《抗肿瘤药物对血管》课件

抗肿瘤药物对血管作用研究综述抗肿瘤药物通过多种机制作用于肿瘤血管网络，有效抑制肿瘤生长和转移这些药物不仅能够阻断新生血管的形成，还可破坏已形成的肿瘤血管，切断肿瘤的养分供应通道近年来，随着分子生物学和药物研发技术的进步，针对肿瘤血管的靶向治疗策略取得了显著进展，为恶性肿瘤患者带来了新的治疗希望本课程将系统介绍抗肿瘤药物对血管作用的研究进展，包括作用机制、药物分类、临床应用及未来发展方向通过深入理解肿瘤血管生物学特性及相关药物作用机制，我们将探讨如何优化抗血管治疗策略，提高肿瘤治疗效果目录基础知识背景介绍、肿瘤血管基础知识、血管生成分子机制药物机制血管靶向药物作用机制、抗血管生成药物、血管破坏剂临床应用药物类型与典型案例、临床试验进展、联合治疗策略未来展望研究热点、发展趋势、新靶点与新技术本课程分为四个主要部分首先介绍肿瘤血管的基础知识，包括研究背景和血管生成的分子机制；其次讲解血管靶向药物的作用机制，包括抗血管生成药物和血管破坏剂；然后详细介绍各类药物的临床应用情况；最后展望未来发展趋势研究背景恶性肿瘤挑战血管生成关键性全球恶性肿瘤发病率持续上升，治疗面临耐肿瘤直径超过2毫米需依赖新生血管提供营药性等多重难题养和氧气研究现状抗血管生成药物已有多种抗血管生成药物获批临床应用，但通过抑制肿瘤血管形成，切断肿瘤生长所需仍面临耐药等挑战的营养供应恶性肿瘤是全球健康的重大威胁，尤其在中国，肿瘤发病率和死亡率持续攀升传统治疗方法如手术、放疗和化疗虽有效果，但难以彻底治愈晚期肿瘤研究表明，肿瘤生长和转移严重依赖于血管网络，为肿瘤提供氧气和营养物质抗血管生成药物作为现代肿瘤精准治疗的重要策略，通过阻断肿瘤血管形成，有效抑制肿瘤生长近年来，多种靶向肿瘤血管的药物已获批上市，为众多患者带来生存获益抗肿瘤药物发展历史1年1971Folkman首次提出抗血管生成理论，认为肿瘤生长依赖新生血管2年2004贝伐单抗Bevacizumab成为首个获FDA批准的抗血管生成药物3年2005-2015多种小分子靶向抑制剂相继获批，如索拉非尼、舒尼替尼等4年至今2015中国自主研发多种抗血管生成药物上市，抗血管与免疫联合策略兴起抗肿瘤血管治疗理念的萌芽可追溯至20世纪70年代初1971年，美国科学家Judah Folkman在《新英格兰医学杂志》发表论文，首次提出肿瘤生长依赖于新生血管形成，并预言阻断血管生成可抑制肿瘤生长这一开创性理论奠定了抗血管生成治疗的基础经过30多年的研究，2004年首个抗血管生成单克隆抗体贝伐单抗获FDA批准用于治疗结直肠癌，验证了Folkman的理论此后，多种靶向血管生成的小分子抑制剂相继问世，抗血管药物迅速成为肿瘤治疗的重要手段近年来，中国科学家在该领域也取得了重要突破肿瘤血管生成简介血管生成定义肿瘤依赖性血管生成是指从已有血管内皮细胞增殖、迁移形成新的毛细血管网络的过程，是肿当肿瘤直径超过2-3毫米时，简单扩散无法满足生长需求，必须依赖新生血管提供氧瘤生长的必要条件气和营养物质肿瘤血管特点治疗意义肿瘤血管结构不规则、功能异常、分布紊乱，易渗漏和出血，血流动力学特性改变抑制血管生成不仅可直接阻断肿瘤营养供应，还能抑制远处转移，改善其他治疗药物递送效率血管生成是肿瘤发展的关键步骤肿瘤细胞通过分泌多种促血管生成因子，刺激周围血管内皮细胞增殖、迁移，形成支持肿瘤生长的新生血管网络研究表明，肿瘤体积增长超过2-3立方毫米必须依赖新生血管提供氧气和营养与正常血管不同，肿瘤血管形态不规则、结构不完整，常见死角和盲端，导致血流分布不均这些特性虽然限制了药物在肿瘤中的均匀分布，但也使肿瘤血管成为理想的治疗靶点，为抗血管生成药物的开发提供了理论基础正常血管肿瘤血管vs正常血管肿瘤血管结构规律有序，层次分明结构紊乱，功能异常•内皮细胞排列紧密规则•内皮细胞排列不规则，存在缝隙•基底膜完整连续•基底膜不连续或缺失•周细胞覆盖良好•周细胞覆盖不足•血流平稳均匀•血流不稳定，常出现逆流•渗漏性低，物质交换受控•渗漏性高，易出血正常血管和肿瘤血管在形态、结构和功能上存在显著差异正常血管系统呈现高度组织化的层级结构，包括动脉、静脉和毛细血管网络血管壁由内皮细胞、基底膜和周细胞组成，结构完整，功能稳定相比之下，肿瘤血管则表现为结构紊乱、形态不规则肿瘤内皮细胞间常存在较大缝隙，基底膜不完整，周细胞覆盖不足，导致血管通透性增加这些特点使肿瘤血管更容易渗漏，一方面有利于肿瘤细胞进入血液循环转移，另一方面也导致肿瘤内部低氧和高压，影响药物递送效率血管生成分子机制生长因子细胞黏附分子VEGF、FGF、PDGF、EGF等促进内皮细胞增殖和整合素、钙黏蛋白介导细胞间相互作用迁移调控基因基质降解酶4HIF-1α在低氧条件下激活VEGF等基因表达MMPs降解细胞外基质，为血管生长创造空间血管生成是一个复杂的多步骤过程，受多种分子精确调控其中，血管内皮生长因子VEGF家族是最关键的促血管生成因子，特别是VEGF-A，主要通过结合并激活内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶VEGFR2，启动下游信号通路，促进内皮细胞增殖、迁移和血管形成除VEGF外，其他生长因子如成纤维细胞生长因子FGF、血小板衍生生长因子PDGF等也参与血管生成调控同时，基质金属蛋白酶MMPs通过降解细胞外基质，为新生血管的延伸创造空间在肿瘤微环境中，低氧诱导因子HIF-1α被稳定并激活，促进VEGF等促血管生成因子的表达，形成持续的血管生成刺激信号通路VEGF/VEGFR配体受体结合-VEGF与VEGFR2结合引发受体二聚化酪氨酸磷酸化受体胞内域自身磷酸化，激活下游通路信号级联放大触发PI3K/AKT、MAPK等多条信号通路生物学效应促进内皮细胞增殖、迁移、存活和血管通透性VEGF/VEGFR信号通路是肿瘤血管生成的核心调控系统VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子PlGF，其中VEGF-A的作用最为关键VEGF-A通过与内皮细胞表面的VEGFR2结合，引发受体二聚化和自身磷酸化，启动多条下游信号通路VEGFR2激活后，主要通过PLC-γ/PKC/MAPK通路促进内皮细胞增殖；通过PI3K/AKT通路促进细胞存活；通过p38MAPK通路增加血管通透性；通过FAK/Src等调节细胞骨架重组和迁移这些分子相互作用最终导致内皮细胞形成新生血管因此，VEGF/VEGFR2通路成为抗血管生成药物的主要靶点肿瘤微环境与血管肿瘤低氧激活HIF-1α，促进VEGF等因子表达酸性微环境影响血管内皮细胞功能，促进侵袭性炎症因子巨噬细胞等分泌促血管生成因子细胞外基质重塑为血管生长创造物理空间肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和细胞外基质共同构成微环境中的低氧状态是促进肿瘤血管生成的关键因素当肿瘤生长速度超过血供能力时，形成低氧区域，导致低氧诱导因子HIF-1α稳定表达，进而上调VEGF等促血管生成因子此外，肿瘤相关巨噬细胞TAMs也是肿瘤微环境中重要的促血管生成细胞，可分泌多种促炎和促血管生成因子肿瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶降解细胞外基质，不仅为血管生长提供空间，还释放基质中储存的生长因子，进一步促进血管生成这些因素相互作用，形成持续促进血管生成的循环血管生成的其它调控因子成纤维细胞生长因子FGF促进内皮细胞增殖和迁移，参与VEGF耐药后的替代通路激活FGF通过与FGFR结合激活下游信号，在肿瘤血管生成中发挥重要作用血小板衍生生长因子PDGF主要促进周细胞招募和血管稳定化，增强血管成熟度在某些肿瘤中PDGF过度表达，成为重要治疗靶点血管生成素家族AngAng-1促进血管稳定，而Ang-2促进血管重塑和VEGF敏感性两者平衡被破坏时促进肿瘤血管异常生成基质金属蛋白酶MMPs降解细胞外基质，释放基质结合的生长因子，为新生血管延伸提供通道在多种肿瘤中高表达除VEGF外，多种生长因子和细胞因子参与调控肿瘤血管生成FGF家族是最早被发现的促血管生成因子之一，尤其是FGF-1和FGF-2，能直接刺激内皮细胞增殖、迁移和管腔形成在抗VEGF治疗耐药后，FGF信号通路常被激活作为代偿机制血管生成素系统对血管稳定性调控至关重要Ang-1通过与Tie2受体结合促进血管稳定，而Ang-2则拮抗此作用，使血管更易受VEGF等因子影响Notch、Wnt、TGF-β等信号通路也在血管发育和重塑中发挥复杂作用，为开发新型抗血管药物提供了更多靶点血管生成与转移局部浸润肿瘤细胞穿过基底膜，向周围组织浸润新生血管壁薄弱，提供了肿瘤细胞侵入的路径血管内移行肿瘤细胞通过新生血管的缝隙进入循环系统肿瘤血管内皮细胞间连接松散，使这一过程更为容易循环存活肿瘤细胞在血液中形成小团块，避免免疫清除血小板和血管内皮细胞保护循环肿瘤细胞器官定植肿瘤细胞黏附于远处器官毛细血管，穿出血管建立转移灶新生血管也为转移灶生长提供必要条件肿瘤血管不仅为原发肿瘤提供生长支持，还是肿瘤转移的重要通路肿瘤新生血管的结构特点（内皮细胞连接松散、基底膜不完整、周细胞覆盖不足）使其比正常血管更容易被肿瘤细胞穿透，为肿瘤细胞进入血液循环创造条件此外，肿瘤血管内皮细胞可分泌多种因子，如SDF-

