《抗肿瘤药物对血管》课件

抗肿瘤药物对血管欢迎参加《抗肿瘤药物对血管》专题课程本课程将深入探讨抗肿瘤药物如何影响血管系统，特别是肿瘤血管生成过程我们将详细介绍血管基础知识、肿瘤血管的特性、主要抗血管生成药物及其临床应用课程介绍课程目标学习内容掌握抗肿瘤药物对血管影响的血管基础生物学、肿瘤血管生基本理论和临床应用知识，提成机制、抗血管生成药物种类高对抗血管生成药物不良反应与机制、临床应用案例分析的识别和管理能力学习成果能够理解抗肿瘤血管药物的作用原理，掌握临床用药策略，提高患者管理水平和治疗效果血管基础结构血管壁结构内皮细胞功能血管壁由内膜、中膜和外膜三层组成内膜由单层内皮细胞及少内皮细胞是血管最内层的细胞，具有多种重要功能维持血管通量结缔组织构成；中膜主要由平滑肌细胞组成；外膜由结缔组织透性、调节血管张力、参与炎症反应、调控血栓形成和溶解、促构成，含有神经纤维和血管进血管新生不同类型血管的结构特点各异动脉壁厚，弹性纤维丰富；静脉壁较薄，有瓣膜；毛细血管仅由内皮细胞和基底膜组成血管在体内的功能物质运输与交换血管是体内物质运输的高速公路免疫防御协助免疫细胞迁移至感染或损伤部位体液与温度调节维持体内环境稳态血管系统是人体内运输氧气和营养物质的关键通道通过精密的血管网络，氧气和葡萄糖等必需物质能够到达身体每一个细胞，同时，代谢废物如二氧化碳和乳酸等能够被及时清除血管生成的生理意义胚胎发育创伤修复血管生成在胚胎发育过程中起着决定在组织损伤后，血管生成是修复过程性作用原始血管形成后，通过芽生的关键环节新生血管为受损组织提和分裂形成复杂的血管网络，为胚胎供必要的氧气和营养，并帮助清除代各组织器官提供氧气和营养研究表谢废物，促进肉芽组织形成和上皮再明，血管生成缺陷可导致胚胎发育异生血管生成不足可导致伤口愈合延常甚至死亡迟月经周期在女性生殖系统中，血管生成参与子宫内膜的周期性变化排卵后，子宫内膜血管网络重建，为可能的胚胎着床做准备如果没有受孕，这些新生血管随着子宫内膜脱落而消退血管生成的分子基础家族VEGF血管内皮生长因子（VEGF）家族包括VEGF-A、-B、-C、-D和胎盘生长因子PlGF，是最重要的促血管生成因子VEGF-A通过与VEGFR-1和VEGFR-2结合，促进内皮细胞增殖、迁移及血管通透性增加信号通路FGF成纤维细胞生长因子FGF通过与FGF受体结合，激活多条下游信号通路，包括PI3K/AKT和MAPK通路，促进内皮细胞增殖和血管形成FGF在血管发育和稳态维持中发挥重要作用及其他因子PDGF血小板衍生生长因子PDGF主要参与血管壁稳定过程，招募周细胞和平滑肌细胞此外，转化生长因子βTGF-β、血管生成素Ang等也参与血管生成的不同环节肿瘤血管生成的特性畸形血管结构漏性血管壁肿瘤血管走行不规则，分支混乱，直径不内皮细胞间连接松散，基底膜不完整，周均，存在盲端和动静脉短路细胞覆盖不足，导致渗漏增加微环境缺氧快速动态变化血流紊乱，灌注不均，导致肿瘤组织长期肿瘤血管持续重塑，形态和功能动态改变处于缺氧状态肿瘤血管的这些异常特性导致药物递送不均、治疗效果下降，同时也增加了肿瘤细胞进入血循环的机会，促进远处转移缺氧微环境还会激活HIF-1α，进一步促进VEGF等促血管生成因子表达，形成恶性循环肿瘤相关血管微环境内皮细胞异常肿瘤内皮细胞表型和基因表达异常，表面分子如整合素、生长因子受体表达增加，促进血管生成和肿瘤细胞黏附免疫抑制微环境肿瘤血管分泌多种细胞因子，招募免疫抑制细胞如调节性T细胞和髓源性抑制细胞，抑制抗肿瘤免疫反应代谢微环境改变肿瘤血管功能异常导致局部酸性环境和低氧，促进肿瘤细胞代谢重编程和侵袭能力增强肿瘤相关血管不仅仅是养分输送的管道，更是主动塑造肿瘤微环境的重要参与者肿瘤内皮细胞可分泌多种细胞因子和趋化因子，影响周围细胞行为同时，它们表达的黏附分子如ICAM-

