心房颤动房颤发病机制

心房颤动（房颤）发病机制2008-12-0123:01近十年对心房颤动（房颤）发病机制得研究主要集中在以下三个方面

1、对三大经典机制得再认识；

2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构得认识；

3、对房颤基因机制得认识

一、对经典机制得再认识在近代对房颤发生机制得研究中，先后提出了多种假设或学说,较为经典得有多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说（图1）图三种经典房颤机制假说模式图1左为多发子波折返假说；中为局灶激动学说,右为主导折返环伴颤动样传导理论虽然有不同得研究分别证实三种学说都有其合理性，但在最近得半个世纪里，多发子波假说一直占据主导地位局灶激动学说则长期未受到重视1998年，法国得Ha i ssagu e r re等”］发现，心房及肺静脉内得异位兴奋灶发放得快速冲动可以导致房颤得发生，而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治这个研究发现了肺静脉在房颤发生中得重要性，也使局灶激动学说重新受到重视⑵近10年来，国内黄从新等通过大量得基础和临床研究，完整地论证了局灶激动学说，即入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自发产生电活动，这些电活动可以以很快得频率（可高达每分钟几百次）传入心房并驱动心房得电活动，在某些特定情况下便形成房颤.门但就就是针对心房异位兴奋灶得点消融术和节段性肺静脉电隔离术（S PVI）只对阵发性房颤有一定效果，对慢性房颤成功率低，故而，局灶激动学说不能完全解释房颤得发生机制20004,Pappone等［⑵报道了另一种基于肺静脉得术式一一环肺静脉消融（CAPV）,这种术式不在肺静脉内消融，而就就是在左心房内环绕肺静脉消融，比肺静脉内消融有更高得成功率，尤其就就是对慢性房颤得成功率可以达到70%左右进一步得研究发现，加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线可以提高C APV得成功率这些研究提示左房在房颤得发生和维持中起着重要作用左心房得结构重构和电重构形成了房颤发生、发展得基质在阵发性房颤阶段，局灶激动可能就就是房颤发生所必需得，局灶激动得快速电活动可以驱动左房形成房颤；也可以在传到到肺静脉一左房交界部位时，由于该部位心肌心肌排列呈现高度各向异性而产生折返母环，由该母环发出得激动波向心房其她部位传导，由于心房基质得作用，碎裂为多个子波，形成颤动样传导；随着心房重构得进展，基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持Nad emane e等向于2004年报道了一种全新得消融术式一一复杂碎裂电位消融该术式不再偏重左心房，也不以肺静脉为中心，而就就是寻找颤动波产生得部位，即复杂碎裂电位区域从标测得结果看，复杂碎裂电位在左、右心房均有大量分布口可，主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界崎和冠状窦□等部位这些部位就就是易于发生折返得区域，可以说，碎裂电位消融实际上消除了心房折返波产生得基础，就就是对多发子波学说得一个肯定