1、IL-8等，促进肿瘤细胞趋化、黏附和侵袭血管内皮细胞也可通过分泌细胞外囊泡传递信息，影响远处器官的微环境，形成所谓的转移前微环境，为肿瘤细胞定植创造有利条件因此，抗血管生成治疗不仅抑制肿瘤生长，还能减少转移风险血管异常对抗癌治疗的影响药物递送屏障肿瘤乏氧免疫抑制血管分布不均，血流紊异常血管结构导致氧气异常血管限制免疫细胞乱导致药物分布不均供应不足，形成低氧微渗透，同时低氧环境促匀；血管压力高，限制环境，降低放疗敏感进免疫抑制细胞积累药物穿透深度性，增加化疗耐药间质压力升高血管渗漏导致间质液体聚集，肿瘤间质压力升高，进一步阻碍药物扩散肿瘤血管的异常结构和功能对传统抗癌治疗构成了严重障碍血管分布不均、血流紊乱、通透性增加等特点导致药物在肿瘤内分布不均匀，部分区域药物浓度不足，而血管渗漏又引起间质压力升高，进一步阻碍药物深度渗透肿瘤血管功能不良导致的持续低氧状态不仅降低了放疗效果（放射疗法需要氧气产生自由基杀伤肿瘤细胞），还促使肿瘤细胞基因组不稳定性增加，加速耐药基因突变此外，异常血管结构阻碍免疫细胞渗透肿瘤实质，同时低氧微环境促进免疫抑制细胞积累，共同降低免疫疗法的效果血管靶向治疗理念年1971理论提出Folkman首次提出饿死肿瘤的抗血管生成策略年2004临床验证首个抗血管生成药物贝伐单抗获FDA批准种30在研药物全球针对肿瘤血管的靶向药物研发数量种12+已上市药物中国已批准的抗血管生成靶向药物数量血管靶向治疗基于肿瘤依赖血管供应的核心理念，通过阻断或破坏肿瘤血管网络，切断肿瘤生长和转移所需的供给线与传统细胞毒性药物不同，血管靶向药物主要作用于肿瘤微环境中的内皮细胞而非肿瘤细胞本身，理论上可减少直接耐药风险现代血管靶向治疗理念已超越简单的饿死肿瘤策略，发展出更为精细的治疗模式例如血管正常化理论指出，适度抑制血管生成可改善肿瘤血管结构和功能，提高药物递送效率和肿瘤氧合状态，增强放疗、化疗和免疫治疗效果此外，联合治疗策略日益重视，抗血管药物与免疫检查点抑制剂、细胞毒性化疗药物组合，已成为提高肿瘤治疗效果的重要方向靶向血管的两大类药物抗血管生成药物血管破坏剂主要阻断新生血管形成过程主要针对已形成的肿瘤血管•VEGF/VEGFR抑制剂•微管抑制类•多靶点酪氨酸激酶抑制剂•TNF-α类似物•其他通路抑制剂•其他机制药物代表药物贝伐单抗、索拉非尼、阿帕替尼等代表药物恩杜肽、CA4P、NGR-TNF等主要通过抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，预防新血管生成通过选择性损伤肿瘤血管内皮细胞，导致血管闭塞和肿瘤缺血坏死针对肿瘤血管的药物可分为两大类抗血管生成药物和血管破坏剂抗血管生成药物主要阻断新生血管的形成过程，通过干扰VEGF/VEGFR等信号通路，抑制内皮细胞活化、增殖和迁移这类药物包括中和VEGF的单克隆抗体（如贝伐单抗）、VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼）等而血管破坏剂则针对已形成的肿瘤血管，通过选择性损伤肿瘤血管内皮细胞，导致血栓形成、血管闭塞和随后的肿瘤缺血坏死微管抑制类药物（如恩杜肽、CA4P）是主要的血管破坏剂，它们主要作用于增殖活跃的肿瘤血管内皮细胞，对静止状态的正常血管内皮细胞影响较小，具有一定的选择性抗血管生成药物抗血管生成药物是肿瘤血管靶向治疗的主力军，通过阻断新生血管形成过程，抑制肿瘤生长和转移根据药物性质和作用机制，可分为单克隆抗体类（如贝伐单抗、雷莫芦单抗等），与配体结合阻断其与受体结合；小分子酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等），竞争性结合受体ATP结合位点，阻断下游信号传导此外，还有作用于其他血管生成相关通路的药物，如Ang/Tie通路抑制剂、Notch通路抑制剂等抗血管生成药物已在多种肿瘤中显示疗效，如结直肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌等随着对肿瘤血管生物学理解的深入，更多新型抗血管生成药物不断涌现，为临床提供了丰富的治疗选择血管破坏剂选择性靶向特异性作用于肿瘤血管内皮细胞内皮细胞损伤破坏细胞骨架，诱导细胞凋亡血管栓塞3激活凝血系统，形成血栓肿瘤坏死4导致肿瘤中心区域缺血坏死血管破坏剂是一类直接作用于已形成肿瘤血管的药物，能够快速破坏肿瘤血管结构，导致血管闭塞和随后的肿瘤缺血坏死最具代表性的是微管抑制类血管破坏剂，如恩杜肽Endostar和曲贝替定Combretastatin A4phosphate,CA4P，它们选择性地结合内皮细胞微管蛋白，破坏细胞骨架，导致内皮细胞形态改变、凋亡，最终引起血管崩解另一类血管破坏剂是肿瘤坏死因子TNF偶联物，如NGR-TNF，能特异性地靶向肿瘤血管内皮细胞上的CD13受体，释放TNF引起血管损伤血管破坏剂使用后通常能观察到肿瘤中心区域迅速坏死，但周边区域因依赖正常组织血供而存活，因此临床上常与其他治疗方式联合使用，以提高整体抗肿瘤效果抗血管作用的联合治疗联合化疗抗血管药物通过血管正常化提高化疗药物递送效率；化疗药物杀伤肿瘤细胞减少促血管生成因子分泌联合放疗血管正常化改善肿瘤氧合状态，增强放疗效果；放疗损伤内皮细胞增强抗血管效应联合免疫治疗促进免疫细胞浸润，改善免疫抑制微环境；增强T细胞杀伤活性联合靶向治疗阻断多条肿瘤生存信号通路，延缓耐药发生；提高抗肿瘤效果联合治疗策略已成为抗血管药物应用的重要方向抗血管生成药物与化疗联用时，通过血管正常化提高化疗药物在肿瘤内的递送和分布，同时化疗药物杀伤肿瘤细胞可减少促血管生成因子的产生，形成协同效应例如，贝伐单抗联合FOLFOX方案已成为转移性结直肠癌的标准治疗抗血管药物与免疫检查点抑制剂联用具有强大理论基础适度的抗血管治疗不仅可促进免疫细胞浸润肿瘤，还能改变肿瘤微环境的免疫抑制特性，提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效临床试验显示，阿替利珠单抗PD-L1抑制剂联合贝伐单抗在肝癌治疗中取得了优于单药的效果此外，抗血管药物与EGFR抑制剂、PARP抑制剂等其他靶向药物的联合也显示出良好前景血管正常化理论异常血管状态抗血管治疗干预1肿瘤血管结构混乱、功能失调，药物递送效率低适度抑制血管生成，平衡促血管和抑制因子血管正常化窗口过度抑制阶段4血管结构功能暂时改善，药物递送和氧合状态优持续抑制导致血管退化，血供不足化血管正常化理论是由哈佛大学Rakesh Jain教授提出的重要概念，挑战了传统的饿死肿瘤策略该理论认为，适度而非过度的抗血管生成治疗可将异常的肿瘤血管暂时正常化，改善血管结构和功能，减少渗漏和内压，提高药物递送效率和组织氧合状态血管正常化是一个动态过程，存在时间窗口研究表明，抗VEGF治疗后几天内肿瘤血管通透性降低，血流更均匀，氧合状态改善，此时联合化疗或放疗效果最佳但持续或过度抗血管治疗会导致血管过度消退，反而降低药物递送效率因此，精确把握血管正常化窗口，优化用药时间和剂量，对提高综合治疗效果至关重要临床研究正通过影像学和生物标志物监测来确定个体化的最佳治疗窗口信号抑制剂作用机制VEGFVEGF信号通路抑制剂是抗血管生成药物中研究最深入、应用最广泛的类别，主要通过三种机制发挥作用一是中和VEGF配体的单克隆抗体（如贝伐单抗），它们直接与循环中的VEGF结合，阻止VEGF与内皮细胞表面受体的结合，切断信号通路的启动；二是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、阿帕替尼），竞争性结合受体胞内域ATP结合位点，阻断受体自身磷酸化和下游信号传导；三是可溶性VEGF捕获受体（如阿柏西普），作为诱饵结合循环中的VEGFVEGF抑制剂作用于内皮细胞后，干扰细胞增殖、迁移和存活的关键信号通路，如MAPK、PI3K/AKT等此外，抗VEGF治疗还能减少血管通透性，降低组织间液渗出和肿瘤间质压力，改善药物递送环境同时，通过调节多种免疫细胞功能，VEGF抑制剂还可改变肿瘤免疫微环境，增强机体抗肿瘤免疫应答，这也是其与免疫检查点抑制剂联用的理论基础抑制剂作用效果VEGF小分子酪氨酸激酶抑制剂药物名称主要靶点适应症索拉非尼Sorafenib