1、VCAM-1等调控免疫细胞的渗出和肿瘤细胞的血管内皮转移肿瘤血管生成的调控因子促进血管生成因子抑制血管生成因子•VEGF家族肿瘤细胞高表达，由HIF-1α调控•血管抑素IV型胶原的片段•FGF促进内皮细胞增殖和迁移•内皮抑素XVIII型胶原C端片段•PDGF招募周细胞稳定血管•血小板因子4抑制内皮细胞增殖•IL-8炎症相关促血管因子•干扰素抑制内皮细胞迁移•基质金属蛋白酶降解基质，释放生长因子•组织蛋白酶抑制剂抑制基质降解在正常组织中，促进和抑制血管生成的因子保持平衡，血管网络稳定而在肿瘤微环境中，这种平衡被打破，倾向于促血管生成状态肿瘤细胞自身可产生多种促血管生成因子，同时招募巨噬细胞、纤维母细胞等基质细胞协同分泌促血管生成因子肿瘤血管生成的步骤内皮细胞激活肿瘤分泌VEGF等促血管生成因子，与内皮细胞表面受体结合，激活内皮细胞激活的内皮细胞分泌蛋白酶，降解周围基底膜，为后续迁移做准备这一阶段涉及多条信号通路的激活，包括PI3K/AKT、MAPK等内皮细胞增殖与迁移内皮细胞向生长因子浓度梯度方向迁移，同时快速分裂增殖在此过程中，整合素等黏附分子介导内皮细胞与细胞外基质的相互作用，指导细胞定向迁移迁移的内皮细胞排列形成初始的血管芽血管腔形成与稳定内皮细胞重排形成管状结构，建立血管腔周细胞和平滑肌细胞被招募至新生血管周围，分泌基底膜成分，稳定血管结构血管稳定过程中，Ang1/Tie2信号通路起重要作用最终形成的新生血管与现有血管网络连接，建立血液循环肿瘤血管生成对肿瘤生长的作用提供氧气和营养清除代谢废物支持肿瘤快速生长代谢维持肿瘤细胞生存环境影响免疫微环境提供转移通道调节免疫细胞浸润和功能促进肿瘤细胞进入血液循环当肿瘤体积超过2-3毫米时，单纯依靠弥散作用无法满足氧气和营养需求，此时肿瘤血管生成成为肿瘤进一步生长的必要条件研究表明，血管生成抑制可使肿瘤保持休眠状态，这也是抗血管生成治疗的理论基础抗肿瘤药物分类总览抗肿瘤药物根据作用机制可分为几大类细胞毒性药物通过干扰DNA复制和细胞分裂，非选择性杀伤快速增殖细胞；分子靶向药物作用于特定的分子靶点，如酪氨酸激酶、生长因子受体等；抗血管生成药物抑制肿瘤新生血管形成；免疫治疗药物激活机体免疫系统攻击肿瘤；激素治疗药物主要用于激素依赖性肿瘤抗血管生成药物机制阻断促血管生成因子如贝伐珠单抗中和循环VEGF-A，阻断其与受体结合，抑制下游信号通路激活这是目前最常用的抗血管生成策略抑制受体酪氨酸激酶如索拉非尼、舒尼替尼等小分子抑制剂，阻断VEGFR、PDGFR等受体的酪氨酸激酶活性，抑制下游信号转导直接作用于内皮细胞某些药物如康博替尼可直接诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡，破坏已形成的血管网络调节细胞外基质抑制基质金属蛋白酶活性，减少生长因子从细胞外基质释放，影响血管形成微环境代表性抗肿瘤血管药物简介药物类别代表药物作用机制主要适应症抗VEGF单抗贝伐珠单抗中和VEGF-A结直肠癌、非小细Bevacizumab胞肺癌、卵巢癌等抗VEGFR单抗雷莫芦单抗阻断VEGFR-2胃癌、非小细胞肺Ramucirumab癌VEGF捕获分子阿柏西普结合VEGF-A/B和转移性结直肠癌Aflibercept PIGF多靶点TKI索拉非尼抑制VEGFR、肝癌、肾癌Sorafenib PDGFR等选择性VEGFR-TKI阿帕替尼Apatinib高选择性抑制晚期胃癌VEGFR-2抗单抗贝伐珠单抗VEGF药物特性重组人源化IgG1单克隆抗体给药方式静脉注射，剂量5-15mg/kg适应症范围多种实体瘤的一线或二线治疗贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）是第一个获批上市的抗血管生成单抗，由基因工程技术制备该药以5mg/mL浓度溶液制剂供应，规格有100mg和400mg两种根据不同瘤种，推荐剂量有所不同，如结直肠癌5mg/kg每2周一次，非小细胞肺癌15mg/kg每3周一次贝伐珠单抗作用原理靶向结合阻断作用抑制信号综合效应特异性结合循环中的VEGF-A阻止VEGF与内皮细胞表面VEGFR抑制VEGFR下游信号通路激活抑制内皮细胞增殖、迁移及血管生结合成贝伐珠单抗与VEGF-A结合的亲和力极高，可有效中和这一关键促血管生成因子VEGF-A被中和后，无法激活内皮细胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2，导致PI3K/AKT、MAPK等下游信号通路激活受阻，从而抑制内皮细胞增殖、迁移和存活贝伐珠单抗临床应用贝伐珠单抗相关不良反应高血压蛋白尿发生率高达30-60%，可能与VEGF发生率约30%，与内皮损伤和肾小在血管张力调节中的作用有关多球滤过膜通透性改变有关建议定数为1-2级，易于控制，严重高血压期监测尿蛋白，当尿蛋白定量需调整剂量或暂停治疗建议每2-32g/24h时，应暂停用药重度蛋白周监测一次血压尿可发展为肾病综合征出血风险1-2级出血常见20-40%，3级以上严重出血少见1-5%使用前应评估出血风险，有大出血倾向者禁用治疗期间需警惕消化道出血、肺出血等并发症其他常见不良反应包括伤口愈合延迟发生率5-20%、动脉血栓事件1-3%、可逆性后部脑病综合征＜1%、胃肠道穿孔1-2%等多数不良反应与VEGF在维持内皮功能和血管完整性中的作用相关抗小分子索拉非尼VEGFR200mg400mg规格常用剂量每片含托司酯200mg每次400mg，每日两次年2007上市时间最早用于肝癌治疗索拉非尼（多吉美）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖其分子量约为465Da，口服生物利用度约38-49%，主要经肝脏CYP3A4代谢，半衰期25-48小时药物以片剂形式给药，常用剂量为400mg，每日两次，饭前1小时或饭后2小时空腹服用索拉非尼作用机制通路受体酪氨酸激酶其他分子靶点RAF/MEK/ERK索拉非尼抑制RAF激酶尤抑制多种受体酪氨酸激酶，还可能抑制组成型激活的受其是CRAF和BRAF，阻断包括VEGFR-1/2/

