《病原微生物及其防治》课件

病原微生物及其防治欢迎大家参加《病原微生物及其防治》课程本课程将带领大家探索微生物的奇妙世界，了解各类病原体的特性、致病机制以及人类对抗这些微小生命的防治策略我们将从微生物的基础知识开始，逐步深入细菌、病毒、真菌和寄生虫的特性，探讨其致病机制，并学习现代医学如何通过抗生素、疫苗等手段控制疾病传播这门课程对于理解公共卫生、疾病预防和临床医学具有重要意义让我们一起踏上这段探索微观世界的旅程，了解人类与微生物之间复杂而又精彩的互动故事微生物基础知识细菌王国病毒特性真菌世界寄生虫种类细菌是单细胞原核生物，病毒是非细胞形态的微小真菌是真核生物，包括单寄生虫包括原虫、蠕虫和没有细胞核和膜性细胞器粒子，由核酸（或细胞酵母和多细胞丝状菌节肢动物，它们依靠寄生DNA它们普遍存在于各种环境）和蛋白质组成它它们通过产生孢子繁殖，在宿主体内获取营养许RNA中，有益菌可帮助人体消们必须寄生在活细胞内才某些种类可引起皮肤、黏多寄生虫具有复杂的生活化、合成维生素，而致病能复制，离开宿主细胞就膜和深部组织感染周期，可涉及多种宿主菌则会引起疾病无法增殖微生物学发展历程显微镜时代11674年，列文虎克首次使用显微镜观察到微生物，揭开了微观世界的神秘面纱，为微生物学奠定了基础巴斯德贡献2路易·巴斯德（1822-1895）推翻了自然发生说，发明了巴氏灭菌法，并成功研制出狂犬病和炭疽疫苗，被誉为微生物学之父科赫时期3罗伯特·科赫（1843-1910）提出病原微生物致病的科赫假说，确立了细菌学研究的基本方法，并发现结核杆菌、霍乱弧菌等重要病原体现代发展4二十世纪以来，分子生物学技术革命使微生物基因组测序、耐药机制、致病机理和防控策略研究取得突破性进展，为人类对抗传染病提供了有力武器细菌的形态与结构细胞壁细胞膜与荚膜细菌细胞壁由肽聚糖层组成，赋予细胞膜控制物质进出细胞，是细胞细菌形态并保护其免受环境变化的的选择性屏障荚膜是细菌外层的影响革兰阳性菌有厚肽聚糖层，多糖或蛋白质结构，有助于细菌粘而革兰阴性菌有额外的外膜结构附和抵抗吞噬，增强致病性细胞壁还是多种抗生素的作用靶点，肺炎链球菌的荚膜能有效避开宿主如青霉素通过阻断其合成过程杀死免疫系统的攻击，是其重要的毒力细菌因子芽孢与生物膜某些细菌如破伤风杆菌可形成芽孢，在不利环境下长期存活芽孢对热、辐射和化学物质具有极强的抵抗力生物膜是细菌群体附着于表面形成的复杂结构，内部细菌对抗生素的敏感性显著降低，与慢性感染密切相关细菌的生长与繁殖滞后期对数期稳定期死亡期细菌适应新环境的阶段，细胞数细菌以二分裂方式快速繁殖，数细菌新生与死亡速率达到平衡，由于环境恶化，细菌死亡速率超量变化不明显，但细胞体积增大，量呈指数增长大肠杆菌在理想总数基本恒定营养物质减少和过繁殖速率，总数逐渐减少有合成酶等物质为快速生长做准备条件下每20分钟分裂一次，理论代谢产物积累限制了细菌继续增些细菌进入休眠状态或形成芽孢此阶段长短取决于细菌种类和环上24小时内可形成超过10^7个殖，但仍保持代谢活性以应对不良环境，等待条件改善境条件细胞再次生长细菌的遗传与变异基因突变基因重组细菌复制过程中发生的自发或通过接合、转导和转化三种方式，DNA诱导性错误，如碱基替换、缺失或细菌之间进行基因交换这些方式插入，可导致新性状出现，是细菌使细菌能够获得新基因，如抗药性进化的重要机制基因，增强其适应环境能力抗药性演化质粒与噬菌体在抗生素选择压力下，具有抗药基质粒是细菌细胞内的额外分子，DNA因的细菌获得生存优势并繁殖，导可携带抗生素耐药基因噬菌体可致耐药菌株比例上升这一过程是将细菌片段从一个细胞转移到DNA当今医学面临的重大挑战另一个细胞，促进基因扩散主要致病细菌类型革兰阳性菌革兰阴性菌特殊类型细菌革兰染色后呈紫色，细胞壁厚，主要革兰染色后呈红色，细胞壁薄，有复此外还有无细胞壁的支原体、专性厌由肽聚糖组成重要代表有金黄色葡杂的外膜结构代表菌种包括大肠杆氧菌如梭状芽胞杆菌、抗酸菌如结核萄球菌、肺炎链球菌和李斯特菌等菌、铜绿假单胞菌和奈瑟菌等分枝杆菌等特殊类型细菌，它们具有独特的结构和生理特性金黄色葡萄球菌能引起广泛的感染，大肠杆菌是人体肠道正常菌群，但某这些特殊细菌往往需要特定的实验室从轻微的皮肤感染到严重的肺炎、心些致病株可引起腹泻、尿路感染和新条件才能培养，诊断和治疗也具有特内膜炎和败血症其耐药株（如生儿脑膜炎外膜上的脂多糖是重要殊性，如结核病需要长期多药联合治）已成为重要的医院感染病原毒力因子，可引起内毒素休克疗MRSA体病毒的基本结构核酸病毒核酸可以是DNA或RNA，单链或双链，线状或环状核酸携带病毒所有遗传信息，控制宿主细胞合成病毒蛋白并复制病毒基因组新冠病毒含有约30kb的单链RNA基因组，编码结构蛋白和非结构蛋白，包括S蛋白、E蛋白、M蛋白和N蛋白等衣壳由蛋白质亚基组成的保护性外壳，围绕核酸形成特定几何