VEGFR,PDGFR,RAF肝癌、肾癌、甲状腺癌舒尼替尼Sunitinib VEGFR,PDGFR,KIT肾癌、GIST、胰腺神经内分泌瘤阿帕替尼Apatinib VEGFR2胃癌、结直肠癌安罗替尼Anlotinib VEGFR,FGFR,PDGFR非小细胞肺癌、软组织肉瘤多纳替尼Donafenib VEGFR,RAF肝癌小分子酪氨酸激酶抑制剂TKIs是目前应用最广泛的抗血管生成药物之一，具有口服给药、多靶点抑制等优势这类药物通过竞争性结合受体胞内域的ATP结合位点，阻断受体自身磷酸化和下游信号传导与单克隆抗体不同，大多数TKIs不仅抑制VEGFR，还能同时作用于多个促血管生成受体，如PDGFR、FGFR等，实现多通路联合抑制中国科学家在小分子TKIs研发方面取得了显著成就江苏恒瑞医药开发的阿帕替尼是全球首个高选择性VEGFR2抑制剂，已获批用于晚期胃癌治疗；成都康弘药业研发的安罗替尼显著延长了非小细胞肺癌患者的无进展生存期；盛迪医药的多纳替尼在肝癌治疗中表现出良好的疗效和安全性这些国产创新药的涌现，为中国患者提供了更多高效、低成本的治疗选择单克隆抗体机制杂交瘤技术2人源化技术Köhler和Milstein于1975年发明杂交瘤技术，将抗体产生B细胞与骨髓瘤细胞融减少鼠源抗体引起的人抗鼠抗体反应（HAMA），通过基因工程技术将鼠抗体可变合，获得能持续分泌特定抗体的杂交瘤细胞，因此获得诺贝尔生理学或医学奖区嫁接到人抗体恒定区上，降低免疫原性3药理作用给药特点单克隆抗体通过特异性结合靶抗原（如VEGF），阻断其与受体的相互作用，中和其需静脉给药，半衰期长（约21天），给药间隔时间长，血药浓度稳定，但不易穿透生物活性同时可招募补体或免疫细胞发挥效应功能血脑屏障，成本较高单克隆抗体是现代生物技术革命的重要成果，代表着精准医疗的前沿1975年，Georges Köhler和César Milstein发明了杂交瘤技术，实现了单克隆抗体的大规模制备，为此获得1984年诺贝尔生理学或医学奖早期的单克隆抗体多为鼠源，在人体内易引起免疫反应随着基因工程技术发展，出现了嵌合型、人源化和全人源抗体，大大减少了免疫原性作用于VEGF的单克隆抗体（如贝伐单抗）通过高度特异性结合VEGF-A，阻断其与内皮细胞表面VEGFR的结合，从而切断血管生成信号传导的源头与小分子抑制剂相比，单克隆抗体特异性更高，半衰期更长，给药间隔可达2-3周，血药浓度更稳定然而，由于分子量大（约150kDa），单克隆抗体穿透肿瘤实质能力有限，且需静脉给药，成本相对较高抗单抗靶向作用VEGF中和循环VEGF与血液中游离的VEGF-A高亲和力结合阻断受体结合防止VEGF与内皮细胞表面VEGFR2结合抑制信号转导阻断下游PI3K/AKT、MAPK等通路激活抑制内皮细胞功能减少增殖、迁移和血管形成抗VEGF单克隆抗体如贝伐单抗Bevacizumab是第一个获批上市的抗血管生成药物，代表着肿瘤靶向治疗的重要里程碑贝伐单抗是一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，分子量约149kDa，具有高度特异性，能够识别并中和人VEGF-A的所有亚型通过与循环血液中的VEGF-A结合，贝伐单抗有效阻断了VEGF与内皮细胞表面VEGFR的相互作用在分子水平上，抗VEGF单抗通过阻断VEGF-VEGFR2轴，抑制多条下游信号通路激活，包括PI3K/AKT（调控细胞存活）、MAPK（调控细胞增殖）、p38MAPK（调控通透性）等这一系列变化导致内皮细胞增殖减少、迁移能力下降、管腔形成受阻，最终抑制肿瘤新生血管形成此外，抗VEGF单抗还能减少血管通透性，降低肿瘤间质压力，改善药物递送环境，这也是其与化疗联用增效的重要机制通路抑制剂FGFR/PDGFR通路概述FGFRFGF/FGFR信号通路参与调控内皮细胞增殖、迁移和存活，在抗VEGF治疗耐药中常被激活作为代偿机制FGFR家族包含FGFR1-4四种亚型通路特点PDGFRPDGF/PDGFR系统主要招募周细胞和平滑肌细胞，促进血管稳定和成熟PDGFR-β在肿瘤血管形成中尤为重要，与血管预后相关代表性抑制剂多靶点TKIs如伦替尼Lenvatinib、尼达尼布Nintedanib可同时抑制VEGFR、FGFR和PDGFR；特异性FGFR抑制剂如培米替尼Pemigatinib、英非替尼等药物正在临床试验中抑制耐药机制联合阻断多条促血管生成通路可防止单一通路抑制后的代偿性激活，延缓耐药发生，提高长期疗效FGFR和PDGFR通路是VEGF之外的重要血管生成调控系统，在肿瘤血管形成和抗VEGF治疗耐药中扮演关键角色FGF/FGFR通路不仅直接促进内皮细胞增殖和迁移，还调控血管生成相关基因表达研究发现，长期抗VEGF治疗后，肿瘤细胞常上调FGF表达作为代偿机制，导致治疗耐药PDGF/PDGFR通路主要调控血管成熟过程PDGF由内皮细胞分泌，通过募集表达PDGFR的周细胞和平滑肌细胞，促进血管壁稳定针对这些通路的抑制剂可分为两类多靶点TKIs如伦替尼、尼达尼布，可同时抑制VEGFR、FGFR和PDGFR；特异性FGFR抑制剂如英非替尼、培米替尼等临床研究表明，联合抑制多条促血管生成通路可延缓耐药发生，为肿瘤治疗提供更持久的获益血管破坏剂的机制详解选择性结合血管破坏剂如CA4P选择性靶向增殖活跃的肿瘤血管内皮细胞，与内皮细胞上的微管蛋白结合肿瘤血管内皮细胞代谢更活跃，对微管稳定性依赖更强微管解聚干扰微管结构导致内皮细胞骨架崩解，细胞形态从扁平变为圆形，细胞间连接破坏这一过程在给药后数小时内即可发生，速度远快于抗血管生成药物血管塌陷内皮屏障功能丧失，血管腔塌陷，血小板激活和凝血级联反应启动，形成血栓，导致血管完全闭塞肿瘤坏死血液供应中断导致肿瘤中心区域迅速缺氧缺血，引起大面积坏死，可在24小时内观察到明显肿瘤体积减小血管破坏剂通过独特的机制直接攻击已形成的肿瘤血管网络，引起血管崩解和肿瘤坏死与抗血管生成药物不同，血管破坏剂作用迅速，给药后数小时内即可观察到肿瘤血管发生结构变化其作用特异性来源于肿瘤血管内皮细胞的独特性质增殖活跃、新生血管不稳定、对内部骨架依赖性强微管抑制类血管破坏剂（如CA4P、恩杜肽）是研究最广泛的一类，它们与微管蛋白β亚基结合，干扰微管组装，导致内皮细胞骨架崩解动物实验显示，CA4P处理后，肿瘤中心区域可出现90%以上的血管闭塞和组织坏死然而，肿瘤周边区域由于依赖正常组织血供往往存活，因此血管破坏剂通常需要与其他治疗方式联合使用新型血管破坏剂如NGR-TNF通过特异靶向肿瘤血管上的CD13，递送TNF-α，诱导内皮细胞炎症反应和凋亡靶向血管相关分子（）e.g.Ang-2种4家族成员AngAng-

1、Ang-

2、Ang-

3、Ang-4，调节Tie受体信号Tie2主要受体内皮细胞表面酪氨酸激酶受体，介导血管稳定性67%临床前增效率抗Ang2联合抗VEGF较单药提高的抑瘤效率2临床阶段药物曲贝单抗、Trebanainib等抗Ang2抗体进入临床试验血管生成素Angiopoietin,Ang/Tie系统是继VEGF/VEGFR之后研究最深入的血管生成调控通路在这一系统中，Ang-1和Ang-2对血管稳定性有着相反的调控作用Ang-1通过激活Tie2受体促进血管成熟和稳定；而Ang-2作为Ang-1的竞争性拮抗剂，结合Tie2但不激活下游信号，使血管变得不稳定，更易受VEGF等促血管生成因子的影响在多种肿瘤中，Ang-2表达显著上调，与肿瘤血管密度、侵袭转移和预后不良相关针对Ang-2的靶向药物如曲贝单抗Trebananib已进入临床试验阶段前期研究表明，抗Ang-2单抗可抑制肿瘤血管生成和转移，尤其与抗VEGF药物联用时效果更佳此外，双特异性抗体可同时靶向Ang-2和VEGF，如RG7716Faricimab在临床前研究中显示出优于单靶点抗体的抗肿瘤活性Ang/Tie通路抑制剂代表着抗血管靶向治疗的新方向，有望克服VEGF抑制剂的耐药性抗血管作用的耐药机制替代通路激活肿瘤适应性1FGF、PDGF等替代性促血管因子上调，激活内源性耐受机制激活，如低氧诱导自噬，增强肿VEGF之外的促血管通路瘤细胞存活能力免疫微环境改变血管募集机制变化促血管免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）浸肿瘤血管共选择，利用现有血管网络，减少对新润增加，分泌多种促血管因子4生血管的依赖尽管抗血管生成治疗在临床上取得了显著成效，但耐药性的出现限制了其长期疗效研究表明，抗VEGF治疗后肿瘤常启动多种代偿机制维持血管生成最常见的是替代通路激活，如FGF、PDGF、PlGF等促血管因子表达上调，甚至VEGF-C/D表达增加，绕过VEGF-A信号阻断临床研究发现，接受抗VEGF治疗的患者血清中FGF和PDGF水平显著升高此外，肿瘤还可通过血管共选择vessel co-option和血管拟态vasculogenic mimicry等机制减少对新生血管的依赖血管共选择是指肿瘤细胞沿着现有的正常血管网络生长，而不需形成新血管；血管拟态则是肿瘤细胞自身形成管状结构，模拟血管功能免疫微环境也参与耐药形成，如M2型巨噬细胞浸润增加，分泌促血管细胞因子深入理解这些耐药机制对开发新型抗血管药物和优化联合治疗策略至关重要血管正常化窗口效应1治疗前肿瘤血管异常，功能紊乱，药物递送效率低2正常化窗口开始抗VEGF治疗后约2-5天，血管开始变得规则，通透性降低3正常化窗口期约持续1-2周，血管结构功能最佳，药物递送和氧合状态改善4窗口关闭持续抗血管治疗导致血管过度消退，药物递送效率再次下降血管正常化窗口效应是优化抗血管治疗和联合治疗的关键研究表明，抗VEGF治疗后，肿瘤血管经历一个动态变化过程首先是短暂的正常化阶段，血管结构更规则，功能更接近正常，随后是持续抑制导致的血管过度消退阶段正常化窗口期是化疗药物递送和放射增敏的理想时期，但这一窗口因人而异，通常在抗VEGF治疗后数天内出现，持续1-2周动物实验和临床研究正致力于识别和预测正常化窗口，以优化治疗时机影像学检查如动态增强MRI可监测血管通透性变化；组织灌注氧合检测可评估氧合状态改善；循环生物标志物如VEGF、sVEGFR2水平变化也与正常化窗口相关基于窗口期特点，研究者提出了常规剂量抗VEGF药物诱导正常化，随后在窗口期给予化疗的优化策略此外，靶向作用于周细胞或基底膜的药物（如PDGFR抑制剂）可延长正常化窗口，进一步提高联合治疗效果抗血管药物副作用抗肿瘤药物影响其它组织血管心血管系统抗VEGF治疗可降低心肌毛细血管密度，影响心脏功能；增加动脉粥样硬化风险；小分子TKIs如索拉非尼可延长QT间期，需监测心电图肾脏VEGF对维持肾小球内皮细胞和足细胞功能至关重要，抑制VEGF可损伤滤过屏障，导致蛋白尿；严重时可发生血栓性微血管病中枢神经系统血脑屏障功能依赖VEGF维持，抗VEGF药物可能增加脑内毛细血管通透性，少数患者可发生可逆性后部白质脑病综合征骨骼系统VEGF参与骨形成和骨折愈合，长期抗VEGF治疗可延迟骨折愈合；儿童患者使用需谨慎评估对骨发育的影响抗血管生成药物虽主要靶向肿瘤血管，但VEGF等促血管生成因子在正常组织中也有重要生理功能，因此这类药物会对多种正常组织血管产生影响心血管系统是主要受影响器官，除高血压外，长期抗VEGF治疗可降低心肌毛细血管密度，影响心肌功能，罕见情况下导致心力衰竭对已有心血管疾病的患者，使用前需全面评估风险特殊人群如老年患者和儿童使用抗血管药物需额外谨慎老年患者常合并多种基础疾病，药物相互作用复杂，不良反应风险增加；而儿童正处于生长发育阶段，VEGF对血管发育至关重要，抗VEGF治疗可能影响器官发育临床实践中已建立了不良反应分级标准和管理策略，包括基线风险评估、定期监测、剂量调整和