《颗粒剂制备技术》课件

颗粒剂制备技术欢迎学习颗粒剂制备技术课程本课程将系统介绍药物颗粒剂的基本原理、制备工艺、质量控制及发展趋势，帮助学生掌握颗粒剂生产的关键技术和操作要点通过理论与实践相结合的学习方式，培养学生成为合格的制药技术人才颗粒剂作为一种重要的药物剂型，广泛应用于临床治疗中本课程将深入剖析颗粒剂的各项特性和制备技术，为学生今后的专业发展奠定坚实基础课程概述课程目标学习要点课程安排掌握颗粒剂的基本概念和分类，理颗粒剂基础理论、湿法制粒、干法理论课与实验课相结合，共计16解颗粒剂制备的基本原理和工艺流制粒、熔融制粒、颗粒干燥与整形周，包括课堂讲解、实验操作、案程，熟悉各种制备设备的结构与操技术、质量控制方法、新技术发展例分析和期末考核每周4学时，其作要点，培养解决实际生产问题的趋势等内容构成本课程的核心知识中理论课2学时，实验课2学时能力体系第一章颗粒剂概述定义特点应用范围颗粒剂是指原料药与适宜辅料经一定颗粒剂具有均匀性好、稳定性高、服广泛应用于内服药物制剂，特别适用工艺制成的具有一定粒度的干燥颗粒用方便、剂量准确等特点与散剂相于难溶性药物、大剂量药物、儿童用状制剂它是介于片剂与散剂之间的比，颗粒剂流动性更好，不易结块；药及需要掩盖苦味的药物在中药制一种剂型，兼具两者的某些优点与片剂相比，制备工艺相对简单，适剂领域也有广泛应用应性更强颗粒剂的分类按制备方法分类可分为湿法制粒、干法制粒和熔融制粒按溶解性分类三大类不同制备方法适用于不同性质的药物，各有优缺点可分为可溶性颗粒剂、崩解型颗粒剂和混悬型颗粒剂三类可溶性颗粒剂服用按临床用途分类前需完全溶解；崩解型颗粒剂可直接口服；混悬型颗粒剂溶于水中形成混悬可分为普通颗粒剂、缓释颗粒剂、控释液颗粒剂、肠溶颗粒剂和靶向释放颗粒剂等不同类型颗粒剂具有不同的释药特性，满足不同临床需求颗粒剂的优点稳定性好服用方便剂量准确口感可改善颗粒剂比散剂的表面颗粒剂可直接口服或颗粒剂的均匀性优于通过添加适当的矫味积小，减少了与空溶于水中服用，避免散剂，避免了散剂可剂、甜味剂等，颗粒气、水分和光线的接了片剂可能的吞咽困能出现的分层现象，剂可有效掩盖药物的触面积，提高了物理难，特别适合老人和确保每次服用的剂量不良气味和苦味，提和化学稳定性，延长儿童使用服用剂量更准确高患者用药依从性了药品的保质期也更容易控制颗粒剂的质量要求外观形状规则，表面光滑，色泽均匀粒度分布粒径均匀，符合规格要求含水量符合规定限度，通常不超过5%崩解时限符合药典规定的时间要求颗粒剂的质量要求是确保其安全有效的关键因素除上述要求外，还包括理化指标、微生物限度等多项内容只有满足各项质量标准的颗粒剂才能被批准上市使用第二章颗粒剂制备的基本原理粘合成型干燥通过添加粘合剂使药物粉末颗粒之间形成通过制粒设备将混合后的软材料压制或挤将含有一定水分的湿颗粒通过适当的干燥较强的结合力，这是颗粒形成的基础常出成所需形状和大小的颗粒成型过程中方法去除多余水分，达到规定的含水量范用的粘合剂包括淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮需控制适当的压力和速度，确保颗粒形状围干燥过程需控制温度和时间，避免过PVP、羟丙基甲基纤维素HPMC等规则、大小均匀度干燥导致药物变质颗粒剂制备的关键因素原料药特性辅料选择包括溶解性、稳定性、粒径、流动性等包括粘合剂、崩解剂、润滑剂等的种类物理化学性质和用量设备选择制备工艺设备类型、性能和操作参数的合理选择包括制粒方法、工艺参数和操作规程这些关键因素相互影响、相互制约，共同决定了颗粒剂的质量例如，原料药的特性会影响辅料的选择，辅料的性质又会影响制备工艺的设计，而工艺的选择则直接关系到设备的选型只有综合考虑这些因素，才能确保制备出高质量的颗粒剂第三章颗粒剂制备工艺流程概览原辅料处理包括粉碎、过筛和混合等预处理工序，以确保原辅料质量符合制粒要求制软材将粘合剂溶液加入粉末混合物中，制成适宜稠度的软材制颗粒将软材通过适当的制粒设备制成湿颗粒干燥除去湿颗粒中的水分，得到含水量符合要求的干颗粒整粒将干颗粒过筛，除去细粉和过大颗粒，获得粒度均匀的合格颗粒包装将合格颗粒装入适当的包装材料中，进行封口、标签等工序原辅料处理混合过筛粉碎将多种原辅料按照配方比例充分混合，确通过特定孔径的筛网筛选原辅料，去除杂保混合物组成均匀混合设备包括V型混合使用适当的粉碎设备将原辅料粉碎至所需质和过大颗粒，使粒度分布符合要求筛器、双锥混合器、三维混合器等，混合时粒度常用设备包括研磨机、粉碎机、球网孔径的选择应根据药物特性和制粒要求间和速度需根据物料性质优化磨机等粉碎程度直接影响后续混合的均确定匀性和制粒效果制软材目的方法注意事项制软材是颗粒剂制备的关键步骤，旨在•喷雾法将粘合剂溶液以喷雾方式加•粘合剂用量要适当，过多导致颗粒过形成适合制粒的湿润粉末混合物通过入粉末中，边搅拌边喷雾硬，过少则颗粒易碎添加粘合剂溶液，使粉末颗粒之间形成•倾注法将粘合剂溶液直接倒