结构，如20面体、螺旋形或复杂结构衣壳保护核酸并帮助病毒识别和附着宿主细胞流感病毒衣壳上的血凝素蛋白可识别宿主细胞表面受体，是病毒侵入细胞的关键分子包膜某些病毒具有源自宿主细胞膜的脂质双层包膜，上面嵌有病毒编码的糖蛋白包膜帮助病毒逃避宿主免疫系统，但也使其对环境因素更敏感HIV病毒包膜上的gp120和gp41糖蛋白可识别CD4+T细胞，使病毒特异性感染免疫系统关键细胞病毒的生命周期吸附病毒表面蛋白与宿主细胞表面特定受体结合，实现对特定细胞和组织的选择性感染侵入通过内吞或膜融合进入宿主细胞，并脱去衣壳释放核酸生物合成病毒核酸控制宿主细胞机制合成病毒蛋白和复制核酸装配新合成的病毒组分组装成完整病毒粒子释放5通过细胞裂解或出芽方式释放新病毒，开始下一轮感染主要致病病毒类型病毒类型代表病毒主要疾病特点病毒疱疹病毒唇疱疹、生可潜伏感染DNA殖器疱疹终身病毒乙型肝炎病肝炎、肝硬全球感染率DNA毒化、肝癌高病毒流感病毒季节性流感、抗原变异快RNA大流行病毒新冠病毒高传染性，RNA COVID-19变异迅速病毒病毒艾滋病攻击免疫系RNA HIV统真菌的结构与分类单细胞酵母菌丝状真菌（霉菌）二形性真菌酵母菌是单细胞真核微生物，呈椭圆丝状真菌形成分支菌丝体，通过产生某些真菌具有随环境条件变化而改变或球形，主要通过出芽方式无性繁殖大量孢子进行繁殖重要病原丝状真形态的能力，在不同温度下可表现为代表性的病原酵母包括白色念珠菌和菌包括曲霉菌、皮霉菌和足癣菌等酵母形态或霉菌形态，这种特性与其新型隐球菌致病性密切相关白色念珠菌是人体口腔、消化道和女曲霉菌广泛存在于环境中，其孢子通组织胞浆菌在环境中以霉菌形式存在，性生殖道的常见共生菌，但在免疫力过空气传播在免疫抑制患者中，可但在感染人体后转变为酵母形态这下降时可引起鹅口疮、念珠菌性阴道引起侵袭性肺部感染，甚至播散至脑种二形性转变是其成功建立感染的关炎等感染部和其他器官键因素致病真菌实例及疾病念珠菌感染白色念珠菌可引起口腔、食道、生殖道和皮肤感染在重症患者中，它还可进入血流引起念珠菌血症，危及生命近年来，耐药性念珠菌（如耳念珠菌）的出现使治疗更具挑战性曲霉菌病曲霉菌主要侵犯肺部，可引起过敏性支气管肺曲霉病、肺曲霉球和侵袭性肺曲霉病侵袭性曲霉病在造血干细胞移植和长期使用免疫抑制剂的患者中尤为常见，病死率高达50-90%皮肤真菌病皮癣菌、小孢子菌等可引起头癣、体癣、手足癣等表浅真菌感染虽然这些感染通常不危及生命，但由于高传染性和复发倾向，影响数亿人的生活质量隐球菌脑膜炎新型隐球菌通过吸入进入肺部，在免疫低下人群（尤其是艾滋病患者）中可播散至中枢神经系统，引起致命的脑膜炎未经治疗的患者病死率接近100%寄生虫形态与种类节肢动物包括蜱、螨、虱等外寄生虫，可传播多种疾病蠕虫包括线虫、吸虫和绦虫，多数寄生于肠道或组织原虫单细胞寄生虫，如疟原虫、阿米巴原虫等寄生虫的生活史通常十分复杂，可能涉及多个宿主和多个发育阶段例如，疟原虫的生活史涉及蚊子（传播媒介）和人类（终宿主）两种宿主，在人体内经历红细胞外和红细胞内多个发育阶段了解寄生虫的形态、生活史和传播方式对于制定有效的预防和控制策略至关重要中国在血吸虫病等寄生虫病防控方面取得了显著成就，但随着全球化和气候变化，一些寄生虫病仍面临复杂的防控挑战常见人体寄生虫病疟疾血吸虫病蛔虫病由疟原虫引起，通过按蚊传播，全球每由血吸虫引起，通过淡水螺中释放的尾由蛔虫引起，通过食入被污染的食物或年约有亿病例感染者表现为周期性蚴经皮肤侵入人体急性期可出现发热、水传播成虫寄生于小肠，可引起腹痛、2发热、寒战、头痛和全身不适恶性疟皮疹、肝脾肿大；慢性期可导致肝硬化、营养不良和肠梗阻幼虫迁移期可导致可导致脑型疟疾、肾功能衰竭等严重并门脉高压等肺部症状发症中国通过灭螺、防止水体污染等措施，全球约有亿人感染，主要集中在卫生8中国已实现疟疾消除，但输入性病例仍成功将血吸虫病流行区从个省减少到条件差的地区改善饮水卫生和个人卫12是监测重点局部地区生习惯是预防的关键致病微生物的致病机制毒素产生侵袭性许多微生物通过分泌毒素损伤宿主某些病原体能穿透黏膜屏障并在组细胞如白喉杆菌产生的白喉毒素织内扩散沙门氏菌能侵入肠上皮可抑制蛋白质合成，导致组织坏死细胞，引起局部炎症和全身感染炎症反应免疫逃逸病原体成分可触发宿主过度炎症反微生物可通过改变抗原表达、形成应，导致组织损伤脓毒血症休克衣壳或生物膜等机制逃避宿主免疫就是由细菌脂多糖引发的失控炎症系统识别和清除反应宿主免疫防御机制概述先天性免疫适应性免疫免疫分子系统构成人体抵抗病原体的第一道防线，包括物由细胞和细胞介导的特异性免疫反应，补体系统、干扰素和其他炎症介质在抗感染T