对症处理等，以平衡抗肿瘤效果和安全性随着对机制理解的深入，未来有望开发出更加选择性靶向肿瘤血管的药物联合化疗的用药策略抗血管药物与化疗联合已成为多种晚期肿瘤的标准治疗方案这种联合不仅是简单的叠加效应，而是基于深刻的生物学机制一方面，抗血管治疗通过血管正常化改善肿瘤血流和药物递送，提高化疗药物在肿瘤内的分布；另一方面，某些化疗药物如紫杉类、铂类也具有抗血管作用，能协同增强抗血管效应此外，化疗杀伤肿瘤细胞可减少促血管生成因子的产生，进一步增强联合效果临床实践中，联合化疗的给药时序至关重要研究表明，抗VEGF药物应先于化疗给予，利用血管正常化窗口提高化疗药物递送效率例如，在转移性结直肠癌治疗中，贝伐单抗通常在化疗前30-60分钟给予对于小分子TKIs如阿帕替尼，临床试验多采用化疗+TKI维持模式，即先联合化疗，疾病控制后TKI单药维持，以平衡疗效和毒性值得注意的是，不同肿瘤类型对联合方案的反应存在差异，如胃癌对贝伐单抗+化疗反应不佳，而肝癌对索拉非尼+多柔比星无明显获益，提示需基于肿瘤生物学特性个体化选择联合策略抗血管靶向与免疫联合增强细胞浸润改善肿瘤氧合T1血管正常化改善T细胞穿越血管屏障能力减轻低氧状态，降低免疫抑制性微环境2协同抗肿瘤效应减少免疫抑制细胞4联合治疗产生持久的抗肿瘤免疫记忆抑制髓源性抑制细胞和调节性T细胞浸润抗血管治疗与免疫检查点抑制剂的联合代表着肿瘤治疗的重要发展方向，其协同作用机制已得到深入研究VEGF不仅促进血管生成，还直接抑制免疫系统，包括抑制树突细胞成熟、促进调节性T细胞和髓源性抑制细胞增殖、抑制效应T细胞功能等因此，阻断VEGF信号不仅能抑制肿瘤血管，还能重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应临床研究已证实这一联合策略的价值在晚期肝细胞癌IMbrave150研究中，阿替利珠单抗PD-L1抑制剂联合贝伐单抗显著延长了总生存期和无进展生存期，成为一线标准治疗；CLEAR研究中，伦伐替尼VEGFR抑制剂联合帕博利珠单抗PD-1抑制剂在晚期肾细胞癌中显示出显著优势中国科学家也积极探索这一领域，如信迪利单抗PD-1抑制剂联合阿帕替尼在肝癌、胃癌中进行的临床试验当前研究热点包括优化联合给药方案、探索三药联合策略（如加入化疗或CTLA-4抑制剂）以及寻找预测联合治疗反应的生物标志物经典抗肿瘤血管靶向药物贝伐单抗索拉非尼、舒尼替尼等小分子抑制剂药物名称主要靶点FDA批准适应症CFDA批准适应症索拉非尼Sorafenib VEGFR1-3,PDGFR,肝癌、肾癌、甲状腺肝癌、肾癌、甲状腺RAF癌癌舒尼替尼Sunitinib VEGFR1-3,PDGFR,肾癌、GIST、pNET肾癌、GISTKIT帕唑帕尼Pazopanib VEGFR1-3,PDGFR,肾癌、软组织肉瘤肾癌KIT伦替尼Lenvatinib VEGFR1-3,FGFR,甲状腺癌、肝癌、肾甲状腺癌、肝癌、肾PDGFR癌癌小分子酪氨酸激酶抑制剂TKIs在抗肿瘤血管靶向治疗中占有重要地位，具有口服给药、多靶点抑制等独特优势索拉非尼Sorafenib是首个获批的多靶点TKI，同时抑制VEGFR、PDGFR和RAF，打破了肝癌无有效系统治疗的僵局临床试验SHARP研究显示，索拉非尼显著延长晚期肝癌患者总生存期

10.7个月vs

7.9个月，为全球首个证实对肝癌有生存获益的系统治疗药物舒尼替尼Sunitinib在肾细胞癌治疗中表现突出，对VEGFR、PDGFR和KIT等多个靶点有抑制作用与干扰素对比，舒尼替尼将晚期肾癌患者中位无进展生存期从5个月延长至11个月帕唑帕尼Pazopanib和伦替尼Lenvatinib是新一代多靶点TKIs，其中伦替尼联合依维莫司在二线肾癌治疗中显示出显著优势与单克隆抗体相比，小分子TKIs除共有的抗血管相关不良反应外，还常见手足皮肤反应、腹泻、肝功能异常等，需根据不良反应分级及时调整剂量阿帕替尼与中国原创药临床疗效研发历程作用机制阿帕替尼显著缩小晚期胃癌患者的肿瘤负荷，改善患者阿帕替尼由江苏恒瑞医药自主研发，历时十余年从早作为高选择性VEGFR2抑制剂，阿帕替尼能特异性结合生存期在三线治疗晚期胃癌的III期临床试验中，与安期药物分子设计，到临床前研究、临床试验，再到VEGFR2的ATP结合位点，阻断下游信号通路激活，抑慰剂相比，阿帕替尼将中位总生存期从

4.7个月延长至2014年获CFDA批准上市，体现了中国医药企业的创新制内皮细胞增殖和新生血管形成，切断肿瘤的氧气和营

6.5个月能力养供应阿帕替尼Apatinib是中国抗肿瘤创新药物研发的重要里程碑，由江苏恒瑞医药自主研发并于2014年获批上市，成为全球首个高选择性VEGFR2抑制剂与其他多靶点TKIs不同，阿帕替尼对VEGFR2的选择性高达10倍以上，理论上可减少非特异性结合导致的毒副作用其起始剂量为850mg每日一次，口服给药，用于晚期胃癌或胃食管交界腺癌的三线治疗III期临床试验结果显示，阿帕替尼显著改善晚期胃癌患者的总生存期和无进展生存期，客观缓解率达