3、体突变体，调节肿瘤代谢相RAS/RAF/MEK/ERK信号PDGFR-β、c-Kit、FLT-3和关酶，影响细胞自噬过程通路，抑制肿瘤细胞增殖RET，阻断血管生成相关信号通路索拉非尼的多靶点作用机制使其同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成在血管内皮细胞中，索拉非尼通过抑制VEGFR和PDGFR，阻断下游PI3K/AKT和MAPK信号通路激活，抑制内皮细胞增殖、迁移和存活，干扰周细胞招募，从而抑制肿瘤血管形成索拉非尼常见副作用手足皮肤反应最常见特征性不良反应，30-60%胃肠道反应腹泻、恶心等，约30-40%皮疹和脱发皮疹20-40%，脱发约30%高血压和心脏毒性4高血压17-30%，心脏事件较少见疲乏和体重下降常影响生活质量，需支持治疗手足皮肤反应是索拉非尼最特征性的不良反应，表现为手掌和脚底红斑、疼痛、角化过度、水疱和脱皮严重时可影响日常活动，需减量或暂停治疗预防措施包括使用尿素霜保湿、避免摩擦和压力、穿着宽松鞋袜等治疗上可使用外用激素和止痛药物雷莫芦单抗介绍药物特性制剂与用法适应症范围雷莫芦单抗Ramucirumab是一种完全人源化雷莫芦单抗以注射液形式供应，规格为雷莫芦单抗主要用于胃腺癌或胃食管结合部腺IgG1单克隆抗体，分子量约147kDa该药特100mg/10mL和500mg/50mL推荐剂量为癌的二线治疗，可单药使用或与紫杉醇联合异性靶向血管内皮生长因子受体2VEGFR-2的8mg/kg，每2周静脉输注一次，输注时间约60此外，还获批用于转移性非小细胞肺癌、转移胞外区，阻断VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D与分钟某些适应症如胃癌也可用10mg/kg剂量性结直肠癌与FOLFIRI联合和肝细胞癌的治疗受体结合与贝伐珠单抗靶向配体不同，雷莫需注意，该药不可静脉推注或快速输注，应使在多项临床试验中，雷莫芦单抗显示出延长生芦单抗直接阻断受体活化用输液泵控制速度存期的获益雷莫芦单抗作用与效果其他相关药物概览药物名称类型主要靶点适应症特点阿帕替尼小分子TKI VEGFR-2晚期胃癌高选择性，口服给药仑伐替尼小分子TKI VEGFR1-3,肝癌、甲状腺癌多靶点，抑制肿FGFR,PDGFR瘤血管生成和增殖阿柏西普融合蛋白VEGF-A/B,PlGF结直肠癌VEGF陷阱，亲和力高瑞戈非尼小分子TKI VEGFR,TIE2,结直肠癌、GIST广谱多激酶抑制KIT,RET剂尼达尼布小分子TKI VEGFR,FGFR,非小细胞肺癌、抑制三大血管生PDGFR IPF成通路这些药物各有特点和适应范围阿帕替尼作为我国自主研发的小分子靶向药物，对VEGFR-2具有高选择性，在晚期胃癌治疗中显示良好疗效仑伐替尼则是一种多靶点抑制剂，能同时抑制VEGF和FGF通路，适用于肝癌和甲状腺癌等多种肿瘤阿帕替尼分子特性阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，分子量约398Da，对VEGFR-2具有高度选择性体外实验表明，其对VEGFR-2的IC50值为2nM，比对VEGFR-1和VEGFR-3的抑制活性分别高70倍和500倍剂型与用法阿帕替尼以片剂形式给药，规格有250mg和425mg两种标准剂量为850mg，每日一次由于不良反应较常见，临床中可根据患者耐受情况调整至750mg、500mg或250mg服药需空腹，避免与葡萄柚汁同服临床证据一项中国多中心III期研究表明，阿帕替尼治疗既往接受过至少两线治疗的晚期胃癌患者，中位总生存期较安慰剂组显著延长