B理屏障（如皮肤、黏膜）、化学屏障（如胃可识别并记忆特定病原体细胞产生的抗中发挥重要作用补体可直接裂解某些病原B酸、酶）以及细胞成分（如巨噬细胞、中性体可中和病原体和毒素，而细胞可直接杀体或增强吞噬作用；干扰素则能诱导细胞进T粒细胞和自然杀伤细胞）伤被感染细胞或协助其他免疫细胞功能入抗病毒状态当病原体突破表面屏障时，巨噬细胞等吞噬适应性免疫形成免疫记忆，使机体在再次遇免疫系统各组成部分相互协作，形成一个复细胞能迅速识别并消灭入侵者，同时释放细到同一病原体时能更快更强地响应，这也是杂而有效的防御网络免疫缺陷或功能失调胞因子激活后续免疫反应疫苗有效的基础可导致反复感染或自身免疫性疾病细菌毒力因子外毒素内毒素某些细菌分泌的蛋白质毒素，革兰阴性菌细胞壁上的脂多糖可直接损伤宿主细胞或干扰其成分，在细菌裂解时释放内功能如破伤风杆菌的破伤风毒素可激活补体系统和巨噬细毒素可阻断神经抑制性递质释胞，导致炎症因子大量释放，放，导致肌肉持续收缩；霍乱引起发热、白细胞减少、休克弧菌的霍乱毒素通过激活腺苷等系统性症状严重感染时可酸环化酶，引起严重水样腹泻引发全身性炎症反应综合征和外毒素通常具有高度特异性和多器官功能衰竭强烈毒性酶类细菌产生多种酶类帮助其在宿主体内传播和获取营养溶血素可破坏红细胞释放血红蛋白；透明质酸酶分解结缠组织中的透明质酸，有助于细菌扩散；凝固酶使血浆凝固形成保护层，防止细菌被吞噬这些酶类增强细菌的侵袭能力和对宿主防御的抵抗力病毒侵袭与免疫逃避机制抗原变异病毒通过基因突变改变表面蛋白结构，逃避先前感染或疫苗产生的抗体识别流感病毒通过抗原漂变（微小变异）和抗原转变（大幅变异）持续逃避人群免疫，导致季节性流感和偶发的全球大流行新冠病毒通过蛋白突变产生多种变异株，影响传播力和免疫逃逸能力，挑S战全球疫情控制干扰素抑制干扰素是宿主抗病毒天然免疫的核心分子，许多病毒进化出抑制干扰素产生或阻断其信号通路的机制丙型肝炎病毒的蛋白可切断干扰NS3/4A素信号传导途径，而埃博拉病毒的蛋白则通过掩盖病毒防止VP35RNA被模式识别受体检测免疫系统攻击某些病毒直接攻击免疫系统组成部分以淋巴细胞为靶细HIV CD4+T胞，逐渐破坏宿主的免疫防御系统，导致获得性免疫缺陷综合征麻疹病毒可引起暂时性免疫抑制，增加继发感染风险AIDS真菌与寄生虫攻击机制真菌致病策略寄生虫免疫逃逸囊肿形成真菌细胞壁含有葡聚糖等独特成分，寄生虫进化出多种逃避宿主免疫系统多种寄生虫和少数真菌能在组织中形β-既是免疫识别的靶点，也是抗真菌药的机制疟原虫通过不断变换红细胞成囊肿或囊泡，作为物理屏障抵抗宿物的作用靶标某些病原真菌通过改表面抗原逃避抗体识别；主免疫攻击包囊虫病中，猪肉绦虫PfEMP1变细胞壁组成逃避免疫监视蠕虫可通过分子拟态和抗体中和躲避的幼虫可在人脑和肌肉组织中形成囊免疫攻击尾蚴囊肿，可存活数年至数十年白色念珠菌可在不同环境条件下转换某些寄生虫如弓形虫可在宿主细胞内形态，从酵母型转变为菌丝型，增强形成特殊的寄生泡，创造适宜的微环原发性阿米巴性脑膜脑炎病原体福氏黏附能力和组织侵入能力真菌还可境并避开宿主防御寄生虫还可通过耐格里变形虫在不良环境下可形成抵形成生物膜，显著增加对抗真菌药物分泌免疫调节分子，抑制宿主的有效抗力极强的囊肿，在干燥条件下仍可的耐受性免疫反应保持活力，等待适宜条件重新激活微生物与人类疾病发生10M+全球年感染死亡感染性疾病仍是全球主要死亡原因之一，尤其在发展中国家33%全球疾病负担微生物感染直接或间接贡献了约三分之一的全球疾病负担30+新发传染病最近30年来全球发现的新发传染病数量，包括埃博拉、SARS和COVID-195B+新冠感染人数COVID-19大流行中的估计全球感染人数，展示了传染病的巨大影响力细菌感染常见疾病细菌感染可引起多种常见疾病，如肺炎链球菌或肺炎支原体引起的肺炎，金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染，以及脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎结核分枝杆菌感染仍是全球重要公共卫生问题，每年约有1000万新发病例症状表现取决于感染部位和细菌种类，可从轻微局部症状到威胁生命的系统性感染细菌性肺炎患者通常表现为高热、咳嗽、脓痰和呼吸困难；细菌性脑膜炎则表现为剧烈头痛、颈强直和意识改变细菌通过血行播散可引起败血症，表现为高热、低血压和多器官功能衰竭病毒感染常见疾病流行性感冒病毒性肝炎由甲、乙、丙型流感病毒引起的急性呼由肝炎病毒（HAV、HBV、HCV、吸道感染，季节性流行典型症状包括HDV、HEV）引起的肝脏炎症乙型高热、全身肌肉酸痛、头痛、咳嗽和疲肝炎（HBV）全球约有

2.57亿慢性感染乏重症可发展为病毒性肺炎或继发细者，中国是高流行区，慢性感染可进展菌性肺炎为肝硬化和肝癌2009年H1N1甲型流感全球大流行造成我国通过新生儿乙肝疫苗接种计划，慢超过28万人死亡，提醒人们流感病毒变性HBV感染率从

8.97%降至