入粉末•软材湿度要均匀，过干或过湿均影响黏合力，为后续成型提供基础中，边搅拌边加入制粒效果•干法将干燥的粘合剂与粉末混合•搅拌时间和强度需优化，避免过度搅制软材的质量直接决定了最终颗粒的质后，加水活化拌量，包括硬度、崩解性和溶出特性等重要参数制颗粒方法概述制粒方法基本原理适用范围优缺点湿法制粒以液体粘合剂大多数药物制应用广泛，但使粉末黏结成剂工艺复杂，能团耗高干法制粒不添加液体，热敏感、潮解工艺简单，但直接加压成团性药物对设备要求高熔融制粒低熔点辅料熔热稳定性好的制备工艺简化后黏结药物药物化，但适用范围窄湿法制粒原理通过添加液体粘合剂使药物粉末形成软材，再经过成型和干燥获得颗粒的方法粘合剂在颗粒形成中起到粘结剂的作用，使颗粒具有一定的强度和形状适用范围适用于大多数药物制剂，特别是流动性差、压缩性不良的粉末，以及需要改善溶解性和掩盖不良气味的药物是制药行业应用最广泛的制粒方法优缺点优点颗粒形状规则、强度好、流动性佳；缺点工艺步骤多、能耗高、不适用于热敏感和水敏感药物，存在交叉污染风险干法制粒原理适用范围优缺点不添加液体粘合剂，直接通过高压使粉•热敏感性药物，避免湿法制粒中干燥优点工艺简单，无需干燥，节约能源末成团，然后粉碎成所需粒度的颗粒过程的热降解和时间，适用于水分敏感和热敏感药干法制粒主要依靠机械力和粉末颗粒间物•水分敏感药物，如易水解或潮解的物的自然黏附作用形成颗粒质缺点颗粒强度较湿法制粒差，粉尘产•难以湿法制粒的药物，如某些脂溶性常见的干法制粒包括辊压制粒和压片机生多，设备磨损大，对设备要求高，不药物制粒两种方法，分别利用不同设备实现适用于剂量小的高效药物粉末压实和破碎•大规模生产中需要减少能耗的情况熔融制粒原理适用范围利用低熔点辅料（熔点通常在50-90℃之间）作为熔融粘合剂，在加适用于热稳定性好的药物，特别是制备缓控释制剂和提高难溶性药热条件下熔化并与药物粉末混合，冷却后形成颗粒的制备方法熔物溶解度的情况常用于含脂溶性药物的制剂开发，以及需要避免融粘合剂凝固后形成的固体基质成为连接药物颗粒的桥梁使用有机溶剂的情况优点缺点无需水或有机溶剂，避免了干燥工序；适合开发缓控释制剂；工艺不适用于热敏感药物；设备要求特殊，需要精确控温；熔融粘合剂步骤少，生产效率高；可提高某些难溶性药物的溶解度；减少粉尘选择受限；药物可能与熔融粘合剂发生相互作用；颗粒可能出现粘产生，改善工作环境连现象，影响流动性干燥方法烘箱干燥流化床干燥微波干燥传统的干燥方法，将湿颗粒置于热空气将湿颗粒置于上升热空气流中，使颗粒利用微波辐射使湿颗粒中的水分子振动环境中进行干燥干燥机理主要是热空处于悬浮流化状态进行干燥热空气产生热能，从内而外加热颗粒干燥速气将水分从颗粒表面带走，同时颗粒内与颗粒充分接触，传热传质效率高度快，适合热敏感药物部的水分向表面迁移•干燥速度快，通常30-90分钟•干燥时间短，通常10-30分钟•温度一般控制在40-80℃•干燥均匀，颗粒质量好•内外同时加热，干燥均匀•干燥时间较长，通常4-24小时•可实现制粒、干燥一体化•能耗低，设备占地小•操作简单，投资成本低•设备投资大，能耗较高•对某些药物可能有不良影响•干燥不均匀，能耗较高整粒目的方法整粒是将干燥后的颗粒经过筛分处•筛分法使用特定孔径的筛网，理，去除过大颗粒和细粉，获得粒筛去不符合粒度要求的颗粒度分布均匀、符合规格要求的颗粒的过程整粒过程确保最终产品的•整粒机法通过带有特定孔径筛均一性和质量稳定性网的整粒机进行处理•振动筛法利用振动筛对颗粒进行分级筛选设备•摇摆筛适用于小批量生产，操作简单•振动筛效率高，适合大规模生产•整粒机可调节筛网孔径，适用性广•气流筛适用于细粉分离，减少粉尘产生包装包装材料选择根据药物特性选择适当的防潮、防光、防氧化包装材料包装方式袋装、瓶装、条包装等多种形式满足不同需求质量控制重量检查、密封性检查、外观检查等确保包装质量颗粒剂包装是保障药品质量的最后一道防线良好的包装不仅能保护药品不受外界环境影响，延长保质期，还能提供准确的用药信息，防止误用现代制药企业通常采用自动化包装线，配备重量检测、条码识别、激光打码等先进设备，确保包装过程的准确性和可追溯性第四章湿法制粒技术详解原理利用液体粘合剂将药物粉末颗粒黏结成团，形成湿颗粒，再经干燥和整粒获得所需粒度的颗粒工艺流程原辅料预处理→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→混合→包装关键参数粘合剂种类与用量、软材湿度、制粒压力与速度、干燥温度与时间湿法制粒是目前应用最广泛的制粒技术，其优势在于能够改善粉末的流动性和压缩性，提高药物的均匀性和稳定性湿法制粒过程中，液体粘合剂可以形成液桥，将原料药和辅料粉末颗粒连接起来，干燥后这些液桥转变为固体桥，使颗粒具有一定的强度湿法制粒适用于大多数药物制剂，特别是对于流动性差、压缩性不良的粉末物料，通过湿法制粒可以显著改善其物理特性，便于后续加工和使用湿法制粒设备湿法制粒常用设