亚群分析示B细胞(CD19+)几乎缺如,T细胞数量正常基因检测发现Btk基因突变该病例符合X连锁无丙种球蛋白血症,是原发性免疫缺陷病的典型代表,治疗上需定期免疫球蛋白替代治疗和预防性抗生素使用通过这类典型案例的分析讨论,可以加深对理论知识的理解,提高临床诊断和处理能力总结与答疑知识整合构建完整免疫学知识体系临床转化理论联系实践,应用于疾病诊疗打牢基础掌握核心概念和关键机制通过本次免疫学总复习,我们系统回顾了免疫学的核心内容,包括免疫系统的组成结构、免疫细胞的发育分化、免疫分子的功能特点、免疫应答的调控机制,以及相关疾病的发病机制和诊疗原则免疫学是一门高度整合的学科,需要将微观的分子细胞机制与宏观的临床疾病表现紧密结合,形成完整的知识网络学习免疫学的关键在于理解而非记忆建议从基本概念入手,逐步建立逻辑框架,注重机制性理解,定期复习巩固,多做练习题检验学习效果在备考中特别注意掌握重点和难点内容,如抗原递呈过程、免疫细胞活化信号、细胞因子网络调控、超敏反应分类及临床表现等此外,将免疫学知识与临床实践相结合,通过典型病例分析,加深对疾病发病机制和诊疗原则的理解最后,保持对免疫学领域新进展的关注,不断更新知识体系,为未来的医学实践和科研工作奠定坚实基础。
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