6.5个月vs

4.7个月，HR=

0.71无进展生存期也有明显改善

2.6个月vs

1.8个月仑伐替尼仑伐替尼Lenvatinib是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制VEGFR1-

3、FGFR1-

4、PDGFRα、RET和KIT等多种激酶其分子量约426Da，半衰期约28小时，主要经肝脏代谢标准剂量在不同适应症中有所差异甲状腺癌24mg每日一次，肝细胞癌中根据体重≥60kg为12mg每日一次，＜60kg为8mg每日一次干扰肿瘤血管生成的其他途径通路Ang/Tie2通路FGF/FGFR调控血管稳定性和成熟度，影响药物递送效率在VEGF通路受抑制时可代偿激活，参与肿瘤血管生成和耐药机制通路Delta/Notch控制血管分支形成和内皮细胞分化，影响血管网络结构整合素通路介导内皮细胞与基质相互作用，参与血管生成多通路HGF/c-Met个环节促进血管生成和抗VEGF药物耐药，常在多种肿瘤中激活除VEGF外，肿瘤血管生成受多种信号通路调控FGF通路在某些肿瘤中高度激活，尤其是对抗VEGF治疗产生耐药的肿瘤Ang/Tie2通路主要调控血管的稳定性和成熟度，Ang1促进血管稳定，而Ang2促进血管不稳定和重塑Delta/Notch通路则通过控制内皮细胞分化和动态变化，影响血管分支形成信号通路抑制药FGF通路概述代表性抑制剂FGF FGFR成纤维细胞生长因子FGF家族包含22种配体和4种受体FGFR1-•多靶点TKI尼达尼布VEGFR/FGFR/PDGFR、仑伐替尼4FGF通过与FGFR结合，激活多条下游信号通路，包括VEGFR/FGFR、帕唑帕尼VEGFR/FGFR/PDGFRRAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ/PKC等在血管生成中，FGF•选择性FGFR抑制剂英非格拉替尼FGFR1-3选择性、培米促进内皮细胞增殖、迁移和存活，参与血管形成的多个环节替尼FGFR1-

