《药物代谢动力学》课件

药物代谢动力学药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程系统讲解药代动力学基本概念及临床应用药物代谢动力学简介发展历史学科定义临床意义世纪年代形成系统理论研究药物在体内时间浓度变化规律指导合理用药和个体化治疗2050-药代动力学的四大过程吸收药物进入血循环分布药物在体内各组织分配代谢药物结构转化排泄药物从体内清除基本术语解释半衰期t1/2药物浓度降低一半所需时间清除率CL单位时间内清除药物的血容量表观分布容积Vd药物总量与血药浓度比值生物利用度F药物进入系统循环的比例药物吸收机制主动转运易化扩散需载体协助逆浓度梯度运输通过膜蛋白顺梯度加速通过被动扩散内吞作用脂溶性药物顺浓度梯度通过细胞膜凹陷吞入药物影响吸收的因素分子结构分子量大小影响膜通透性溶解性水溶性影响溶出速率值pH影响药物离子化程度胃肠动力影响与肠壁接触时间给药途径直接决定吸收部位和速率口服给药及首过效应口服吸收1主要在小肠吸收肝脏代谢经门静脉进入肝脏首过效应生物利用度降低其他给药途径与吸收注射给药局部给药静脉生物利用度皮肤透皮吸收缓慢:100%:肌肉快速吸收入血吸入肺部大表面积快速吸收::皮下吸收缓慢持久黏膜避免首过效应::吸收动力学模型零级动力学单位时间吸收量恒定一级动力学吸收率与药物浓度成正比米氏动力学高浓度时趋于饱和药物分布基本概念血液循环组织转运初始分布在血浆中通过血组织屏障-平衡建立细胞分布4达到动态平衡状态进入细胞内外液分布容积（）的意义Vd血浆蛋白结合与分布结合蛋白白蛋白结合酸性药物结合特性可逆性、饱和性、选择性药效影响仅游离型发挥药效药物相互作用竞争结合位点引起置换影响分布的因素药物理化性质组织特性脂溶性增加穿透能力血流量决定分布速率离子化程度降低膜通透性组织亲和力影响浓度病理状态炎症增加血管通透性肝肾疾病改变清除能力血脑屏障与胎盘屏障血脑屏障胎盘屏障紧密连接阻止药物通过保护胎儿免受药物伤害脂溶性药物较易穿透小分子脂溶性药物可通过特殊转运蛋白主动转运妊娠晚期屏障功能减弱组织储存与再分布初始分布药物首先分布至血流丰富组织储存积累脂溶性药物在脂肪组织储存缓慢释放储存药物逐渐释放回血液再分布浓度梯度变化导致分布模式改变药物代谢概述药物代谢是体内将外源物质转化为更易排泄形式的过程主要目的是减少药物脂溶性，增加水溶性便于排泄一期反应（功能化反应）氧化反应1介导羟基化、脱烷基化CYP450还原反应羰基、偶氮键等被还原水解反应3酯键、酰胺键断裂二期反应（结合反应）葡萄糖醛酸化最常见结合反应硫酸化高亲和低容量反应乙酰化存在快慢代谢表型甲基化增加脂溶性的结合反应酶家族CYP450CYP3A4CYP2D6代谢以上临床药物多态性显著，精神类药物50%1CYP1A2CYP2C9咖啡因、茶碱代谢华法林等抗凝药代谢代谢影响因素遗传因素环境因素基因多态性导致酶活性差异酶诱导剂加速代谢民族种族间存在差异酶抑制剂减慢代谢生理病理因素年龄影响酶表达水平肝病降低代谢能力药物代谢表型差异肝脏与主要代谢器官75%20%肝脏肠道药物代谢主要器官首过效应重要部位5%其他组织肾脏、肺、皮肤等首过效应与肝首过清除肠道代谢1在肠壁中表达CYP3A4门静脉转运药物经门静脉进入肝脏肝脏代谢大量药物被肝酶降解生物利用度降低4口服剂量远大于静脉剂量药物排泄途径肾脏排泄胆汁排泄其他途径主要排泄途径，水溶性药物分子量大于药物肺、汗液、乳汁、唾液300Da肾脏排泄机制肾小管分泌主动转运进入小管腔肾小球滤过1非蛋白结合型药物通过肾小管重吸收脂溶性药物被重吸收3排泄影响因素尿液值pH影响离子型药物重吸收肾功能状态肾小球滤过率决定清除速度竞争性转运药物间争夺转运蛋白主动分泌有机阴离子阳离子转运体/药代动力学参数半衰期的定义与意义定义计算方法临床意义血药浓度降至指导给药间隔时间t1/2=所需时间设定50%