0.32%，证异导致的大流行风险明疫苗对病毒性疾病防控的重要性艾滋病由HIV病毒引起的获得性免疫缺陷综合征，攻击CD4+T淋巴细胞，削弱免疫系统全球约有3800万HIV感染者，主要通过性接触、血液传播和母婴传播抗逆转录病毒治疗可有效控制病毒复制，使患者保持正常生活，但尚无法完全清除病毒中国艾滋病防治取得进展，但仍面临高危人群干预挑战真菌与寄生虫感染疾病念珠菌病白色念珠菌是最常见的致病真菌之一，可引起口腔、阴道和皮肤感染在免疫功能低下患者中，可导致严重的系统性感染全球每年约有万例侵75袭性念珠菌病，病死率达耐药性念珠菌如耳念珠菌的出现引发全球40%关注血吸虫病由血吸虫引起的热带寄生虫病，全球约有亿人感染，主要分布在非洲、亚2洲和南美洲部分地区人体通过接触淡水中的尾蚴感染，急性期表现为发热和皮疹，慢性期可引起肝脾肿大、门脉高压和膀胱癌疟疾由疟原虫引起、按蚊传播的寄生虫病，全球每年约有亿病例，超过万死240亡病例，主要集中在非洲地区典型症状包括周期性发热、寒战、盗汗和贫血恶性疟是最严重类型，未及时治疗可致命中国已实现疟疾消除，但输入性疟疾仍需警惕医院感染现状与成因系统性缺陷医疗系统结构性问题导致感控不足侵入性操作导管、手术等破坏自然屏障耐药菌流行多重耐药菌增加治疗难度患者易感性免疫功能低下患者聚集医院感染（医疗相关感染）是指患者在医院期间获得的感染，全球发病率约为7-10%，每年导致数十万患者死亡和巨大经济负担常见医院感染包括导管相关血流感染、呼吸机相关肺炎、手术部位感染和导尿管相关尿路感染医院环境中的病原体常具有多重耐药性，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌ESBL和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌CRE等感染控制措施如手部卫生、隔离措施、环境清洁和抗生素管理对预防医院感染至关重要抗生素的发现与发展青霉素时代（）1928-19451928年，亚历山大·弗莱明偶然发现青霉素，标志着抗生素时代开始1941年，青霉素首次用于临床治疗，拯救了无数伤员和感染患者的生命抗生素黄金时期（）1950-1970链霉素、四环素、氯霉素等多种抗生素被发现和应用，研发了针对不同细菌的特异性抗生素这一时期，许多曾经致命的细菌感染变得可控合成抗生素发展（）1970-2000化学合成和结构改造创造了更安全、更有效的半合成和全合成抗生素，如第三代头孢菌素和氟喹诺酮类药物，扩大了抗菌谱耐药挑战时期（至今）2000抗生素研发放缓，而细菌耐药性迅速增加，多重耐药菌和超级细菌出现全球面临抗生素末日的威胁，需要新策略应对耐药挑战抗生素作用机制细胞壁合成抑制青霉素类、头孢菌素类和万古霉素通过干扰肽聚糖合成，破坏细菌细胞壁完整性，导致细菌溶解死亡这类抗生素选择性强，因为人类细胞没有细胞壁蛋白质合成抑制大环内酯类、氨基糖苷类和四环素通过与细菌核糖体结合，阻断蛋白质合成过程这些药物利用原核生物与真核生物核糖体结构差异实现选择性核酸合成干扰喹诺酮类药物抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，阻断DNA复制和转录利福平则抑制RNA聚合酶，阻断RNA合成，是结核病治疗的关键药物细胞膜破坏多粘菌素和多黏菌素等多肽类抗生素作用于细菌细胞膜，破坏其完整性，导致细胞内容物泄漏和细菌死亡抗生素耐药性危机新型抗菌药物研发动态新型小分子抗生素替地拉韦菌素是近年来获批的新型四环素类抗生素，对多重耐药菌有效2019年发现的Halicin通过人工智能筛选获得，具有新型作用机制，能对抗多种耐药菌，代表着抗生素研发的创新方向生物技术抗菌药物溶菌酶、噬菌体治疗和抗菌肽等生物技术药物为克服细菌耐药性提供了新思路噬菌体治疗利用特异性病毒感染并杀死细菌，已在一些难治性感染中取得成功抗菌肽模拟人体天然免疫分子，有望开发成新型抗菌药物抗体药物单克隆抗体如贝齐巴单抗Bezlotoxumab针对艰难梭菌毒素，显著降低艰难梭菌感染复发率抗毒素抗体能中和细菌毒素而不直接杀死细菌，减少了耐药性选择压力，代表抗菌治疗的新策略耐药性抑制剂β-内酰胺酶抑制剂如阿维巴坦、伐波沙坦等新型抑制剂能恢复碳青霉烯类抗生素对耐药菌的活性这些抑制剂与传统抗生素联合使用，成为对抗超级细菌的有力武器抗病毒药的发展与挑战抗药物抗流感病毒药物抗新冠病毒药物HIV自1987年第一个抗HIV药物齐多夫定AZT获批以神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（达菲）和扎那米韦通COVID-19大流行推动了抗病毒药物的快速研发来，抗逆转录病毒治疗ART已发展为包含多种药过阻断流感病毒从感染细胞释放的过程发挥作用瑞德西韦Remdesivir是首个获批用于COVID-19物类别的强大武器库核苷类逆转录酶抑制剂、非M2离子通道阻滞剂金刚烷胺曾广泛使用，但由于治疗的抗病毒药，通过抑制病毒RNA依赖的RNA聚核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑耐药性高已不再推荐合酶发挥作用帕克洛韦Paxlovid联合处方包含制剂等组成联合治疗方案蛋白酶抑制剂尼马特韦和利托那韦，可显著降低高2018年美国FDA批准了巴洛沙韦Baloxavir，这是风险患者住院和死亡风险现代抗HIV联合治疗能有效抑制病毒复制，使患者一种新型RNA聚合酶抑制剂，单剂量服用即可有效病毒载量降至检测限以下，延长寿命并提高生活质缩短流感症状持续时间不同机制抗流感药物的开随着SARS-CoV-2持续变异，药物耐药性已开始出量新型长效注射剂如卡博特韦Cabotegravir可发对应对流感病毒高突变率和耐药性发展至关重要现未来抗病毒药物研发需要针对病毒高度保守区实现每月或每两月注射一次，大幅提高依从性域，减少耐药突变发生概率，同时发展联合治疗策略应对耐药挑战抗真菌抗寄生虫药物/抗真菌药物抗寄生虫药物抗真菌药物种类较少，主要分为四大类多烯类抗生素抗寄生虫药物针对不同类型寄生虫，如抗疟药阿托伐醌氯-（如两性霉素）通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合形胍联合制剂、青蒿素类药物针对疟原虫；甲硝唑、替硝唑B成孔道，破坏膜完整性；唑类抗真菌药（如氟康唑、伏立针对阿米巴原虫和滴虫；吡喹酮针对血吸虫；阿苯达唑、康唑）抑制麦角甾醇合成；烯丙胺类（如特比萘芬）也干甲苯达唑针对线虫感染；伊维菌素针对丝虫和蠕虫感染扰麦角甾醇合成但作用靶点不同；棘白菌素类（如卡泊芬净）抑制葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁结构β-D-伊维菌素发现被授予年诺贝尔奖，该药不仅在人体寄2015真菌耐药性日益严重，尤其是念珠菌和曲霉菌对唑类药物生虫病防治中发挥重要作用，还在兽医领域广泛应用然的耐药率不断上升耐多药念珠菌（如耳念珠菌）的出现而，抗寄生虫药物研发投入不足，耐药性问题也日益凸显，引发全球关注，限制了临床治疗选择如青蒿素耐药疟疾已在东南亚地区出现疫苗的基本原理与种类疫苗是通过模拟病原体感染，诱导机体产生特异性免疫应答和免疫记忆的生物制品传统疫苗包括灭活疫苗（如脊髓灰质炎灭活疫苗、百白破）和减毒活疫苗（如麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗）灭活疫苗安全性高但免疫原性较弱，常需要多次接种和佐剂增强；减毒活疫苗免疫效果接近自然感染但有返祖风险现代疫苗技术包括亚单位疫苗（如乙肝疫苗）、载体疫苗（如埃博拉疫苗）和核酸疫苗（如COVID-19mRNA疫苗）mRNA疫苗是近年重要突破，它将编码病原体抗原的mRNA导入细胞，由细胞自行合成抗原蛋白并引发免疫反应此技术研发周期短、可塑性强，在COVID-19大流行中发挥了关键作用疫苗在疾病防控中的作用疾病消除与根除群体免疫持续高覆盖率疫苗接种可实现疾病消除甚至个体保护当足够高比例人群接种疫苗时，病原体传播根除天花是人类历史上首个被疫苗根除的疫苗通过刺激个体产生特异性抗体和细胞免链被打断，保护未接种者麻疹需要约疾病，年宣布全球天花根除脊95%1980WHO疫，在遇到相应病原体时能迅速识别并消灭，的接种覆盖率才能建立有效群体免疫，这是髓灰质炎也接近全球根除，目前仅在阿富汗预防疾病发生或减轻症状据数据，麻疹消除策略的核心和巴基斯坦有零星病例报告WHO全球疫苗接种每年预防万人死亡200-300重点疫苗接种项目及成效99%中国儿童免疫规划疫苗覆盖率中国国家免疫规划覆盖14种疫苗，预防15种传染病，是世界上最成功的疫苗项目之一90%全球儿童常规疫苗覆盖率全球大多数国家实现了儿童疫苗高覆盖率，但仍有约1000万儿童未接种基本疫苗70%疫苗在适龄女孩中覆盖率HPV澳大利亚HPV疫苗覆盖率达80%以上，已观察到宫颈癌前病变发生率显著下降14M疫苗每年挽救生命数据估计，如果全球疫苗覆盖率提高到理想水平，每年可额外预防140万儿童死亡公共卫生与疫情防控监测与预警建立疾病监测网络，实现早期发现和预警防护与控制实施隔离、检疫和社交距离等措施阻断传播治疗与管理提供规范化医疗服务，降低病死率免疫与预防通过疫苗接种建立人群免疫屏障消毒与灭菌基本技术物理消毒方法化学消毒方法高温灭菌包括湿热灭菌（如高压蒸汽消毒剂种类丰富，应根据对象选择适合灭菌，121°C、