3、德立替尼pan-FGFR•抗FGFR抗体FPA144抗FGFR2b、MFGR1877S抗FGF通路在多种肿瘤中异常激活，可能由受体基因扩增、突变或FGFR3融合基因形成等机制导致特别是在对抗VEGF治疗产生耐药的•FGF配体陷阱FP-1039FGF1/2配体陷阱肿瘤中，FGF通路常代偿性激活，成为治疗新靶点通路联合抑制策略双通路抑制VEGF+FGF克服单通路耐药血管生成信号转导通路+协同抑制肿瘤生长抗血管免疫检查点抑制+改善免疫微环境单一通路抑制常导致其他代偿性通路激活，引起治疗耐药多通路联合抑制策略旨在同时阻断多个关键信号通路，提高抗肿瘤效果例如，同时靶向VEGF和FGF通路可克服单纯抗VEGF治疗后出现的FGF通路代偿性激活临床前研究表明，尼达尼布等多靶点TKI比单纯VEGFR抑制剂在某些耐药模型中更有效抗肿瘤药物联合治疗抗肿瘤血管药物耐药机制替代通路激活如FGF、PDGF、IL-8等通路代偿性激活肿瘤遗传异质性耐药克隆选择性扩增缺氧适应肿瘤细胞对低氧的代谢适应血管拟态肿瘤细胞形成管状结构抗血管生成药物耐药是临床面临的主要挑战替代通路激活是最常见的耐药机制，当VEGF通路被抑制时，肿瘤细胞和间质细胞可产生其他促血管生成因子，如FGF、PDGF、Ang2等，激活替代通路维持血管生成临床前研究表明，抗VEGF治疗后肿瘤组织中FGF2表达显著上升逆转耐药的新策略多通路协同阻断间歇给药策略同时靶向VEGF、FGF、PDGF等多条促研究发现，抗血管生成药物的持续使用血管生成通路，预防或延缓耐药发生可能强化耐药机制，而间歇给药可延缓临床前研究表明，多靶点TKI如尼达尼耐药发生间歇治疗期间血管部分恢布、仑伐替尼等在VEGF抑制剂耐药模复，可改善药物递送，同时减轻缺氧驱型中保持活性新型选择性双通路抑制动的耐药压力临床上药物假期或治剂正在开发中疗间歇策略正在评估中联合免疫治疗3抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合，可改变肿瘤免疫微环境，促进免疫细胞浸润和活化IMbrave150等多项临床研究证实这种联合策略的有效性，可克服单药耐药，获得持久疗效此外，靶向肿瘤代谢、抑制自噬、特异性阻断血管拟态等策略也在研究中临床预测耐药的生物标志物开发也是关键方向，如循环血管生成因子水平、CTCs特征、cfDNA分析等，有助于早期识别耐药风险，及时调整治疗策略抗肿瘤血管药物对正常血管影响生理血管依赖维持器官特异性血管毒性VEGF虽然大多数成年组织血管处于静息状态，但内皮细胞功能和存活•肾脏肾小球内皮细胞受损→内皮窗孔减少→蛋白尿仍部分依赖VEGF信号VEGF通过促进一氧化氮NO和前列腺•心血管NO合成减少→血管收缩→高血压环素合成，维持血管舒张和内皮屏障完整性因此，抗VEGF治•消化道黏膜修复受损→溃疡、穿孔风险疗可能影响正常血管功能•创伤愈合肉芽组织血管生成减少→伤口愈合延迟不同器官对VEGF抑制的敏感性不同肾小球内皮细胞、脑血管•中枢神经血脑屏障功能改变→可逆性后部脑病综合征内皮细胞等特化内皮细胞对VEGF依赖性较高，更容易受抗VEGF药物影响，这解释了高血压、蛋白尿等常见不良反应的发生机制药物相关心血管毒性30-60%1-5%高血压发生率血栓事件风险抗VEGF药物相关包括动脉和静脉血栓2%心功能不全发生率多靶点TKI相关高血压是抗血管生成药物最常见的心血管不良反应，贝伐珠单抗治疗中约30-40%患者出现高血压，多靶点TKI如索拉非尼、仑伐替尼等引起高血压的比例更高，可达50-60%机制涉及VEGF抑制导致一氧化氮合成减少、肾素-血管紧张素系统激活以及毛细血管密度降低多数为1-2级，通过常规降压药物可控制，但3级以上高血压需减量或暂停抗血管生成药物抗血管生成药物副作用管理高血压管理蛋白尿监测出血与血栓风险控制•治疗前评估基线血压测量，高危因素筛查•基线尿分析，每4周监测尿蛋白•手术前至少28天停用贝伐珠单抗•治疗期间前4周每周监测血压，稳定后每2-3周•2+或以上应进行24小时尿蛋白定量•术后伤口完全愈合再重新开始治疗一次•蛋白尿＞2g/24h应暂停抗血管生成药物•高血栓风险患者考虑预防性抗凝•降压策略首选ACEI/ARB或CCB，避免噻嗪类•持续性蛋白尿考虑肾脏科会诊•任何3级以上出血应永久停药•剂量调整3级高血压暂停用药，血压控制后减量重启手足皮肤反应是小分子TKI如索拉非尼、阿帕替尼常见的不良反应，管理包括使用保湿霜和尿素霜预防；避免热水和紧绷鞋袜；出现症状时可使用局部激素和止痛药；严重时需减量或暂停用药疲乏是影响生活质量的常见症状，可通过适当休息、营养支持和适量运动改善抗肿瘤药物血管毒性的分子基础信号阻断VEGF抑制VEGF导致内皮细胞eNOS活性下降，NO合成减少，血管舒张功能受损氧化应激增加活性氧自由基产生增加，抗氧化系统功能下降，导致内皮损伤内皮修复受损3内皮祖细胞动员和功能受抑，血管自我修复能力下降炎症反应激活促炎因子释放增加，内皮细胞黏附分子表达上调，促进血栓形成抗VEGF药物通过多种机制损伤血管内皮，导致不同器官的血管毒性VEGF是维持内皮稳态的关键因子，其信号被阻断导致内皮自噬增加、细胞间连接蛋白如VE-cadherin表达下降，血管通透性改变此外，VEGF抑制还导致内皮细胞依赖性血管舒张功能减弱，血管收缩因子如内皮素相对增加，引起高血压血管毒性预测与评估生物标志物评估心血管功能检查血液中内皮损伤指标监测超声、电生理等评估手段血管功能测试基因多态性分析内皮依赖性舒张评估3预测个体敏感性的关键预测和早期识别血管毒性是安全用药的关键循环生物标志物包括血管内皮生长因子VEGF、可溶性VEGF受体sVEGFR、内皮微粒、血管生成素2Ang