0.693×Vd/CL稳态达成需要个半衰期4-5清除率（）CL4-81-2肝脏肾脏CL CL正常肝脏血流量范围正常肾小球滤过率范围L/min L/min80-120总CL健康成人值mL/min药物蓄积与稳定状态首次给药达峰值后逐渐消除重复给药波动范围逐渐变窄达到稳态3个半衰期后稳定4-5维持稳态吸收量消除量=药动学模型单室模型多室模型将人体视为均一分布空间中心室与外周室药物交换一级消除动力学考虑组织分布差异适用于分布迅速完成药物更准确描述复杂药物动态药时曲线及AUC药动学线性与非线性线性药动学剂量增加，等比例增加AUC非线性药动学消除能力饱和，清除率降低米氏动力学高剂量时遵循零级动力学临床风险小剂量增加可能毒性显著增加生物利用度（）F定义计算方法药物进入系统循环比例口服静脉静脉口服F=AUC×D/AUC×D静脉注射血药浓度时间曲线下面积F=100%AUC:-口服药物通常给药剂量F100%D:生物等效性研究试验设计随机交叉试验，健康志愿者参数比较、、等指标对比Cmax AUCTmax等效标准测试参比制剂比值在范围内/80-125%临床意义支持仿制药替代原研药药代动力学实验方法血浆尿液样本收集，特定时间点采样策略/高效液相色谱质谱联用（）是药物浓度分析金标准-LC-MS血药浓度监测（）TDM血样采集峰谷浓度测定浓度分析特异性检测方法结果判读与治疗窗比较剂量调整优化用药方案药代动力学的个体差异性别年龄激素水平影响代谢酶老年人清除率下降体重肥胖改变分布容积疾病状态4基因型肝肾功能影响清除代谢酶多态性妊娠与哺乳对药动学影响妊娠期变化哺乳期考量血容量增加蛋白结合降低脂溶性药物易进入乳汁,肝代谢活性增强酸性药物乳汁浓度低肾小球滤过率升高高分子量药物转运少特殊人群的药动学考量儿童老年人药物代谢能力不成熟肝肾功能下降分布容积与成人不同蛋白结合率降低需按体重体表面积调整多药联用风险高/肝肾功能不全清除率显著降低半衰期延长需减量或延长给药间隔临床剂量调整原则个体化用药根据患者特点调整剂量器官功能评估肝肾功能决定清除能力负荷量与维持量根据分布容积与清除率计算给药间隔基于半衰期与最低有效浓度治疗药物监测窄治疗指数药物必要药物药物相互作用（）-DDI代谢相互作用蛋白结合相互作用转运体相互作用酶抑制或诱导竞争性置换增加游离药物糖蛋白抑制改变吸收排泄CYP450P-药动学与药效学的关系个体化用药原则患者评估年龄、体重、肝肾功能剂量计算根据药动学参数调整治疗监测3血药浓度与疗效评估方案优化根据监测结果调整剂量华法林案例分析相互作用监测要点蛋白结合和酶途径多种相CYP代谢特性国际标准化比值INR指导剂量互作用药动学特点多态性影响代谢速率CYP2C9口服吸收良好，高蛋白结合率99%苯妥英钠案例分析吸收特点1溶解度低，吸收缓慢不完全分布特性2血浆蛋白结合率，游离型有效90%代谢特点3非线性药动学，高浓度时饱和治疗监测4治疗窗窄，需监测血药浓度药动学前沿与新技术微型剂量研究药物基因组学生理药动学模型人工智能应用亚治疗剂量预测药动基因检测预测代谢表基于器官生理参数的机器学习预测药物相学特性型模拟互作用药代动力学常见误区半衰期与作用持续时间生物利用度与吸收率两者不完全等同吸收率高不等于生物利用度高受药效学特性影响首过效应可显著降低值F清除率与代谢能力清除包括代谢和排泄需综合评估多器官功能药物代谢动力学未来发展趋势辅助药动学预测精准用药AI机器学习算法预测个体差异基因组学指导个体化剂量可穿戴监测虚拟临床试验4实时药物浓度监测技术数字模拟减少实际试验需求总结与复习掌握药代动力学基本原理对临床合理用药至关重要个体化给药方案需考虑患者特点、药物特性及相互作用。