2.84%，疾病控制率达

42.05%除胃癌外，阿帕替尼在肝癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中也显示出良好前景我国科学家正积极探索阿帕替尼在其他瘤种中的应用，以及与免疫检查点抑制剂等的联合治疗策略阿帕替尼的成功不仅提高了晚期胃癌患者的治疗水平，也为中国原创抗肿瘤药物的国际化道路提供了范例雷莫芦单抗等新药年2018获批时间雷莫芦单抗于2018年获中国NMPA批准上市

14.7%总缓解率晚期胃腺癌二线治疗中的客观缓解率个月

5.8中位总生存期与最佳支持治疗相比延长约

1.7个月

8.3%严重不良反应3级及以上不良反应发生率，低于多数TKIs雷莫芦单抗Ramucirumab是一种全人源化IgG1单克隆抗体，特异性靶向VEGFR2，与贝伐单抗靶向VEGF-A不同通过直接结合VEGFR2胞外域，雷莫芦单抗阻断多种VEGF家族配体VEGF-A/C/D与受体的结合，提供了抗VEGF通路的补充策略2014年，FDA批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的二线治疗，随后适应症扩展至结直肠癌、非小细胞肺癌等在RAINBOW研究中，雷莫芦单抗联合紫杉醇较单用紫杉醇显著改善晚期胃癌患者总生存期

9.6个月vs

7.4个月在REGARD研究中，雷莫芦单抗单药较安慰剂显著延长胃癌患者生存期

5.2个月vs

3.8个月值得注意的是，雷莫芦单抗是少数在胃癌中证明有效的抗血管药物之一，而贝伐单抗在胃癌中未显示明确生存获益在中国，雷莫芦单抗已于2018年获批，为国内晚期胃癌患者提供了新的治疗选择其常见不良反应与其他抗VEGF药物类似，包括高血压、蛋白尿等，但总体耐受性良好安罗替尼与肺癌治疗研究ALTER-0303这项关键III期临床试验在复治晚期非小细胞肺癌患者中进行，将安罗替尼与安慰剂进行对比结果显示，安罗替尼组中位总生存期达

9.6个月，而安慰剂组仅为

6.3个月，风险比为

0.68，表明死亡风险降低32%这一结果支持了安罗替尼在晚期非小细胞肺癌三线治疗中的应用研究ALTER-L04这项研究评估了安罗替尼在小细胞肺癌中的疗效在既往接受过两线系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者中，安罗替尼将中位总生存期从

4.1个月延长至

7.3个月，客观缓解率达

4.9%，疾病控制率达

71.6%，为这一预后极差的肿瘤类型提供了新的治疗选择联合治疗探索目前多项临床试验正在探索安罗替尼与免疫检查点抑制剂、化疗等的联合应用初步结果显示，安罗替尼联合PD-1抑制剂在非小细胞肺癌中的客观缓解率可达30-40%，远高于单药，有望成为新的治疗标准安罗替尼Anlotinib是由江苏正大天晴药业自主研发的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时抑制VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit等多个靶点2018年，安罗替尼获中国NMPA批准用于既往至少接受过两线系统化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC患者的治疗，填补了国内肺癌三线治疗的空白标准剂量为12mg，每日一次，连续用药14天，停药7天，构成21天治疗周期安罗替尼不仅在非小细胞肺癌中显示疗效，在小细胞肺癌和软组织肉瘤中也取得了积极结果，适应症不断扩展与其他TKIs相比，安罗替尼的特点在于半衰期长约96小时，给药方案更便捷，且对FGFR的抑制可能有助于克服抗VEGF耐药不良反应以高血压、手足皮肤反应、蛋白尿为主，总体可控安罗替尼价格相对合理，已纳入国家医保目录，大大降低了患者经济负担，提高了可及性随着临床经验的积累，安罗替尼的最佳应用策略正在不断优化依维莫司、帕唑帕尼等TKI多靶点抑制同时作用于多个促血管生成相关蛋白选择性差异2不同TKIs对各靶点亲和力和选择性各异通路交叉3抑制互补通路可产生协同抗肿瘤效应耐药管理序贯或联合使用提高整体治疗效果除了直接靶向VEGF/VEGFR的药物外，一些通过其他机制间接影响肿瘤血管生成的靶向药物也在临床中发挥重要作用依维莫司Everolimus是一种mTOR抑制剂，mTOR是PI3K/AKT通路下游的关键分子，参与调控HIF-1α和VEGF表达临床研究表明，依维莫司在肾癌、胰腺神经内分泌瘤等多种肿瘤中显示疗效特别是在伦替尼联合依维莫司方案中，这一组合在晚期肾细胞癌二线治疗中的中位总生存期达到了

25.5个月，远优于单药帕唑帕尼Pazopanib是一种多靶点TKI，抑制VEGFR、PDGFR和c-Kit等在肾细胞癌一线治疗中，帕唑帕尼与舒尼替尼疗效相当，但消化道毒性和疲劳相对较轻，生活质量评分更高利伐替尼Regorafenib则是索拉非尼的优化分子，在转移性结直肠癌三线治疗中获批这些药物的不同靶点谱和选择性提供了个体化治疗的可能，允许根据肿瘤类型、患者状况和既往治疗反应选择最合适的药物随着对靶点生物学的深入理解，如何优化这些药物的序贯治疗和联合使用成为当前研究热点靶向药物FGFR/PDGFR特异性抑制剂抑制剂多靶点抑制剂FGFR PDGFR新一代FGFR选择性抑制剂如培米替尼Pemigatinib、英非替伊马替尼Imatinib等药物虽主要用于治疗血液系统肿瘤，但伦替尼Lenvatinib、尼达尼布Nintedanib等可同时抑制尼Infigratinib等主要针对FGFR基因变异（扩增、融合、突同时抑制PDGFR，影响血管周细胞功能研究表明，PDGFR VEGFR、FGFR和PDGFR，理论上能更全面阻断肿瘤血管生变）的实体瘤，如胆管癌、膀胱癌这类药物虽非主要针对血抑制可增加肿瘤血管通透性，有潜力提高联合治疗中化疗药物成尼达尼布联合多西他赛在非小细胞肺癌治疗中显著延长无管生成，但通过抑制FGF信号可减少耐VEGF治疗后的代偿性血的递送效率，特别是在胶质瘤等血脑屏障完整的肿瘤中进展生存期，尤其对有血管生成特征的肿瘤更为有效管生成随着对肿瘤血管生成机制理解的深入，研究者发现VEGF并非唯一的促血管生成因子特别是在抗VEGF治疗耐药后，FGF、PDGF等信号通路常被激活作为代偿机制这促使了靶向FGFR/PDGFR的抗血管药物开发FGFR家族包含四种受体亚型FGFR1-4，其中FGFR1和FGFR2最广泛参与血管生成；PDGFR主要调控周细胞和血管平滑肌细胞功能，影响血管稳定性当前针对这些靶点的药物主要有两类一是特异性FGFR抑制剂，如培米替尼、英非替尼等，主要针对FGFR基因变异的肿瘤；二是多靶点TKIs，如伦替尼、尼达尼布等，同时抑制VEGFR、FGFR和PDGFR研究表明，同时阻断多条血管生成通路可更有效抑制肿瘤生长，延缓耐药发生例如，在临床前模型中，抗FGFR和抗VEGFR联用可克服单一抗VEGF治疗的耐药性尼达尼布联合多西他赛在LUME-Lung1研究中，对非小细胞肺癌患者显示明确的PFS获益，特别是对腺癌患者还有OS获益，反映了多靶点抑制的临床价值靶向通路的新策略Ang/Tie平衡受体信号Ang-1/Ang-2Tie2Ang-1促进血管稳定，Ang-2促进血管不稳定和重塑关键调节血管完整性和成熟度的内皮细胞受体抗药物Ang2与抗协同VEGF4曲贝单抗等抗体减少Ang2与Tie2结合，促进血管正常双重靶向可增强抗血管效果，延缓耐药发生化血管生成素Angiopoietin/Tie系统是继VEGF/VEGFR之后研究最深入的血管生成调控通路，成为抗血管药物开发的重要靶点在正常血管发育中，Ang-1通过激活内皮细胞上的Tie2受体，促进血管成熟和稳定；而Ang-2作为Ang-1的天然拮抗剂，结合Tie2但不激活下游信号，使血管变得不稳定，更易受VEGF等促血管生成因子的影响在多种肿瘤中，Ang-2表达水平显著上调，与肿瘤血管密度、侵袭转移能力和患者预后不良相关针对Ang/Tie通路的药物主要包括抗Ang-2单克隆抗体如曲贝单抗Trebananib，通过阻断Ang-2与Tie2结合，促进血管正常化；Tie2激活剂如法里西单抗Faricimab，同时靶向VEGF和Ang-2；小分子Tie2激酶抑制剂如瑞贝替尼Rebastinib等临床前研究表明，抗Ang-2联合抗VEGF治疗可产生协同效应，更有效抑制肿瘤生长和转移TRINOVA-1研究显示，曲贝单抗联合紫杉醇在卵巢癌治疗中显著延长无进展生存期虽然目前未有针对Ang/Tie通路的药物获批肿瘤适应症，但这一领域的研究持续活跃血管破坏剂代表药物（等）CA4P血管破坏剂Vascular DisruptingAgents,VDAs代表着不同于抗血管生成药物的另一类血管靶向策略，其特点是直接攻击已形成的肿瘤血管，引起血管崩解和肿瘤缺血坏死最具代表性的是微管抑制类VDAs，如曲贝替定Combretastatin A4phosphate,CA4P和恩杜肽EndostarCA4P源自南非醉鱼草，是一种微管蛋白结合剂，选择性破坏肿瘤血管内皮细胞的微管结构，导致细胞形态改变和血管闭塞恩杜肽是我国自主研发的重组人血管内皮抑素，作用于多个靶点，包括整合素α5β