2、P选择素等，可反映内皮功能状态研究表明，治疗前sVEGFR-2水平与抗VEGF药物引起高血压风险相关，可作为预测标志物内皮功能评估手段包括流动介导的血管舒张FMD、脉搏波分析等，可无创评估内皮功能变化临床病例分享1治疗前影像治疗后影像学评估不良反应管理CT62岁男性患者，确诊为转移性结直肠癌，肝采用FOLFOX联合贝伐珠单抗5mg/kg，每2治疗第2周出现血压升高160/95mmHg，加脏多发转移灶，最大直径

4.5cm既往有轻度周一次方案治疗4个周期后CT评估显示原用氨氯地平5mg每日一次，血压控制至正常高血压病史，控制良好ECOG评分1分发灶和肝转移灶均明显缩小，达PR标准肝范围治疗期间出现1级蛋白尿，无需调整治转移最大病灶直径减至

2.1cm，降幅超过疗方案治疗8个月后疾病进展50%临床病例分享2初诊157岁男性，乙肝病毒相关肝硬化，确诊多发肝细胞癌，伴门静脉癌栓，Child-Pugh A级，BCLC C期AFP3500ng/ml开始索拉非尼治疗2口服索拉非尼400mg，每日两次两周后出现2级手足皮肤反应和腹泻，剂量调整至400mg，每日一次首次评估3治疗8周后，肿瘤稳定SD，AFP下降至1200ng/ml手足皮肤反应降至1级，腹泻完全缓解治疗过程4继续索拉非尼维持治疗10个月，疾病保持稳定，期间调整至原剂量后因肝功能恶化Child-Pugh B级改为仑伐替尼治疗本例患者属于晚期肝细胞癌，伴有门静脉癌栓，不适合手术和局部治疗，索拉非尼是标准一线治疗选择患者使用索拉非尼后出现了典型的手足皮肤反应和腹泻，这些是索拉非尼常见的不良反应研究显示，早期出现皮肤反应可能是治疗有效的预测因素，与生存获益相关临床病例数据分析抗肿瘤血管药物与免疫功能促进免疫激活的机制临床联合治疗证据•肿瘤血管正常化改善T细胞浸润IMbrave150研究阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌，中位总生存期显著优于索拉非尼