备包括高速混合制粒机、挤出制粒机、摇摆制粒机和流化床制粒机等不同设备适用于不同特性的物料和生产规模，各有优缺点设备选择应考虑药物特性、批量大小、制粒效率和产品质量要求等因素现代制药工业趋向于使用自动化程度高、清洁性好的封闭式制粒设备，如高速混合制粒机与流化床一体机，可实现制粒、干燥全过程的封闭操作，减少污染风险，提高生产效率高速混合制粒机结构工作原理操作要点高速混合制粒机主要由混合容器、主轴高速混合制粒机利用机械力使粉末与液•预混时间一般为3-5分钟，确保粉末搅拌器、侧壁刮板、粉碎器和控制系统体粘合剂充分混合，形成具有一定湿度均匀组成混合容器通常为圆柱形或锥形，的软材，再通过高速旋转的粉碎器将软•粘合剂应缓慢加入，避免局部过湿底部装有主轴搅拌器，侧壁上装有粉碎材打散成湿颗粒•制粒结束点应根据功率消耗或电流变器化确定主轴搅拌器提供混合和圆周运动，粉碎设备一般采用不锈钢材质，内表面光器提供剪切力，两者协同作用完成制粒•设备清洁应彻底，防止交叉污染滑，易于清洁控制系统可监测和调节过程制粒过程一般分为混合、湿润和•批次间参数应保持一致，确保产品质转速、温度、功率消耗等参数粒化三个阶段量稳定挤出制粒机结构工作原理操作要点挤出制粒机主要由进料系统、挤出系统和挤出制粒是将湿软材通过一定压力挤出筛软材湿度控制至关重要，过干会增加挤出切割系统组成挤出系统包括挤出筒和螺网，形成条状物，再经切割成为颗粒的过阻力，过湿则颗粒易粘连；筛网孔径决定杆或轮辊，筒体末端装有特定孔径的筛程螺杆或轮辊提供向前推进的压力，使颗粒直径，通常为

0.5-2mm；挤出速度应网切割系统可将挤出的条状物切成所需软材通过筛网孔径，形成均匀直径的条状适中，过快可能导致颗粒不均匀，过慢则长度的颗粒物，然后被切割成所需长度的颗粒影响生产效率；设备清洁应及时，防止物料在筛网上堵塞摇摆制粒机结构摇摆制粒机主要由料斗、筛网、摇摆机构和驱动系统组成筛网通常为不锈钢材质，孔径根据所需颗粒大小选择摇摆机构可产生水平或垂直方向的振动，使物料通过筛网工作原理摇摆制粒机工作时，驱动系统带动摇摆机构产生振动，使装在料斗中的物料在振动力作用下通过筛网筛网上方的刮板或压轮辅助物料通过筛网，形成颗粒摇摆制粒机适用于湿法制粒中湿颗粒的初步造粒和干燥后颗粒的整粒操作要点筛网孔径应根据所需颗粒大小选择，通常湿法制粒选用较大孔径，整粒选用较小孔径；振动频率和幅度应适当调节，过大会损坏筛网，过小则效率低下；物料应均匀加入，避免一次加入过多导致堵塞；设备应定期检查和维护，尤其是筛网的完整性湿法制粒工艺参数优化湿法制粒常见问题及解决方案问题原因解决方案颗粒不均匀混合不充分或粘合剂分布不延长预混时间，改进粘合剂均添加方式，采用喷雾法添加颗粒强度不足粘合剂用量不足或制粒时间增加粘合剂用量，延长制粒不够时间，选择更强效的粘合剂颗粒过湿粘合剂用量过多或混合不均减少粘合剂用量，改进添加匀方式，延长混合时间粉末飞扬细粉含量高或整粒过程控制调整整粒参数，考虑添加适不当量微晶纤维素改善颗粒性能颗粒粘筛软材过湿或筛网选择不当调整软材湿度，选择适当孔径的筛网，减少制粒压力第五章干法制粒技术详解原理利用机械压力使粉末直接成团，再将压实的块状物料粉碎成所需粒度的颗粒，无需使用液体粘合剂和干燥工序工艺流程原辅料预处理→混合→压实（辊压或预压片）→破碎→整粒→混合→包装关键参数压力大小、辊距、转速、破碎方式、整粒筛网孔径等参数直接影响颗粒质量干法制粒技术因其无需使用液体粘合剂和干燥工序，特别适用于水分敏感和热敏感的药物与湿法制粒相比，干法制粒工艺简单，生产效率高，能耗低，但对设备要求较高，且颗粒强度通常不如湿法制粒产品随着制药工业的发展和设备技术的进步，现代干法制粒设备已经能够生产出质量优良的颗粒，在制药领域的应用越来越广泛干法制粒设备辊压制粒机压片机制粒辊压制粒机是现代干法制粒的主要设备，由进料系统、压辊系压片机制粒（又称团粒法）使用普通压片机将粉末压制成大片统、破碎系统和控制系统组成物料在两个相对旋转的压辊之间（团粒），然后将这些团粒破碎并筛分获得所需粒度的颗粒被压实成片状，然后经破碎和整粒形成颗粒优点设备简单，投资少，操作灵活，适合小批量生产和药物研优点连续化生产，自动化程度高，产能大，压实密度可控，适发阶段合大规模生产缺点生产效率低，批次差异大，自动化程度低，不适合大规模缺点设备投资大，维护成本高，不适合小批量生产生产现代制药工业主要采用辊压制粒技术，而压片机制粒多用于研发阶段或小批量生产辊压制粒机结构工作原理辊压制粒机主要由料斗、螺旋进物料通过螺旋进料器送入两个相料器、压辊系统、破碎系统和控对旋转的压辊之间，在高压力作制系统组成压辊通常为两个相用下被压实成密实的片状物这对旋转的金属辊，表面可以是光些片状物通过破碎系统被粉碎成滑的、花纹的或齿状的，根据物颗粒，再经过筛分得到所需粒度料特性选择破碎系统包括粗碎的颗粒整个过程不使用液体，装置和精碎装置，用于将压实的避免了干燥工序片状物料破碎成颗粒操作要点进料速