103.4kPa，15-30分钟）的消毒剂含氯消毒剂（如84消毒液）和干热灭菌（160-180°C，2小时）湿具有广谱杀菌作用，常用于环境表面消热灭菌广泛用于手术器械、培养基等物毒；醇类消毒剂（75%乙醇）适用于皮品灭菌肤和小物表面消毒；醛类（如戊二醛）用于内镜等热敏器械消毒；过氧化物辐射灭菌紫外线消毒用于空气和表面，（如过氧化氢）可用于伤口和环境消毒γ射线辐射用于药品、医疗器械等的工业化灭菌紫外线灯常用于实验室生物安新型环保消毒技术如电解次氯酸水，具全柜、手术室空气消毒有高效、低毒、无残留等优点，在医院环境消毒中应用广泛消毒效果监测物理指示物温度计、压力表监测灭菌过程物理参数；化学指示物灭菌指示胶带、指示卡变色指示灭菌过程；生物指示物利用细菌芽孢监测灭菌效果，是最可靠的监测方法消毒灭菌监测应制定常规监测计划，定期开展监测并建立完善的记录系统，确保消毒灭菌质量医院感染防控措施手卫生标准预防隔离措施手卫生是最简单、最有效的医院标准预防适用于所有患者，包括根据病原体传播方式实施相应隔感染预防措施世界卫生组织手卫生、个人防护装备使用（如离接触隔离（MRSA、艰难梭WHO推广的六步洗手法和五手套、口罩、防护服）、安全注菌等）、飞沫隔离（流感、百日个时刻手卫生理念已成为全球标射和锐器管理、患者安置以及环咳等）和空气隔离（结核病、麻准医护人员应在接触患者前后、境卫生等这是医院感染防控的疹等）合理的隔离可有效阻断执行无菌操作前、接触患者血液基础，必须严格执行感染传播新冠疫情期间，负压体液后和接触患者周围环境后进病房的使用显著降低了院内传播行手卫生风险抗生素管理抗生素管理旨在促进抗生素合理使用，减少耐药菌出现和传播策略包括制定抗生素使用指南、限制特殊抗生素使用、监测抗生素使用与耐药性、定期评估和反馈等我国实施的抗生素专项整治行动显著降低了抗生素使用率新发和再发传染病风险微生物实验室诊断方法形态学检查培养鉴定显微镜直接观察微生物形态特征革兰在特定培养基上培养微生物，通过形态染色区分革兰阳性菌和阴性菌；抗酸染学、生化和血清学特性鉴定仍是细菌色识别结核分枝杆菌；荧光显微镜观察诊断的金标准，但耗时且部分微生物特殊病原体简便快速但敏感性和特异1难以培养性较低免疫学方法分子生物学基于抗原抗体特异性反应的诊断方法实时扩增特异性核酸序列；3PCR/PCR酶联免疫吸附试验、胶体金免基因芯片同时检测多种病原体；高通量ELISA疫层析等技术应用广泛新冠抗原检测测序可发现新病原体高度特异、敏感是最新应用案例，平衡了速度和准确性且快速，但设备要求高、成本较高需求微生物鉴定与溯源质谱技术全基因组测序溯源数字MALDI-TOF PCR基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱全基因组测序通过分析微生物数字将样本分成成千上万个微反WGS PCR是近年微生物鉴定全基因组序列，提供最高分辨率的微应体系，每个只包含或个模板分子，MALDI-TOF MS01领域的重大突破该技术主要分析微生物特征在疾病暴发调查中，实现绝对定量该技术极大提高了检生物的蛋白质指纹图谱，与数据库比可精确确定不同病例中微生物测灵敏度，可检测微量病原体WGS对实现鉴定的遗传关系，帮助确认感染源和传播链具有快速（数分钟内完在环境样本和宿主内低浓度病原体检MALDI-TOF成鉴定）、准确（属和种水平准确率新冠疫情中，各国利用病毒基因组测测方面具有优势，如早期感染或无症）、成本低（试剂成本低和操序跟踪病毒传播和变异中国科学家状感染的筛查数字在新冠病毒95%PCR作简便等优点目前已在临床微生物第一时间公布了全基因环境监测中发挥了重要作用，帮助识SARS-CoV-2实验室广泛应用于细菌和真菌的快速组序列，为全球疫苗和药物研发提供别潜在传播风险区域鉴定，显著缩短了感染性疾病诊断时了基础基因组监测已成为新发传染间病应对的重要工具微生物耐药性检测传统药敏试验耐药基因检测纸片扩散法K-B法和琼脂稀释法是最常用的细菌药敏试验方法根分子生物学方法直接检测已知的耐药基因，如mecA基因（MRSA）、据细菌周围抑菌圈直径或最低抑菌浓度MIC判断细菌对抗生素的敏NDM-

1、KPC等碳青霉烯酶基因和mcr-1多粘菌素耐药基因PCR、感性这些方法标准化程度高，但需要纯培养物且耗时（通常24-48基因芯片和测序技术能快速识别耐药基因，无需培养，特别适用于小时）自动化药敏系统如VITEK-2可加速这一过程培养困难或生长缓慢的微生物表型快速耐药检测智能耐药预测碳青霉烯酶快速检测试验CIM、改良碳青霉烯灭活试验mCIM等可基于人工智能和机器学习的耐药预测系统，通过分析病原体基因组在2-4小时内检测细菌产碳青霉烯酶情况β-内酰胺酶显色底物可视特征和临床数据，预测其对不同抗生素的耐药性这些系统不断学化检测β-内酰胺酶活性这些方法弥补了传统方法耗时与分子方法习新数据，预测准确性持续提高结合临床决策支持系统，有望实成本高的不足，适合基层实验室使用现精准抗生素治疗，减少不必要的抗生素使用分子流行病学前沿全基因组测序溯源实时基因组监测网络整合