二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构得认识、心房结构重构1心房结构重构就就是指心房组织结构得病理改变心房肌细胞超微结构得改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导减慢、路径曲折，从而促进房颤得发生和维持导致房颤得心房结构重构包括两方面得内容，即心肌细胞得变化和心肌间质得变化19974,Ausma等[母⑹报道了孤立性长期持续性房颤山羊得心房肌细胞结构改变，光镜和电镜得主要改变有⑴肌细胞得收缩成分逐渐丢失，从核周边区向肌细胞得周边发展，因而常见到肌小节得残余部分，尤其就就是Z带部分；2在肌小节得收缩成分丢失区糖原积聚；3在肌溶区有排列不规则得膜系统，可能就就是已经发生改变得内质网；4线粒体变长而小，在切面上可见长轴走向得线粒体脊，尤如炸面饼圈样得结构；5核异染色质均匀分布在核浆中19974,F rus taci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变，包括内质网得局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维这种结构变化也被称为反分化d e d i f fer ent i at ion,其细胞结构与慢性冬眠心肌得细胞结构改变很相似此外部分细胞核还呈现出凋亡得征象口力2000年，Goet te等发现除了心房肌细胞改变外，房颤患者得心房间质也有明显得变化心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生，伴有器质性心脏病得房颤患者心房增大，并且间质纤维化〔回2002年，Kostin、黄从新等报道间质纤维化可导致电传导不均一，有助于局部传导阻滞或折返;还可造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布得改变，也将影响心肌细胞间信号得传导[19,20]o、心房电重构21995年，W ij felIs等月发现持续数周得房颤能够引起心房电生理特性得改变，12继发性得电生理改变又有利于房颤得维持，形成一种恶性循环状态，即房颤导致房颤Atrial f ib r i I I a t i o nb eg ets at r i a I f i b r i I I at i on,并提出房颤得电重构ele ctr i c a I remodling机制电重构得主要表现就就是心房肌有效不应期effect i v eref ractory per i o d,ERP缩短，ERP不均一性和ERP频率适应不良1996年，Go e tte等因？建立犬得房颤动物模型研究发现，快速心房起搏可诱1发心房ERP得缩短，并随起搏时间得延长呈进行性缩短同年，Daoud等㈤采用快速心房起搏得方法在20例无器质性心脏病得患者进行诱发房颤得试验，诱发房颤后也观察到心房ER P缩短1998年,Far ch等⑷发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短，心房不同部位ERP缩短程度不一，心房E RP得不均一性增加，分析显示ERP得不均一性就就是房颤易于诱发和维持得独立因素同年，Pandozi等㈤测量了人类房颤得心房多个部位ERP,发现右心侧壁得ERP缩短较顶部、间隔部明显，说明心房各部位发生电重构得程度不一，导致ERP不均一性得形成、心房离子通道重构及其分子机制3离子通道重构就就是心房电重构得基础，包括各种离子通道电流密度得变化及通道动力学变化近十年来，在这方面已经做了大量研究房颤时主要离子通道得变化已经基本清楚，主要表现如下:I Nafast s odi um i nw a r dcu r rent电流密度无显著变化，但失活减慢；IC a,L L-typ e cal c i um cu rren t电流密度持续减小，失活后恢复减慢；I tot rans i e nt out wa r dp otass ium c urrent电流密度减小，激活和失活均减慢，失活后恢复也减慢；I Kde I aye dr ect ify i ng pota s siumc urr ent电流密度减小；IK1inwar drec t ify i n gp ot ass i umcur r ent电流密度增大；IK,A TPA TPsensit ive potas s ium current电流密度增大侬一切导致离子通道重构得因素就就是多方面得，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都就就是重要原因从分子生物学得角度进行探讨，主要就就是相应通道得mRNA及蛋白质得表达下调或增强图2图心房颤动电重构机制简图2

三、房颤基因机制得研究尽管大多数房颤都继发于其她疾病如高血压，心功能不全，心脏瓣膜病，甲状腺机能亢进等，但仍有很少一部分房颤没有心脏异常和其她疾病，被称为孤立性房颤I ongAF⑶］部分孤立性房颤呈家族聚集性，提示房颤可能存在分子遗传学基础1997年，B ru gad aR等前报道了对三个西班牙房颤家系得研究结果，这三个家系都为常染色体显性遗传，她们招•家系成员分为发病和未发病两组，用300个多态二核甘酸重复标记物做全基因组扫描，然后做基因组连锁分析，最终将基因位点确定在10q22-q24,但未能找到突变得基因到2004年，Bru gada R⑶］研究得房颤家系增加到6个，共132名成员，50名房颤患者对这些家族性房颤基因得研究仍在进行之中2003年，El I inor PT等⑶］报道了对一个264人得房颤大家系得研究结果，提取DNA后用微卫星多态性做基因型分析，最终将基因位点确定在6q14-q16得范围，也未能找到突变得基因2003年，我国学者陈义汉等的通过对山东省一个四代家系得研究，将房颤基因定位于11p