度需与压辊转速匹配，确保均匀进料；压力大小直接影响颗粒质量，应根据物料特性优化；辊距通常在1-5mm之间，影响压实片的厚度；破碎方式和强度应适当，过强会产生过多细粉；筛网孔径选择决定最终颗粒大小压片机制粒原料预处理粉碎，过筛，添加必要辅料（如润滑剂）压片成团使用大冲压片机，压制直径大、硬度适中的团粒破碎整粒将团粒破碎并筛分，获得所需粒度的颗粒质量检查检测颗粒的粒度分布、流动性等参数压片机制粒是一种传统的干法制粒技术，特别适用于小批量生产和研发阶段其原理是利用普通压片机将粉末压制成大片（团粒），然后将这些团粒破碎并筛分获得所需粒度的颗粒与辊压制粒相比，压片机制粒设备简单，投资少，操作灵活，但生产效率低，批次差异大在实际操作中，压片硬度的控制尤为重要过硬则破碎困难，产生大量细粉；过软则团粒不成形，达不到制粒目的此外，润滑剂用量也需谨慎控制，过多会影响颗粒的硬度和崩解性干法制粒工艺参数优化干法制粒常见问题及解决方案颗粒硬度不足粉尘产生原因压力不足、物料本身压缩性差、粘合性原因物料脆性大、压实不充分、破碎方式不辅料不足当•增加压力，但注意不要超过设备允许范围•优化压力和辊距，确保充分压实•添加适量具有良好压缩性的辅料，如微晶•调整破碎参数，减少剪切力，避免过度破纤维素碎•改善物料的压缩性，如预处理或调整粒度•选择适当的筛网规格，控制颗粒大小分布•考虑添加少量润滑剂或抗粘连剂•考虑添加少量干粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮设备磨损原因物料硬度高、磨蚀性强、设备维护不当•选择耐磨材质的压辊，如特殊合金钢•定期检查和维护设备，特别是压辊表面•优化工艺参数，避免过高压力•考虑物料预处理，减少硬颗粒含量第六章熔融制粒技术原理利用低熔点固体物质（熔融粘合剂）在加热条件下熔化，与药物粉末混合并冷却固化形成颗粒的方法熔融粘合剂在冷却后形成固体基质，将药物颗粒粘结在一起适用范围适用于热稳定性好的药物，特别是制备缓控释制剂和提高难溶性药物溶解度的情况常用于含脂溶性药物的制剂开发，以及需要避免使用有机溶剂的情况工艺流程原辅料预处理→混合→加热熔融→冷却→整粒→混合→包装熔融过程可在专用熔融制粒设备或改造的高速混合制粒机中进行，冷却后的块状物需破碎和整粒获得所需粒度的颗粒熔融制粒设备熔融造粒机流化床制粒机专用熔融制粒设备，具有精确的温度控制系统和特殊设计的搅拌改造的流化床设备，通过热空气流使粘合剂熔化并与悬浮的药物装置设备通常配有加热和冷却系统，可实现制粒过程的精确控粉末充分混合，形成颗粒这种方法将熔融和制粒在一个设备中制完成优点温度控制精确，熔融均匀，适合热敏感物料，产品质量稳优点工艺时间短，颗粒均匀性好，可实现制粒和冷却一体化定缺点设备专用性强，投资大，操作相对复杂缺点设备改造复杂，能耗较高，不适合所有类型的熔融粘合剂两种设备各有优缺点，设备选择应根据产品特性、批量大小和经济因素综合考虑熔融制粒工艺参数优化℃60熔融温度应高于粘合剂熔点5-10℃，但不超过药物稳定性温度℃15/min冷却速度影响颗粒结晶度和强度，一般控制在10-20℃/min100rpm搅拌速度过慢导致混合不均，过快产生过多剪切力10%粘合剂用量通常为总配方的5-20%，根据需求调整熔融制粒工艺参数优化是确保颗粒质量的关键熔融温度直接影响粘合剂的流动性和混合均匀性，过低则熔融不完全，过高可能导致药物降解冷却速度影响颗粒的结晶度和物理稳定性，快速冷却产生非晶态结构，有利于提高难溶性药物的溶解度搅拌速度影响混合均匀性和颗粒大小分布，需根据物料特性优化粘合剂用量决定了颗粒的强度和释药特性，是制剂设计的重要因素参数优化通常采用实验设计方法，通过系统研究各因素对颗粒质量的影响，确定最佳工艺条件熔融制粒常见问题及解决方案问题原因解决方案颗粒粘连冷却不充分或粘合剂用量延长冷却时间，降低粘合过多剂用量，改善冷却系统效率有效成分降解温度过高或加热时间过长降低熔融温度，缩短熔融时间，添加抗氧化剂保护药物药物分布不均混合不充分或粘合剂选择优化搅拌参数，选择与药不当物相容性好的粘合剂结晶度变化冷却速度不当或热处理不控制冷却速度，确保温度均匀均匀分布，必要时进行退火处理溶出不达标粘合剂特性或用量不合适调整粘合剂类型或用量，添加增溶剂或崩解剂第七章颗粒干燥技术干燥方法比较常用干燥方法包括烘箱干燥、流化床干干燥原理燥和微波干燥等，各有优缺点选择时需考虑药物热敏感性、批量大小、能耗将湿颗粒中的水分或溶剂在一定温度下和干燥均匀性等因素通过蒸发或升华的方式除去，得到含水干燥过程控制量符合要求的干颗粒干燥过程包括表面水分蒸发和内部水分向表面迁移两个阶段温度、时间、气流速度和湿度是影响干燥效果的关键参数合理控制这些参数可确保颗粒质量稳定，避免过度干燥或干燥不充分颗粒干燥是湿法制粒中的重要工序，直接影响颗粒的含水量、硬度、崩解性和稳定性干燥过程需要精确控制，避免因温度过高导致药物降解，或因干燥不充分导致微生物生长和稳