19.2个月vs

13.4个•减少免疫抑制细胞如调节性T细胞、髓源性抑制细胞月，客观缓解率达

33.2%，显著高于索拉非尼的

13.3%•增加抗原呈递促进肿瘤抗原释放和识别•降低PD-L1表达减少免疫检查点信号KEYNOTE-426研究帕博利珠单抗+阿昔替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌，总生存率和客观缓解率均显著提高，成为•减轻缺氧降低免疫抑制性微环境新的一线标准治疗抗肿瘤血管药物与免疫治疗的协同作用是近年研究热点传统观点认为，抗血管生成药物通过破坏肿瘤血管，减少营养供应，抑制肿瘤生长然而，新的研究表明，适度的抗血管治疗可归一化异常的肿瘤血管，改善肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润和功能发挥抗肿瘤血管药物未来发展方向精准治疗策略基于生物标志物的患者选择是未来方向研究表明，血浆VEGF-A水平、肿瘤组织VEGFR-2表达、特定基因多态性等可能预测抗血管生成药物疗效特别是高通量测序技术的应用，有望识别更多潜在预测性生物标志物，实现个体化用药，最大化治疗获益联合治疗优化抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂是最具前景的方向研究重点将转向最佳剂量和给药时间确定，以优化血管归一化窗口期与免疫激活的协同效应此外，与表观遗传调控剂、代谢调节剂等新型药物的联合也在探索中，有望开发出新的耐药克服策略新型递送系统靶向纳米递送技术可提高抗血管生成药物的肿瘤靶向性，减少系统毒性如脂质体、聚合物纳米粒、外泌体等载体系统正在研发，有望实现药物在肿瘤微环境中的选择性释放和作用此外，基于肿瘤血管特异性标志物的靶向策略也在积极研究中新型抗血管生成分子药物双特异性抗体新型小分子抑制剂同时靶向两个不同抗原的抗体，如同时靶向新一代选择性FGFR抑制剂如英非格拉替尼VEGF和Ang2的BI836880，或靶向VEGF和infigratinib、培米替尼pemigatinib等已DLL4的NavicixizuMAB前期临床试验显在FGFR异常的胆管癌等肿瘤中获批这些示，这类双特异性抗体可能克服单靶点耐药物针对FGFR基因融合或突变，具有更高药，提高疗效的靶点特异性新靶点探索除传统VEGF/VEGFR靶点外，新靶点如Delta-like ligand4DLL