大数据分析全基因组测序WGS通过分析微生物的完整基因全球已建立多个病原体基因组监测网络，如流感现代分子流行病学整合基因组学、临床数据、地组序列，提供最高分辨率的基因型信息该技术病毒全球监测和反应系统GISRS、全球微生物理信息和社会网络数据，构建多维度的疾病传播能够精确区分同一种微生物的不同株系，识别突鉴定器GMI等这些网络促进各国共享基因组模型新兴的网络分析方法可模拟超级传播者对变位点，绘制病原体传播网络，确定传播源头和数据，协作监测微生物变异和传播情况疾病传播的影响，预测疫情热点地区传播途径新冠疫情期间，GISAID平台汇集了全球150多个深度学习算法能够从海量基因组数据中识别微妙突发公共卫生事件中，WGS已成为微生物溯源的国家共享的超过1200万条SARS-CoV-2基因组序的变异模式，预测潜在的毒力或传播力变化这关键技术2018年欧洲李斯特菌暴发事件中，列，使科学家能实时监测病毒变异情况，及时识些技术进步使我们从被动应对转向主动预测和预WGS成功将感染溯源至特定食品加工厂，促使及别关注变异株VOC，为疫苗更新和公共卫生决防，是实现精准疾病防控的关键时召回受污染产品，避免了更大范围传播策提供科学依据食源性病原微生物防控源头控制在农产品和畜禽养殖环节实施良好农业规范GAP和兽医防疫措施，降低食品原料被病原微生物污染的风险减少抗生素在养殖业中的使用，防止耐药菌株进入食物链加工过程管控食品企业实施危害分析与关键控制点HACCP体系，识别潜在微生物危害并建立控制措施加工设备和环境的定期消毒和微生物监测是防止交叉污染的关键流通与销售监管建立食品冷链物流体系，确保需冷藏食品的温度控制市场监督部门定期抽检上市食品，及时发现和处理不合格产品建立食品召回制度，快速应对食品安全问题消费者教育开展食品安全知识普及，教育消费者正确储存、处理和烹饪食品推广生熟分开、烧熟煮透等食品安全基本准则，降低食源性疾病风险动物病原微生物与人畜共患病病毒性人畜共患病如禽流感、狂犬病、埃博拉等细菌性人畜共患病如布鲁氏菌病、炭疽、鼠疫等寄生虫人畜共患病如包虫病、旋毛虫病、疟疾等新发人畜共患病4如SARS、MERS、COVID-19等人畜共患病是可在动物和人类之间传播的疾病，约75%的新发人类传染病源自动物这类疾病的发生与人类活动（如森林砍伐、野生动物贸易）、气候变化和全球化密切相关新冠疫情再次凸显了人畜共患病的重大威胁防控人畜共患病需采取一体化健康One Health理念，整合人类医学、兽医学和环境科学，加强部门协作关键措施包括建立动物疫病监测系统、实施动物免疫规划、规范活畜禽市场管理、加强野生动物保护和管理，以及提高公众对人畜共患病的认识环境病原微生物与保障水体病原微生物大气病原微生物水是多种微生物的重要传播媒介，如霍乱空气中悬浮的微生物可通过呼吸道感染人弧菌、志贺菌、轮状病毒和隐孢子虫等体，如结核分枝杆菌、流感病毒和军团菌这些微生物可通过饮用水或娱乐水体感染等空气传播是呼吸道传染病的主要途径，人类，引起腹泻、肝炎等疾病在封闭环境和人口密集区风险更高水质安全保障措施包括源头保护，防止空气微生物防控措施公共场所通风换气，污水污染水源；常规水处理工艺（絮凝、稀释空气中微生物浓度；空气过滤和净化沉淀、过滤）去除微生物；消毒（氯化、技术，如高效空气过滤器HEPA；紫外线臭氧、紫外线）灭活病原体；水质监测确空气消毒，尤其适用于医疗机构；负压隔保达标中国农村自来水普及率已超过离技术，防止高风险区域的空气污染外溢80%，显著降低了水源性疾病风险土壤病原微生物土壤中存在多种病原微生物，如破伤风梭菌、炭疽芽孢杆菌和组织胞浆菌等这些微生物主要通过伤口感染或吸入孢子引起疾病土壤微生物风险管理对污染土壤进行消毒处理；破伤风疫苗接种降低感染风险；工作防护措施，如佩戴防护装备；伤口及时清洁和处理，防止土壤微生物侵入微生物耐药控制国家行动年，中国国家卫生健康委员会等个部门联合发布《遏制细菌耐药国家行动计划》，标志着我国抗微生物耐药防控2016142016-2020工作进入新阶段行动计划明确了一个协调机制、五大行动策略，即建立国家多部门联合工作机制，实施监测与评估、合理使用抗微生物药物、预防与控制医疗相关感染、监管抗微生物药物在养殖业中的使用、加强科研创新和国际合作等五大行动该计划实施以来，我国取得显著成效建立了全国性的抗生素耐药监测网络，覆盖多家医疗机构；医院抗生素使用强度比年14002011下降以上；手术预防用抗生素时间大幅缩短；禁止抗生素作为动物促生长剂使用；公众对抗生素耐药问题的认识明显提高50%2020年中国启动第二个五年行动计划，进一步推进耐药防控工作卫生健康教育与个人防护正确洗手科学戴口罩疫苗接种洗手是预防感染最简单有效的方法口罩是阻断呼吸道传染病传播的重按计划接种疫苗是预防传染病最经世界卫生组织推荐的六步洗手法包要屏障不同场景选择适合的口罩