定性降低现代制药工业采用自动化干燥设备，配备温度、湿度和终点检测系统，确保干燥过程的可控性和重现性烘箱干燥设备结构操作要点优点缺点烘箱主要由箱体、托盘、湿颗粒应均匀摊铺在托盘设备简单，投资成本低；干燥时间长，通常需4-24加热系统、通风系统和控上，厚度一般不超过操作简便，适应性强；能小时；能耗较高；干燥不制系统组成箱体为密闭3cm；干燥温度通常控制同时处理多种物料，适合均匀，需人工翻动；劳动结构，内部装有多层托盘在40-80℃，视药物热敏小批量生产；温度均匀，强度大，自动化程度低；架；加热系统通常为电加感性而定；定期翻动颗干燥条件稳定热效率低，仅30%左右热或蒸汽加热；通风系统粒，确保干燥均匀；干燥用于空气循环和湿气排结束前检测水分含量，确出保符合规定流化床干燥设备结构操作要点优缺点流化床干燥机主要由干燥室、气流分配•进风温度根据药物热敏感性设定，通优点干燥速度快（通常30-90分钟）；板、加热系统、进排风系统、除尘系统常40-90℃热效率高（可达60-70%）；干燥均匀，和控制系统组成干燥室通常为圆柱形无需翻动；可实现自动化操作；能耗相•气流速度应适当，确保物料充分流化或锥形，底部设有气流分配板；加热系对较低但不飞扬统将进风加热至所需温度；除尘系统防•加料量应控制在设备容量的40-70%缺点设备投资大；操作技术要求高；止细粉随排风损失•干燥初期采用较低温度，避免结块不适合细粉和黏性物料；存在静电问现代流化床干燥机配备温度、湿度和压题；部分药物可能被气流带走•定期检测物料含水量，确定干燥终点力传感器，可实现干燥过程的自动控制部分设备还集成了制粒功能，可实•干燥结束后应冷却至接近室温现一锅法制粒和干燥微波干燥原理设备应用范围利用微波辐射使湿颗粒中的水分子产生高频微波干燥设备主要由微波发生器、传输系微波干燥主要应用于热敏感药物、需要快速振动，转化为热能，从而实现从内而外的加统、干燥腔和控制系统组成微波发生器产干燥的产品以及某些难以常规方法干燥的物热干燥微波干燥与传统加热干燥最大的区生2450MHz的微波；传输系统将微波导入干料特别适合小批量、高价值药物的干燥别在于热量的产生机制传统干燥热量从外燥腔；干燥腔设计确保微波均匀分布；控制但不适用于含金属粉末或易爆物质的制剂，向内传导，而微波干燥热量在物料内部产系统调节微波功率和干燥时间也不适合某些特异性结构的药物生微波干燥具有干燥速度快、能耗低、选择性加热等优点，但设备投资大、操作复杂、温度控制难度高在实际应用中，常与其他干燥方法联合使用，如微波-流化床联合干燥，结合两种方法的优点，提高干燥效率和产品质量干燥工艺参数优化干燥过程中的质量控制水分检测方法干燥终点判断失重法将样品在规定温度下干燥传统方法基于经验确定干燥时间，至恒重，计算失重百分比操作简但批次间差异大；现代方法采用实单但耗时，适合常规检测时监测颗粒含水量或排风湿度，当达到规定值或变化率接近零时确定卡尔•费休法基于水与碘、二氧为干燥终点部分设备配备自动终化硫的特异性反应，可快速准确测点检测系统，如湿度传感器或近红定水分含量，适合各类药物外分析仪近红外光谱法非破坏性测定方法，可实现在线监测，但需前期建立校正模型过度干燥的影响过度干燥可能导致药物降解、颗粒硬度过大、崩解时间延长、静电问题增加、能源浪费等不良后果某些药物过度干燥后可能形成难溶性晶型，影响生物利用度因此，干燥过程需精确控制，避免过度干燥第八章颗粒整形技术目的方法整粒是将干燥后的颗粒筛分处常用整粒方法包括筛分法、整粒理，去除不符合粒度要求的颗粒机法和气流分级法筛分法使用（过大颗粒和细粉），获得粒度特定孔径的筛网，手动或机械振分布均匀、流动性好的合格颗粒动筛分；整粒机法利用带有筛网的过程整粒对确保颗粒剂的均的机械设备，通过旋转或振动使匀性、流动性和外观质量至关重颗粒通过筛网；气流分级法利用要气流力和重力差异分离不同大小的颗粒设备选择设备选择应考虑颗粒特性、批量大小和生产要求小批量可用手动筛网；中等批量适合振动筛或摇摆筛；大批量生产宜选用自动整粒机或气流分级设备设备材质应符合GMP要求，易于清洁和消毒整粒设备整粒机振动筛气流分级设备整粒机是颗粒剂生产中常用的整粒设备，主振动筛利用机械振动使颗粒在筛面上移动并气流分级设备利用气流力和重力的平衡对颗要由进料系统、筛网、驱动机构和收集系统通过筛孔，实现颗粒的分级振动筛通常由粒进行分级，特别适合细粉和易碎颗粒设组成根据工作原理可分为摇摆式整粒机、筛框、筛网、振动器和支架组成根据振动备主要由分级腔、进料系统、气流系统和收旋转式整粒机和锤式整粒机等摇摆式整粒方式可分为直线振动筛、圆振动筛和三维振集系统组成工作时，颗粒在上升气流中根机通过水平或垂直振动使颗粒通过筛网；旋动筛直线振动筛移动轨迹为直线，适合一据大小和密度分离，小颗粒随气流上升，大转式整粒机利用旋转叶片或刷推动颗粒通过般筛分；圆振动筛移动轨迹为圆形，筛分效颗粒下落，从而实现分级优点是无需筛筛网；锤式整粒机结合破碎和筛分功能，适率高；三维振动筛结