1、MMP等，能同时抑制血管生成和破坏现有血管已获批用于非小细胞肺癌的治疗，联合化疗可显著提高疗效此外，肿瘤坏死因子TNF偶联物如NGR-TNF通过靶向肿瘤血管内皮上的CD13受体，选择性递送TNF，引起血管损伤尽管血管破坏剂作用迅速，但单独使用时肿瘤边缘区域常因依赖正常组织血供而存活，因此临床应用主要与放疗、化疗或抗血管生成药物联合近年来，研究者正致力于开发更具选择性和安全性的新型血管破坏剂，以及优化给药方案和联合策略创新型血管靶向递药系统血管靶向多肽RGD多肽、NGR多肽等可特异性识别肿瘤血管内皮细胞表面的整合素、CD13等分子，将药物精准递送至肿瘤血管iRGD穿透多肽不仅靶向血管内皮，还能增强药物在肿瘤内的渗透纳米载体系统脂质体、聚合物胶束、树枝状大分子等纳米载体可装载抗肿瘤药物，结合靶向配体后选择性靶向肿瘤血管改良的脂质体可同时载带化疗药和小分子TKI，实现协同递送抗体药物偶联物-将细胞毒性药物与靶向肿瘤血管内皮的抗体如抗VEGFR2抗体偶联，增强药物的选择性和安全性新型连接技术使药物在肿瘤微环境中特异性释放响应性递药系统对肿瘤微环境特征如低pH、高还原性、特定酶响应的智能递药系统，在肿瘤血管部位选择性释放药物磁性纳米粒子在外磁场引导下可增强肿瘤血管靶向创新型血管靶向递药系统旨在提高抗血管药物的选择性、疗效和安全性，代表着精准治疗的前沿方向传统抗血管药物面临分布不均、脱靶毒性等挑战，而血管靶向递药系统通过靶向肿瘤血管特异性分子，实现药物的精准递送如整合素αvβ3在肿瘤血管内皮高表达，RGD多肽可特异性识别并结合这一分子，已成为设计血管靶向递药系统的重要元素纳米载体如脂质体、聚合物胶束等提供了药物装载、保护和控释的平台如VEGFR2靶向脂质体多柔比星在临床前研究中显示比普通多柔比星更强的抗肿瘤活性和更低的心脏毒性抗体-药物偶联物ADC技术将细胞毒性药物与靶向肿瘤血管的抗体偶联，增强药物的靶向性响应性递药系统则能对肿瘤微环境特征作出反应，实现智能药物释放尽管大多数血管靶向递药系统仍处于临床前或早期临床阶段，但这一领域的快速发展有望为抗血管治疗带来新的突破其他新兴血管靶向药物抑制剂整合素抑制剂Notch/DLL4DLL4是Notch配体，调控血管分支与成熟抑制DLL4-Notch信号导致功能紊乱的血管整合素αvβ3/αvβ5在肿瘤血管内皮高表达，参与血管生成和转移cilengitide等RGD过度生成，反而减少肿瘤血供抗DLL4单抗如demcizumab在临床前模型中显示出强模拟肽在胶质瘤、肺癌等肿瘤中进行了临床试验，部分患者获益大抗肿瘤活性基因编辑技术双特异性抗体CRISPR-Cas9等基因编辑技术可特异靶向肿瘤血管内皮细胞中的关键基因，如同时靶向VEGF/Ang2等多个血管靶点的双特异性抗体，如法里西单抗faricimab，已VEGFR

2、HIF-1α等，提供更精准的血管靶向策略递送系统需进一步优化在眼科疾病中获批这类药物有望克服单一靶点抑制的耐药性除传统抗VEGF药物外，针对肿瘤血管生成的新靶点和新技术不断涌现DLL4-Notch信号通路是调控血管分支和成熟的关键，与VEGF通路相互作用与VEGF抑制剂不同，DLL4抑制剂导致非功能性血管过度生成，反而减少肿瘤血供，这一反常的机制为克服抗VEGF耐药提供了新思路临床前研究表明，DLL4抑制剂与抗VEGF药物联用可产生协同效应整合素作为细胞黏附分子，在肿瘤血管内皮细胞与细胞外基质互作中扮演关键角色虽然cilengitide单药在胶质母细胞瘤III期试验中未达主要终点，但在特定分子亚型患者中显示获益基因编辑技术如CRISPR-Cas9为特异靶向肿瘤血管提供了全新工具，可精确切除内皮细胞中的关键基因此外，外泌体介导的microRNA递送、肿瘤血管靶向的CAR-T细胞等新兴技术也正在探索中，有望为血管靶向治疗带来革命性进展抗血管生成药物的适应症典型临床试验进展研究名称药物肿瘤类型疗效IMbrave150贝伐单抗+阿替利珠单抗肝细胞癌mOS

19.2vs

13.4月,HR=

0.66CLEAR伦替尼+帕博利珠单抗肾细胞癌mPFS

23.9vs

9.2月,HR=

0.39KEYNOTE-426阿昔替尼+帕博利珠单抗肾细胞癌mPFS

15.1vs

11.1月,HR=

0.69ALTER-0303安罗替尼非小细胞肺癌mOS

9.6vs

6.3月,HR=

0.68CSET恩度+化疗非小细胞肺癌mPFS

6.3vs

3.6月,HR=

0.48近年来，抗血管药物临床试验取得了一系列重要进展，特别是与免疫检查点抑制剂联合的策略显示出突破性疗效IMbrave150研究是抗血管与免疫联合的里程碑，该研究比较了贝伐单抗+阿替利珠单抗PD-L1抑制剂与索拉非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中的效果结果显示，联合治疗组客观缓解率达

27.3%vs

11.9%，中位总生存期延长至

19.2个月vs

13.4个月，基于此，这一联合方案已成为晚期肝癌一线治疗的新标准在肾细胞癌治疗中，CLEAR和KEYNOTE-426研究证实了抗血管与免疫联合优于单药治疗，伦替尼+帕博利珠单抗和阿昔替尼+帕博利珠单抗均成为一线治疗选择中国研究者也积极开展本土临床试验，如CSET研究证实了恩度联合化疗在非小细胞肺癌中的有效性；ALTER-0303研究支持了安罗替尼在非小细胞肺癌三线治疗中的应用多项正在进行的临床试验进一步探索抗血管药物的最佳应用模式，包括三药联合策略抗血管+免疫+化疗、序贯治疗策略以及基于预测生物标志物的个体化治疗方案，有望为患者带来更大获益药物联合及生物标志物抗血管免疫联合预测性生物标志物实时监测策略+抗VEGF治疗通过血管正常化提高免疫细胞渗透，同时抑循环VEGF、sVEGFR