15、5,并首次报道了致家族性房颤得基因突变，KCN Q1基因错义突变，并导致lks,KCNQ1/KCNE1和KCNQ1/K CNE3钾通道孔道区氨基酸改变S14O G,后者使通道功能增强2004年,Ober t i C等隔口报道了对一个呈常染色体隐性遗传得家族性房颤大家系得研究该家系得独特之处在于，其房颤在胎儿期即发生，且多与新生儿猝死有关她们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5p13,可能为ar AF1基因，并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系近十年来，对房颤发病机制得研究取得了长足进展，虽然还没有最终定论，但目前基本上认同下列观点；1）从微观上看，房颤归根结底就就是一种离子通道疾病可以就就是某一种通道病变导致（如某些家族性房颤），也可能就就是多种通道共同变化得结果（如某些器质性疾病导致得房颤）2）房颤得机制包括驱动和维持两个方面不能简单地讨论异位兴奋灶和基质孰轻孰重，在不同得阶段，两者得作用不同参考文献1H a issagu erre M,Ja is P,S hahDC,et al、S pon t a ne ous Init i at ion ofAtrial Fi bril I at ionb yEctop i c Beats Or igi nati ng in thePu Imo n aryVe i ns NEng J Me d,1998,339:659-

666、

2、吴钢，黄从新，江洪、局灶性房颤得研究进展中华心律失常学杂志，2001,

5157760、

3、王晞，黄从新，江洪等、兔肺静脉心肌袖组织学特性研究、中华心律失常学杂志，2003,7⑷:241-

2434、谢双伦，黄从新，江洪，等、兔上下腔静脉中得心肌细胞组织结构研究、中华心律失常学杂志，2003,7:234-

236.

5、王晞，黄从新，王腾，等、兔肺静脉肌袖心肌细胞动作电位和钾、钙离流特性得研究、中华心血管病杂志，2002,30:232—

234、

6、王晞，黄从新，王腾，等、肺静脉心肌细胞短暂外向钾电流特性研究、中国心脏起搏与心电生理杂志，2002,16:116-

118、

7、谢双伦，黄从新,江洪，等、兔上腔静脉肌袖细胞动作电位及L型钙电流，中国心脏起搏与心电生理杂志、2005,19:388-

390、

8、曹丽娅，黄从新，项静，等、CaV

1、2和ER GmRNA在犬左上腔静脉肌袖和左房得表达、中国心脏起搏与心电生理杂志，2006:20:352-

354、

9、Liu J,H ua n g CX,Ba oMW,et aRE cto pi cact iv it yin d uced by a tr i a Ipressur ei nrabbi tpuImonaryvei n i nvit r oCh inM edJ,2005,118:1210-

1213.

10、L iu J,Hu an g CX,J i ang Ho n g,et al、Cha rac ter is t ic sofhyperp olar iza t i o n-act ivat e d inwardc urrenti nrabbitpu Imona ry mu scI esi eevecell sCh i nMed J,2005,118

（23）:2014-

2019、

11、江洪，黄从新，唐其柱、肺静脉异常电活引起持续性心房颤动得电生理特点和消融治疗、中华心血管病杂志，2004,32:211—

213、

12、P apponeC,Rosa n io S,Oret oG,et a IC i rc um ferent i a Iab I at ion of pulmonar yvein ost i a、A newanat om i c approac h千o r cu r i ngatr i a I fi bril I ation C i rcu I a t ion,2000,1022619—

2628、

13、Nadema n ee K,McK enz ie J,K osa rE,et al、A newapproac hf or cathe t er ab I at i o n of atr i a I fi br i I I at ionma ppingo fthe electroph ys io I ogi c s ubstr a te、J Am Co I IC ardiol,2004,43:2044-

2053、

14、Ora IH,C hugh A,Good E,e ta IRad iof requen cy ca t h e ter abI ati on ofc hr o n ic atr i alfibri I I ati on guidedby pIex e I ect rogramsCi rcu I at ion,2007,115:2606-

261215、A u s maJ,Wi jf fe Is M,T ho neF,et a IS true t ura I changesof at r i a Imy ocard ium due t osus tai n ed atr i a I fi bri I I ati on i n theg oat、C ir cuI at i on,1997,96:3157-316316A u sma J,Wi jffeIsM,va nEys G,e ta IDedi ffe rentiati o nof atri a Icard i omyo cytes asares u11o fc hr onic atr ial fi bri II at ion、Am JPat hoI,1997,151:985-

997.