合直线和圆周运动，适网，减少颗粒破碎，但设备复杂，成本高合较硬颗粒合难筛物料整粒工艺参数优化筛网选择根据颗粒目标粒径范围选择适当孔径的筛网振动频率影响筛分效率和颗粒完整性，通常15-30Hz转速控制旋转式整粒机转速影响颗粒通过速率和完整性时间控制筛分时间过长增加颗粒破碎风险整粒工艺参数优化是确保颗粒质量的重要环节筛网选择是最关键的因素，筛网孔径应根据颗粒的目标粒径范围确定通常选择略大于目标颗粒最大粒径的筛网作为上限筛，略小于目标颗粒最小粒径的筛网作为下限筛筛网材质和织法也会影响筛分效果，不锈钢编织网是最常用的筛网类型振动频率和振幅影响筛分效率和颗粒完整性频率过高会增加颗粒破碎风险，过低则降低效率旋转式整粒机的转速也需优化，转速过高会导致颗粒破碎，过低则影响生产效率筛分时间应适当控制，确保充分筛分但避免过度处理导致细粉增加第九章颗粒剂质量控制质量标准颗粒剂质量标准主要参考《中国药典》和企业内控标准，包括外观、粒度分布、含水量、崩解时限、溶出度等项目质量标准是评价颗粒剂质量的依据，确保产品的安全性和有效性检测方法颗粒剂质量检测采用物理、化学和生物学等多种方法，如筛分法测定粒度分布、卡尔•费休法测定含水量、紫外分光光度法测定含量等检测方法应具有特异性、准确性和可重复性常见问题颗粒剂生产中常见质量问题包括粒度不均、含水量超标、崩解时限不合格、含量不均等及时发现并解决这些问题，是保证产品质量的关键质量控制应贯穿于整个生产过程，实现全过程质量管理颗粒剂质量检查项目外观检查颗粒的形状、大小、色泽和均匀度颗粒应形状规则，大小均匀，色泽一致，无明显异物外观检查可通过目视或借助放大镜、显微镜进行外观是最直观的质量指标，反映制备工艺的优劣粒度分布测定不同粒径范围内颗粒的百分比合格的颗粒剂应有适当的粒度范围和分布，过多的细粉会影响流动性，过大的颗粒可能影响溶解性粒度分布通常使用筛分法或激光粒度仪测定含水量测定颗粒中水分的含量含水量是影响颗粒稳定性的重要因素，过高会促进药物降解和微生物生长，过低可能影响颗粒强度含水量通常采用烘干法或卡尔•费休法测定崩解时限测定颗粒在规定条件下崩解所需的时间崩解时限直接影响药物释放速度和生物利用度通常使用崩解仪测定，要求符合药典规定的时间限度粒度分布测定方法筛分法激光粒度仪法筛分法是测定颗粒粒度分布的传统方法，通过一系列不同孔径的激光粒度仪基于激光衍射原理，当激光束照射到分散在液体或气标准筛网，将颗粒按大小分级，然后称量各筛上颗粒的质量，计体中的颗粒时，光线会发生衍射，衍射角度与颗粒大小成反比算不同粒径范围内颗粒的百分比通过测量各角度的散射光强度，可计算出颗粒的粒径分布操作步骤准备一组孔径递减的标准筛网，从上到下依次叠放；称取适量样品（通常100-200g）置于最上层筛网；盖好筛盖后操作步骤仪器预热和校准；准备分散介质（通常为水或有机溶在振筛机上振动5-15分钟；取下各筛，称量各筛上颗粒质量；计剂）；加入适量样品使浓度达到合适范围；启动测量程序，采集算各粒径范围内颗粒的质量百分比散射数据；计算机自动处理数据，生成粒度分布报告优点设备简单，操作方便，成本低；结果直观，易于理解和应优点测量速度快，通常只需数秒至数分钟；测量范围广，可从用缺点劳动强度大，精度有限；不适用于细粉和黏性物料；纳米级到毫米级；精度高，重复性好；可自动处理数据，生成详筛分过程可能改变颗粒性质细报告缺点设备成本高；对非球形颗粒测量有偏差；样品制备要求高含水量测定方法烘干法卡尔费休法近红外法·烘干法是测定颗粒含水量的传统方法，通过卡尔•费休法基于水与碘、二氧化硫的特异近红外光谱法是一种快速、非破坏性的水分在规定温度下干燥样品至恒重，计算失重百性反应，是一种准确、特异的水分测定方测定方法它基于水分子在近红外区域的特分比作为水分含量方法简单但耗时，适合法根据滴定方式可分为容量法和库仑法征吸收，通过建立水分含量与光谱吸收的相常规检测操作时需精确控制温度和时间，容量法使用含有已知浓度卡尔•费休试剂的关模型，实现水分的快速测定这种方法无通常在105℃干燥2-5小时，直至连续两次称滴定管滴定样品；库仑法通过电解产生碘进需样品前处理，测量速度快，可实现在线监量差异不超过

0.5mg这种方法的缺点是无行滴定，无需标准溶液这种方法特异性测，但需前期建立稳定可靠的校正模型随法区分水分和其他挥发性物质强，适用于各类药物，特别是含量低于1%着技术发展，近红外法在制药工业中的应用的微量水分测定越来越广泛崩解时限测定方法崩解时限测定是评价颗粒剂释药性能的重要指标测定方法通常参照药典规定，使用标准崩解仪，将颗粒置于特定介质中，在规定条件下测定完全崩解所需的时间测定过程应控制介质温度（通常37±2℃）、振荡频率和振幅，确保结果准确可靠仪器崩解仪主要由恒温水浴、篮架组件和驱动装置组成篮架组件包含6个玻璃管，每管底部装有标准网孔筛网驱动装置使篮架在介质中上下运动，频率通常为30次/分钟，振幅15-20mm现代崩解仪配有自动计时和报警功能，提高测试效率和准确