济有效的方式成人应了解并补充括掌心相对揉搓、掌心对手背揉普通医用口罩适用于日常防护；相应疫苗流感疫苗每年接种；成搓、掌心对掌心指交叉揉搓、指背N95/KN95口罩适用于高风险环境人百白破疫苗每10年加强一次；老对掌心揉搓、拇指握住揉搓、指尖正确佩戴口罩应罩住口鼻和下巴，年人应考虑接种肺炎球菌疫苗育对掌心揉搓关键时刻洗手饭前贴合面部无明显缝隙呼吸道感染龄妇女和孕妇应根据医嘱接种适合便后、外出回家、接触污物后、照患者外出必须佩戴口罩，防止传播的疫苗，如风疹疫苗、流感疫苗等护病人前后病原体饮食安全安全饮食可预防多种食源性感染关键原则生熟分开，避免交叉污染；彻底烹调，食物中心温度应达到70℃以上；及时冷藏，不吃长时间存放的熟食；清洁果蔬，生食瓜果要充分清洗外出就餐选择卫生条件好的餐厅，避免食用生冷海鲜和未煮熟的肉类微生物防控中的社会与伦理个人权利与公共卫生资源分配与公平性科学研究与生物安全传染病防控过程中常面临个人自由与疫情期间医疗资源有限时，如何公平高危病原微生物研究在推动科学进步公共安全的平衡问题例如，强制隔分配呼吸机、病床、疫苗等稀缺的同时也带来安全隐患功能获得性ICU离、疫苗接种等措施可能被视为对个资源是重大伦理挑战应考虑效用最研究可能增强病原体传播力或GOF人自由的限制，但这些干预对保护公大化、紧急需求、公平机会等多种伦致病性，引发生物安全和生物伦理担众健康至关重要理原则忧年新冠疫情期间，中国实施的新冠疫苗在全球分配不均衡的现象引实验室安全事故或生物武器滥用的风2020严格隔离和社区封控措施引发了关于发广泛关注高收入国家疫苗接种率险要求严格的监管框架各国正加强权利限制程度的讨论同时，一些国达以上时，一些低收入国家仅有生物安全法规，规范高级别生物安全70%家出现的疫苗犹豫现象也凸显了个不到的人口接种，凸显全球卫生实验室运行，强化双用途研究的伦理10%人选择权与群体免疫需求之间的冲突不平等审查，寻求科学自由与安全责任的平衡病原微生物前沿研究与挑战微生物组学研究微生物组学研究揭示了人体共生微生物群落的复杂性及其与健康的关系人体约有40万亿微生物，是人体细胞数量的10倍，这些微生物参与营养物质代谢、免疫系统发育和抵抗病原体入侵最新研究显示，肠道微生物组失调与多种疾病相关，如炎症性肠病、肥胖、糖尿病甚至神经精神疾病粪菌移植FMT已成功用于治疗难辨梭状芽胞杆菌感染，微生物组调节正成为传染病防控的新策略宏基因组监测宏基因组学技术无需分离培养，直接从环境样本中检测所有微生物基因组，极大扩展了病原体监测能力这项技术已用于发现多种新病原体，如SARS病毒、埃博拉病毒等中国科学家开发的病原全谱测序技术能同时检测上万种病原体，已在不明原因肺炎等疑难感染性疾病诊断中发挥重要作用未来此技术有望构建实时环境病原体监测网络，提前预警疫情风险合成生物学合成生物学通过设计、改造微生物基因组，创造具有特定功能的人工生物系统这一领域进展迅速，从合成病毒基因组到设计全新微生物染色体，展现出巨大潜力应用前景包括设计产生特定抗生素的细菌、能靶向杀伤癌细胞的微生物、环境污染物降解菌等然而，合成具有潜在致病性的微生物也带来安全风险和伦理挑战，需要完善的监管和风险评估体系未来防控展望与挑战病原体持续变异全球化风险微生物快速进化和基因重组能力使国际旅行和贸易使病原体能在短时其不断产生新变异株，挑战现有防间内跨越地理屏障，全球化使疫情控措施流感病毒、新冠病毒等迅速扩散需加强国际合作，建立病毒变异尤为迅速，需建立全更加敏感和高效的全球疫情预警和RNA球监测网络实时跟踪变异情况响应系统技术创新驱动气候变化影响人工智能、大数据、基因编辑等新全球气候变暖改变了媒介生物分布技术为传染病防控提供新工具和方4和病原体传播规律热带疾病如登法基因编辑技术可设计定CRISPR革热、疟疾向温带地区扩展，需调向杀灭特定病原体的系统；算法AI整现有疾病监测和防控策略以应对能预测疫情传播轨迹和病原体变异这一变化趋势总结与思考知识体系回顾学科前沿视野本课程系统介绍了细菌、病毒、真菌和寄生虫的基本特性、致病机课程展示了微生物学领域最新研究进展和技术创新，包括微生物组制、重要疾病以及防控策略，构建了完整的病原微生物学知识框架学、宏基因组监测、合成生物学等前沿方向这些新知识和新技术我们了解到微生物世界的复杂性，以及人类与微生物之间的相互作正在改变我们对微生物的认知和防控策略，开创传染病防治的新时用关系代全社会参与未来展望微生物防控是一项系统工程，需要政府、科研机构、医疗系统和公随着科技进步和国际合作加强，人类有望开发出更有效的防控工具众共同参与每个人都应了解基本防护知识，养成良好卫生习惯，和策略，实现对更多传染病的有效控制甚至消除同时，我们也需成为传染病防控的积极参与者特别是在面对新发传染病时，全社警惕新型微生物威胁，保持持续学习和警觉，做好应对下一次疫情会协作至关重要的准备。