4、神经导向分子semaphorins、整合素等正在研究这些新靶点参与血管形成的不同阶段，有望提供新的干预策略多肽类药物如Aplidin海鞘多肽通过非传统机制抑制血管生成，通过结合EF1A2影响VEGF转录这类源自海洋生物的分子提供了全新作用机制的药物此外，针对内皮细胞代谢的抑制剂，如靶向脂肪酸合成的药物，也显示出抑制血管生成的潜力，为新一代抗血管生成药物开发提供思路纳米药物载体与肿瘤血管脂质体系统聚合物纳米粒无机纳米材料由磷脂双分子层组成的球形囊泡，可包裹水溶性药物于如PLGA、PCL等生物降解聚合物形成的载药系统，可金纳米粒、介孔二氧化硅等无机纳米材料具有独特物理内腔或脂溶性药物于脂双层中如多柔比星脂质体制剂实现缓释效果研究表明，包载索拉非尼的聚合物纳米化学性质，可用于药物递送和诊疗一体化表面修饰（Doxil）显著减轻心脏毒性针对肿瘤血管，可修饰粒可提高药物在肿瘤部位的蓄积，延长血液循环时间，RGD肽等配体可特异性靶向肿瘤新生血管上过表达的VEGFR或整合素等靶向配体，提高血管靶向性显著增强抗肿瘤血管效果整合素纳米药物载体在肿瘤血管靶向递送中具有多重优势首先，适当粒径30-200nm的纳米粒利用肿瘤血管高通透性和淋巴引流缺陷EPR效应被动蓄积于肿瘤；其次，表面修饰特异性配体可实现主动靶向；此外，可设计刺激响应性释放系统，如对pH、酶、温度等肿瘤微环境特征响应，实现药物定点释放影像学在药物疗效评估中的应用传统肿瘤疗效评估主要依赖肿瘤大小变化RECIST标准，但抗血管生成药物可能在短期内不引起明显肿瘤缩小，而是通过改变血管功能发挥作用功能性影像技术提供了评估血管变化的重要工具动态增强MRIDCE-MRI可无创测量肿瘤血流量、血管通透性等参数，多项研究显示DCE-MRI参数变化可早期预测抗血管生成药物治疗反应抗肿瘤药物对血管的研究前沿单细胞技术揭示异质性血管免疫微环境互作单细胞测序技术应用于肿瘤血管研究，揭示了肿瘤内皮细胞的显肿瘤血管与免疫微环境的双向调节成为研究热点《Science》著异质性最新研究发现，不同肿瘤类型甚至同一肿瘤内的内皮发表的研究显示，活化的内皮细胞可通过分泌特定化学因子和表细胞存在多种亚群，具有不同的功能特征和药物敏感性达粘附分子，调控免疫细胞浸润和功能反过来，免疫细胞也可《Nature》近期发表的研究表明，特定内皮亚群可能与免疫抑通过分泌细胞因子影响血管生成和功能制微环境和药物耐药相关基于这一互作机制，多个临床试验正在评估抗血管生成药物与免这一发现为开发针对特定内皮亚群的靶向治疗提供了思路，有望疫检查点抑制剂的最佳联合方案初步数据显示，精确调控给药克服现有抗血管治疗的局限性研究者已开始筛选靶向这些特异顺序和剂量可最大化协同效应此外，靶向血管-免疫界面的新性内皮亚群的化合物，初步结果令人鼓舞型药物也在开发中常见用药问题与解答问题解答抗血管生成药物是否适合所有肿瘤患者？并非所有患者都适合需考虑肿瘤类型、分期、既往治疗史等因素特定禁忌症如未控制高血压、活动性出血、近期手术史的患者不宜使用使用贝伐珠单抗期间手术如何处理？建议手术前至少28天停用贝伐珠单抗，手术后伤口完全愈合通常至少28天再重新开始治疗紧急手术需个体化评估风险孕妇可否使用抗血管生成药物？抗血管生成药物对胚胎发育至关重要的血管形成有抑制作用，可能导致胎儿畸形妊娠期禁用，育龄女性使用期间应采取有效避孕措施高血压是否意味着治疗有效？研究表明，抗VEGF治疗引起的高血压与临床获益相关，可能是治疗反应的生物标志物但需规范管理高血压，避免严重并发症抗血管生成药物需要终身服用吗？一般建议至疾病进展或出现不可耐受毒性时停药某些肿瘤如结直肠癌可考虑维持治疗最佳用药持续时间仍需更多研究确定本课核心要点回顾理论基础肿瘤血管生成的分子机制和靶点药物种类主要抗血管生成药物的特点与选择临床应用适应症、用法用量和疗效监测安全管理4不良反应识别和干预策略未来发展精准治疗和联合策略本课程详细介绍了肿瘤血管生成的生物学基础、抗血管生成药物的作用机制及主要代表药物的特点我们强调，肿瘤血管对肿瘤生长和转移至关重要，是重要的治疗靶点不同类型的抗血管生成药物，如抗VEGF单抗、抗VEGFR抗体和小分子TKI，各有特点和适用范围结论与展望基因组学指导精准用药1肿瘤基因组特征指导治疗选择联合治疗优化策略抗血管与免疫治疗协同增效个体化安全用药管理基于风险评估的个性化管理抗肿瘤血管药物的发展经历了从经验用药到循证医学，再到精准医疗的演变过程随着对肿瘤血管生成分子机制认识的深入，未来抗血管生成治疗将更加个体化和精准化基因组学分析将有助于识别潜在获益人群，多组学整合有望发现新的预测标志物，实现对症下药致谢与答疑感谢您的参与研究团队介绍欢迎提问交流衷心感谢各位参与本次课程学习希望通过系统讲特别感谢支持本课程开发的研究团队成员我们团队学习是一个持续的过程，课程内容可能无法涵盖所有解，帮助大家深入理解抗肿瘤血管药物的基础理论和致力于肿瘤血管生成机制和抗血管治疗策略的基础与问题欢迎大家针对抗肿瘤血管药物的任何问题进行临床应用知识在于应用，期待大家将所学内容应用临床转化研究，发表了一系列研究成果欢迎对该领提问，我们将尽力解答也欢迎分享您在临床实践中于临床实践，为患者提供更优质的诊疗服务域感兴趣的同仁加入我们的研究或进行学术交流的经验和思考，共同促进这一领域的发展本课程内容会定期更新，以反映该领域的最新进展我们已建立线上学习平台，提供补充材料、案例讨论和最新研究进展，欢迎大家继续关注此外，也欢迎提供宝贵的反馈意见，帮助我们不断改进和完善课程内容，更好地满足临床学习需求。