性判断标准崩解终点的判断标准是颗粒完全分散，筛网上无固体残留（除不溶性包衣或外壳外）通常要求6个测试单位都应在规定时间内崩解，若有1-2个不符合要求，应重复测定另外12个单位，其中至少16个单位符合要求才为合格根据《中国药典》规定，口服颗粒剂崩解时限一般不超过15分钟溶出度测定方法仪器计算溶出度测定是评价药物从颗粒剂中释放溶出仪主要包括溶出杯、驱动装置、恒溶出度通常表示为特定时间点释放的药速率的重要方法根据药物特性选择适温系统和取样系统根据测定方法配备物百分比，计算公式为当的溶出方法，如桨法、篮法或流动池不同的搅拌装置，如桨法使用桨式搅拌溶出度%=测定释放量/标示量×法测定时将颗粒置于规定溶出介质器，篮法使用篮式搅拌器现代溶出仪100%中，在特定温度（通常37±

0.5℃）和搅通常配备自动取样和分析系统，减少人拌速度条件下，定时取样测定药物溶出为误差，提高测试效率对于多点取样，需考虑前次取样的影量响，进行体积校正溶出度结果通常以溶出仪的关键参数包括温度控制表格或曲线形式表示，与标准要求比较溶出曲线反映了药物释放的动态过程，（±

0.5℃）、搅拌速度（±4%）和溶出判断是否合格药典或产品质量标准通是评价批次间一致性和生物等效性的重杯的几何形状，这些因素都可能影响溶常规定特定时间点的溶出度限度，如30要依据溶出度测定对缓控释颗粒尤为出结果设备使用前应进行校准和性能分钟溶出度不低于80%重要，可通过测定不同时间点的溶出率验证，确保测试结果的准确性和可靠评价释药特性性第十章颗粒剂包装技术包装材料选择包装方式基于药物特性和稳定性要求选择适当的包装根据药物特性和使用需求选择合适的包装形材料式包装设备质量保证4根据包装方式和生产规模选择适当的包装设通过严格的检测和控制确保包装质量备颗粒剂包装是保证药品质量和使用安全的最后一道防线良好的包装能保护药品不受光、热、湿和微生物的影响，延长保质期，同时提供准确的用药信息包装技术应根据药物特性、稳定性要求和使用便利性综合考虑，选择最适合的包装材料和方式现代制药企业通常采用自动化包装线，配备重量检测、密封检测、条码识别等多种质量控制设备，确保包装质量稳定可靠包装过程应遵循GMP规范，防止交叉污染和混淆颗粒剂常用包装材料塑料铝箔常用塑料包装材料包括聚乙烯PE、聚丙烯铝箔是一种优良的包装材料，具有优异的阻PP、聚氯乙烯PVC和聚对苯二甲酸乙二醇隔性能，能有效阻止光线、水分、气体和微酯PET等不同塑料材料具有不同的物理化生物的侵入铝箔常用于复合包装材料中，学性质和阻隔性能如铝塑复合膜、铝纸复合膜等•PE化学稳定性好，透明度差，阻湿性•优点阻隔性能优异，可热封，加工性一般，适合无特殊要求的颗粒剂好，印刷效果好•PP耐热性好，透明度中等，阻湿性良•缺点成本较高，易破损，无法直观观好，适合需要热封的包装察内容物•PET透明度高，阻隔性好，成型性•应用单剂量包装、条包装、复合袋装等好，适合瓶装颗粒剂复合材料复合材料结合了多种材料的优点，是现代颗粒剂包装的主流选择常见复合材料包括铝塑复合膜、纸铝塑复合膜、纸塑复合膜等•铝塑复合膜通常由PET/铝箔/PE三层构成，阻隔性能优异•纸铝塑复合膜增加了纸层，提高刚性和印刷性能•多层共挤膜不含铝箔，透明度好，适合对阻隔要求不高的产品颗粒剂包装方式颗粒剂常用的包装方式包括袋装、瓶装和条包装袋装是最常见的颗粒剂包装形式，通常使用复合膜材料，形成三边或四边封口的小袋每袋含一个剂量，使用方便，密封性好，但成本较高袋形可分为平袋、立袋和异形袋，根据产品特性和市场定位选择瓶装适用于多剂量颗粒剂，常用塑料瓶或玻璃瓶，配以计量匙或杯优点是使用方便，可重复开启，适合家庭使用；缺点是开启后受环境影响大，稳定性降低条包装是将颗粒封在两层薄膜之间形成条状，每个剂量单独封闭优点是密封性好，携带方便；缺点是机械强度较差，易破损颗粒剂包装设备自动灌装机条包机自动灌装机用于将颗粒剂准确定量灌装到瓶、袋或盒中现代灌条包机用于制作颗粒剂的条状或袋状包装，将颗粒剂封装在两层装机通常采用容积式或重量式计量系统，确保灌装量准确薄膜之间根据成型方式可分为水平条包机和立式条包机容积式灌装根据容积定量，结构简单，速度快，但受颗粒密度影水平条包机适用于单剂量条包装，薄膜水平送进，颗粒垂直落响大；重量式灌装根据重量定量，精度高，但速度较慢，成本下，形成的包装条可连续输出或切断；立式条包机适用于袋装，高薄膜垂直成型，一次完成一个包装袋灌装机主要由料斗、输送系统、计量装置、灌装机构和控制系统条包机的关键参数包括成型温度、压力和时间，这些参数直接影组成自动化程度高的设备还配有自动检重、剔除和记录功能，响封口质量和包装外观现代条包机配备自动检测系统，监控灌确保产品质量一致性装量、密封性和批号打印等关键质量因素包装过程质量控制±2%重量检查确保每个包装单位内颗粒的重量符合标准100%密封性检查确保包装密封完好，无泄漏或污染风险