17、Frustac iA,Ch iment i C,Bell occi F,eta I、Hi stoI ogi calsubst rat eo f atr i a Ibiopsies i n pat i ents with I one atria Ifibrl I atio nC irc uI at ion,1997,9:337—

351、18Goett e A,St aack T,R ockenC,et a II n c reas ede xpres si onofextracellular signaleguI atedk i na se andang io tensi n2con vert i ngen zym einh umanatria duri ngatri aI fib「illation、J AmCol ICard ioI,2000,35:1669-

1677.

19、Kost in S,KI einG,Szalay Z,et aI Str uctura Icor re I ate ofatr ialfi br i II at ioninh um anpa tie nts、Car dioRes,2002,54:361-

379.

20、伍伟锋,黄从新,等、心房颤动患者心房组织连接蛋白40和连接蛋白43基因转录表达得研究、中华心血管病杂志，2002,30221-

224.21Wijfells MCEF,k irc hhof CJ,Dor I an dR,et aIAtr ialfibri IIati on begets atria I fibrilI ationA stud yin awak ech ron icaIly umented go atsC irc uI ation,1995,921954-

1961、22Goet teA,Honeycutt C,Langberg JJEIec trical remode I in gin atriaI fibrillat ionT ime cou rsean dme cha nisms、C i rcuIation,1996,94:2968—297623Daoud EG,Bogun F,Goya IR,et aIEffect o fatriaI fibri II ation onatriaIrefra ctor ines sinhum an、Ci rcuI ation,1996,9416O0-

1606、

24、Farch S,Vi II emar ieC,Natt e I S^Im porta neeofrefr ator ines sheterogene ity int heenh aneed vuInerab i Iit yto atrialfibri IIati onincl uction causeby tac hyc ard ia-i nduc ed atri aI electriaIcremo deIingC ircuIati on,1998,98:2202—

2209、

25、Pa ndo ziC,Bi an conicL,Vi IIani M,et aIEIect rophysi oIogica Ich aracter istic sof t he humanatria after cardio versi on ofpe rsis tentatrial fi briIIati on C ircuI ation,1998,982860—

2865、

26、N a11eIS,L iD、I onicre modeling in thehear t:path ophysi oIogicaIsignifica nc eand newtherapeutic opp ortun ities foratrialfi brillationCircRes,2000,87:440-

447、27Br iIA、R ecentadvance sinarrhythmi atherapy:treatme nt andp revent ion of atrialfi brill ation Current Opinio ninPh arma c oIogy,2002,2154-15928S chot ten U,Aus maJ,S teI Ibrin kC,etal、C eIIularme ch anisms ofdepress edatriaIcontract iI ityinp atien tswithchron ic atriaI fibriIIationCi rcuIat ion,2001,103:691-

698.

29、吴钢，黄从新，黄峥%等、心房颤动演变过程中人心房肌细胞短暂外向钾电流重构得研究、中华心律失常学杂志，2005,9:188-

190.

30、Wu G,H uangCX,T ang YH,etaICh ange sofIK,ATP curren tdens it yand aliost ericmodu Iationduri ngchronicatriaI fi brilIationChi nMe dJ,2005,118:1161-

1166.

31、Ger sh BJ,Sol omo nA、Lone atriaI fibrilIation:e pi demioI ogyand naturaI histo ry AmHeart J、1999;137:592-

595、

32、B rugadaR,T aps cot tT,C zer nusze wi czGZ,et aII dentification ofa geneticI ocusforfami IiaI atriaI fibrillation、N EnglJMed,1997,336:905-

911、

33、Br ugadaRMo Iec ular biology of atrialf ib riIIat ionMinervaCardioangiol,2004,52265-

7234、El Ii norPT,Sh in JT,Mo ore RK,etaILocus foratriaIfibriIIation map sto chromosome6q14—

16、Cir culation,2003,10723:2880-

2883.

35、Chen YH,X uS J,et aI KCNQ1ga in-of-f unctionm utationin famiIiaIatriaIfibriIIationSci ence,2003,299:251-

254、

36、0b ertiC,Wa ng L,L iL,et al、Ge nom e-wide linkage sca nident ifie sa noveI geneticIocu sonc hro mosome5p13forn eonataIatriaIfibriIIationassociated withsudd ende athand vari abI ecar di omyo pathy、Cir cuI ation,2004,1103753-

3759、。