2、基因多态性等多种生物标志物与循环肿瘤DNA和外泌体分析可无创监测耐药机制抗血管制VEGF介导的免疫抑制作用临床试验显示，这一联合抗血管治疗反应相关基因组特征如VHL突变、ARID1A治疗期间的血压变化可能预示治疗反应，高血压发生与更在肝癌、肾癌等多种肿瘤中显著提高疗效，成为当前热点突变可预测对抗VEGF药物的敏感性影像学标志物如好的生存获益相关基于监测结果可及时调整治疗策略策略DCE-MRI可动态评估血管正常化抗血管治疗的联合策略及个体化应用是当前研究热点除与免疫检查点抑制剂联合外，三药联合方案如贝伐单抗+阿替利珠单抗+化疗在非小细胞肺癌中显示出优于双药的效果针对不同分子亚型的联合策略也在探索中，如针对FGFR变异肿瘤的FGFR抑制剂+抗VEGF药物联合，或针对HER2阳性肿瘤的抗HER2药物+抗血管药物联合预测性生物标志物是实现精准抗血管治疗的关键，但目前仍缺乏被广泛验证的标志物研究表明，肾癌中的VHL突变、ARID1A突变与抗VEGF药物疗效相关；循环VEGF、sVEGFR2水平变化可预测治疗反应；基因多态性如VEGF rs2010963与药物毒性和疗效关联功能性影像学如动态增强MRI可直观评估血管正常化过程，为优化给药时机提供指导血压升高作为抗VEGF治疗的常见副作用，也被发现与更好的预后相关，可作为简便的疗效监测指标基于多组学数据建立的预测模型是未来发展方向，有望指导抗血管药物的精准应用中国抗血管药物发展现状自主创新阿帕替尼、安罗替尼等多个原创药物上市，恩度是世界首个重组人血管内皮抑素可及性提升多种抗血管药物纳入国家医保目录，大幅降低患者负担临床研究中国研究者主导的国际多中心试验数量增加，研究质量提升发展趋势联合用药策略探索，多靶点新药研发，精准医疗实践中国在抗肿瘤血管靶向药物领域取得了显著进展，不仅成功引进国际先进药物，更实现了自主创新突破恒瑞医药研发的阿帕替尼是全球首个高选择性VEGFR2抑制剂；正大天晴的安罗替尼为多靶点TKI；先声药业的恩度重组人血管内皮抑素是世界首个内皮抑素类抗血管生成药物这些自主创新药物不仅填补了国内治疗空白，部分还已开始国际化布局政策支持是中国抗血管药物发展的重要推动力多种抗血管药物通过谈判纳入国家医保目录，显著提高了患者用药可及性4+7带量采购政策使部分抗血管药物价格大幅下降，惠及更多患者在临床研究方面，中国研究者参与和主导的国际多中心试验数量快速增长，如SANET-p、SANET-ep研究证实了舒尼替尼在胰腺和肺神经内分泌瘤中的疗效；国内自主设计的临床试验方案和研究质量也显著提升未来，中国抗血管药物研发将向精准化、个体化方向发展，包括探索更优的联合治疗策略、开发针对耐药机制的多靶点新药、构建中国人群的预测生物标志物体系等抗血管药物应用困境与对策耐药机制通过联合靶向多条血管生成通路，序贯使用不同机制药物，定期评估耐药分子特征毒副反应2制定个体化剂量调整方案，前瞻性管理常见不良反应，探索血压管理与疗效的平衡疗效预测开发多组学预测模型，筛选最适合特定患者的抗血管药物，实现精准治疗成本控制开发生物类似药和创新仿制药，优化治疗方案，制定基于价值的支付模式尽管抗血管生成药物取得了显著进展，临床应用仍面临多重挑战耐药性是主要困境之一，几乎所有患者最终会出现获得性耐药应对策略包括联合靶向多条促血管通路，如VEGF+FGFR或VEGF+Ang2；采用药物序贯策略，在耐药后转换为不同机制的抗血管药物；开发针对耐药机制的新药；基于液体活检实时监测耐药分子特征，及时调整治疗方案毒副反应管理是另一关键挑战与传统化疗不同，抗血管药物的不良反应需采用特殊管理策略临床实践中已建立前瞻性管理流程治疗前风险评估（心血管状况、出血风险等）；治疗初期密切监测（每1-2周监测血压、蛋白尿等）；根据不良反应分级调整剂量；特殊情况（如手术前后）临时中断治疗有趣的是，研究发现高血压等不良反应可能预示更好的疗效，如何平衡疗效和安全性是个体化治疗的核心此外，成本负担也限制了药物可及性，开发高性价比的生物类似药和创新仿制药、优化给药方案、探索基于疗效的支付模式等成为缓解成本压力的重要途径未来发展趋势辅助设计AI新靶点开发人工智能辅助药物发现与优化，提高研发效率拓展靶向Notch、WNT、HGF/MET等新型血管生成相关靶点精准联合策略3基于肿瘤分子特征的个体化三药联合方案智能递药系统功能影像指导靶向肿瘤血管的纳米载体和响应性释药技术实时监测血管正常化，优化给药时机抗肿瘤血管靶向治疗的未来发展呈现多元化趋势，新靶点开发是重要方向随着对肿瘤血管生成分子机制理解的深入，Notch/DLL

4、WNT、HGF/MET、Sema/Plexin等新型通路成为潜在靶点特别是针对抗VEGF耐药后激活的替代通路，如Notch通路抑制剂与抗VEGF药物联用可望克服耐药人工智能技术也在革新抗血管药物研发，通过机器学习算法预测药物-靶点相互作用，虚拟筛选潜在先导化合物，大幅提高研发效率精准医学理念将深刻影响抗血管治疗模式基于肿瘤分子分型的个体化治疗策略正在形成，如根据VHL/PBRM1/ARID1A突变状态选择适合的抗血管药物或联合方案功能性影像学如多参数MRI、PET-CT等可实时监测血管正常化过程，为优化给药时机提供依据纳米技术的应用将提升药物递送的精准性，如整合素靶向纳米粒子可特异性递送抗血管药物至肿瘤血管此外，抗血管治疗也在向肿瘤预防领域拓展，研究表明低剂量抗血管药物可能有助于预防高危人群肿瘤发生或复发总结与展望临床意义显著改善多种晚期肿瘤患者预后机制突破从单一抑制到多通路联合，从杀死肿瘤到重塑微环境治疗模式变革3个体化联合策略成为主流方向未来发展精准医学与新技术融合推动领域进步抗肿瘤血管靶向治疗从Folkman教授1971年提出的理论设想，到今日已成为肿瘤治疗的重要支柱，显著改善了肝癌、肾癌、结直肠癌等多种实体瘤患者的生存五十年来，该领域经历了从单一抗VEGF治疗到多靶点联合的升级，从简单饿死肿瘤的理念到复杂的微环境重塑策略的演进血管正常化理论的提出为优化联合治疗提供了理论基础，抗血管与免疫联合已成为多种肿瘤的标准治疗未来，抗肿瘤血管靶向治疗将沿着精准化、个体化、多样化方向发展通过多组学技术识别治疗靶点和预测生物标志物，实现精准用药；通过开发新靶点和新型递药系统，提高药物选择性和安全性；通过优化联合治疗策略，克服耐药挑战；通过国际合作和自主创新并举，提高药物可及性我国在抗血管药物研发领域已取得可喜进展，未来将继续加强基础研究与转化应用的结合，推动该领域的创新发展，为肿瘤患者带来更多治疗希望。