0.1%缺陷率控制通过自动检测系统控制包装缺陷率年3稳定性研究评估包装对药品长期保护效果包装过程质量控制是确保颗粒剂最终质量的重要环节重量检查通常采用在线检重系统，自动剔除超重或欠重的产品现代包装线可实现100%检重，确保每个产品都符合重量要求密封性检查包括目视检查和仪器检测，如真空检漏、高压检漏等方法不合格的密封可能导致水分进入，影响产品稳定性外观检查主要检查包装外观完整性、印刷质量、批号和有效期等信息现代包装线通常配备机器视觉系统，自动检测外观缺陷包装材料和成品还需进行稳定性研究，评估在不同环境条件下的保护效果，确保产品在整个保质期内的质量稳定性第十一章颗粒剂新技术与发展趋势缓释颗粒控释颗粒采用特殊辅料或工艺制备，使药物在体能精确控制药物释放速率和部位，实现内缓慢稳定释放，延长作用时间，减少恒速释放或脉冲释放等特定释放模式，给药次数，提高患者依从性优化治疗效果连续化生产靶向释放颗粒4采用连续式设备和工艺，实现颗粒剂的通过特殊载体或表面修饰，使药物在特连续化生产，提高生产效率，降低成定部位或细胞选择性释放，提高疗效，本，减少批次间差异减少副作用随着药物制剂学和材料科学的发展，颗粒剂技术不断创新，向着高效、精准、个性化方向发展新型颗粒剂不仅追求药物释放的时间和空间控制，还注重改善患者用药体验和依从性生产技术也从传统的批次生产向连续化、智能化方向转变，提高生产效率和产品质量一致性缓释颗粒技术原理制备方法应用实例缓释颗粒通过特殊的制剂设计，使药物在体内缓释颗粒的制备方法多样，包括包衣法，将缓释颗粒广泛应用于多种治疗领域心血管药缓慢释放，延长作用时间主要原理包括骨药物颗粒包覆控释材料，如乙基纤维素、丙烯物，如硝苯地平缓释颗粒，维持稳定血药浓架控制型，药物分散在不溶性骨架中，通过扩酸树脂等；基质法，药物与控释材料（如羟丙度，减少心血管副作用；中枢神经系统药物，散缓慢释放；膜控制型，药物核心被半透膜包甲纤维素、聚乙烯醇）混合制粒；微囊化法，如卡马西平缓释颗粒，避免血药浓度波动引起裹，控制释放速率；侵蚀控制型，载体材料逐形成药物微囊，如喷雾干燥、界面聚合等技的不良反应；抗生素，如阿莫西林缓释颗粒，渐溶解或侵蚀，释放药物这些机制可单独使术；熔融挤出法，药物与热塑性聚合物熔融混减少给药次数，提高患者依从性这些制剂大用或组合应用，实现所需的释放特性合后挤出制粒制备方法选择取决于药物特性大改善了慢性病的治疗效果和患者生活质量和所需释放特性控释颗粒技术控释系统类型原理特点应用实例速率恒定型渗透泵原理，零级药物以恒定速率释降压药物、镇痛药释放动力学放，血药浓度稳定物pH响应型材料在特定pH下溶药物在特定胃肠道肠溶性颗粒、结肠解或膨胀部位释放定位释药时间控制型设置时滞层，延迟药物在预定时间释哮喘药物、心血管释放放，适合昼夜节律药物治疗脉冲释放型多层结构，交替释模拟多次给药，避抗生素、激素类药放与停滞免耐受性物控释颗粒技术比缓释技术更进一步，不仅延长药物作用时间，还能精确控制药物释放的速率、时间和部位现代控释系统结合了材料科学、生物药剂学和制剂工程学的最新进展，实现了药物释放的智能化控制制备控释颗粒的关键在于选择合适的控释材料和设计合理的结构常用控释材料包括各种聚合物（如丙烯酸树脂、纤维素衍生物）、脂质材料和无机材料等通过调节材料组成、结构和比例，可以实现各种复杂的释药特性靶向释放颗粒技术原理靶向释放颗粒技术通过特殊的载体系统或表面修饰，使药物在特定部位或细胞选择性富集和释放靶向机制包括被动靶向（如EPR效应）和主动靶向（如配体-受体识别）通过靶向递送，可显著提高药物的治疗指数，减少全身副作用制备方法靶向颗粒的制备涉及多种先进技术，包括纳米技术，制备纳米级靶向颗粒；表面修饰，连接靶向配体如抗体、肽、糖等；多层包埋，构建复杂的响应性释放系统；生物材料应用，利用生物相容性材料如脂质体、聚合物等作为载体常用方法有乳化溶剂蒸发法、喷雾干燥法和超临界流体技术等应用实例靶向颗粒在肿瘤治疗、感染性疾病和自身免疫性疾病等领域有广泛应用例如肿瘤靶向颗粒，利用肿瘤组织特性实现选择性蓄积；肠道靶向系统，针对炎症性肠病等消化道疾病；肝靶向颗粒，通过修饰半乳糖等配体实现肝脏靶向；脑靶向递送，克服血脑屏障，治疗中枢神经系统疾病课程总结知识回顾技能要点本课程系统介绍了颗粒剂的基本概通过本课程学习，学生应掌握颗粒念、分类、制备原理和工艺流程，剂处方设计的基本原则，各种制粒详细讲解了湿法制粒、干法制粒和设备的结构和操作要点，工艺参数熔融制粒三大制备技术，以及干优化方法，质量问题的分析和解决燥、整粒和包装等关键工序同时策略，以及新型颗粒剂的开发思探讨了颗粒剂的质量控制方法和新路这些技能对今后从事药物研技术发展趋势，为学生提供了全面发、生产和质量控制工作具有重要的理论知识和实践指导意义学习资源推荐推荐阅读《药剂学》《药物制剂技术》《药品生产质量管理规范》等专业教材，关注《国际药学杂志》《药学学报》等期刊，参考《中国药典》《美国药典》等官方标准鼓励学生参观制药企业，参与实验室项目，拓展专业视野，加深对颗粒剂技术的理解和应用能力。