《羟基与羰基的保护》课件

羟基与羰基的保护欢迎大家学习《羟基与羰基的保护》课程在有机合成领域，基团保护是实现化学反应选择性的核心策略，对于合成路线的设计与优化具有决定性作用本课程将系统介绍羟基与羰基这两类重要官能团的保护方法、机理及应用，帮助大家掌握有机合成中的关键技术，提高合成设计能力和实验技巧，为高级有机合成和药物研发奠定坚实基础通过本课程的学习，你将深入理解保护基在提高官能团选择性、防止副反应、优化反应路径中的关键作用，并能灵活运用这些知识解决实际合成问题为什么要进行基团保护？控制多官能团反应选择防止副反应发生性某些官能团在特定条件下极易当分子中含有多个相似或不同发生副反应，通过保护可以避官能团时，特定反应可能会在免这些不必要的转化，保持分多个位点同时进行，导致复杂子骨架的完整性的混合物通过保护某些官能团，可以使反应仅在目标位点发生提高目标产率合理的保护策略能显著提高反应产率，减少分离纯化难度，降低生产成本，为工业化生产提供可能羟基与羰基的常见反应性羟基的化学性质羰基的化学性质反应活泼性带来的挑战强亲核性，易作为亲核试剂进攻亲电强亲电性，易被亲核试剂进攻多步合成中易产生意外副产物•••中心容易被还原成醇或烃降低目标产物收率••容易被氧化成醛、酮或羧酸••α-碳容易发生烯醇化•增加分离纯化难度能与酸、酐、卤代烃等反应形成衍生•与胺类、醇类等可形成多种衍生物限制合成路线设计灵活性••物在强碱条件下可形成醇盐，亲核性显•著增强基团保护剂的设计原则理想保护基满足所有设计原则的完美保护策略反应条件温和避免破坏其他官能团或引发副反应不干扰主要反应保持对目标反应的化学惰性易于引入和去除高效率、高选择性、简便操作理想的保护剂设计应遵循最小干扰原则，即在保护目标官能团的同时，尽可能减少对分子其他部分的影响这要求保护基具有良好的稳定性、选择性和可控性，能在特定条件下保持稳定，又可在需要时被选择性地去除保护剂的选择要考虑哪些因素？兼容性与选择性保护基必须与分子中其他官能团及后续反应条件兼容，避免交叉反应同时，引入和去除保护基的反应应高度选择性，不影响分子中的其他部分只有这样，才能确保合成路线的顺利进行操作简便与成本效益从实验操作和工业应用角度考虑，保护基的引入和去除应当操作简便，试剂成本低廉，反应条件温和特别是在大规模生产中，复杂的保护去保护步骤会显著增加生产成本最终产品的纯度保护基反应的副产物应易于去除，不影响最终产品的纯度某些保护基的去除可能导致难以分离的副产物，增加纯化难度，降低总收率，这些因素在选择时都需要谨慎考虑羟基与羰基保护整体框架分类体系机制原理基于化学结构与反应机理的系统分类保护基团引入与去除的反应机制应用案例实验方法在复杂分子合成中的具体应用展示实际操作中的技术要点与注意事项本课程将从这四个维度系统介绍羟基与羰基的保护化学，帮助大家建立完整的保护基知识体系我们将首先介绍各类保护基的基本性质和反应机理，然后讨论它们在实验中的操作方法，最后通过典型案例分析其在复杂分子合成中的应用策略羟基（）保护概述-OH问题识别判断分子中哪些羟基需要保护，明确保护目的保护剂选择基于后续反应条件和去保护需求选择适当的羟基保护剂保护反应在特定反应条件下引入保护基团，形成稳定的衍生物去保护合成完成后，选择性地去除保护基团，恢复原始羟基功能羟基保护基通常可分为醚类、酯类和硅基三大类型醚类保护基如甲基醚、苄基醚等稳定性较高，适合长序列合成；酯类保护基如乙酸酯等稳定性适中，易于去除；硅基保护基如等引入和去除条件温和，选择性高，在现代有机合成中应用广泛TBDMS羟基保护的常见场合多步有机合成糖化学与肽合成在复杂分子的合成过程中，经常需要对某些羟基进行临时保护，在糖化学中，由于糖分子上存在多个羟基，需要通过精心设计的以便在分子的其他部位进行选择性反应特别是在全合成领域，保护策略来实现区域选择性反应同样，在肽合成中，羟基侧链合理的羟基保护策略往往是成功的关键的保护对于避免副反应和提高产率至关重要天然产物全合成糖苷键形成••药物分子优化寡糖合成••官能团选择性转化肽侧链保护••此外，在材料科学、染料合成、手性辅助剂制备等领域，羟基保护同样扮演着重要角色掌握羟基保护的原理和技术，将为广泛的化学合成研究提供强大工具醚化保护法原理最常用的醚类保护剂甲基醚（）MeO-最简单的醚类保护基，形成条件温和，但去除条件苛刻，通常需要强路易斯酸如适用于需要高度稳定保护基的长序列合成BBr3苄基醚（）BnO-广泛应用的保护基，可通过简单的催化氢解去除在碱性条件和许多亲电试剂存在下稳定，但对酸敏感三叔丁基二甲基硅基醚（）TBDMS硅基保护基中最常用的一种，引入和去除条件温和，选择性好对碱稳定但可被氟离子（如）特异性去除TBAF选择合适的醚类保护剂是有机合成设计中的关键步骤甲基醚形成简单但去除困难，苄基醚平衡了稳定性和可去除性，而则提供了温和条件下的高选择性根据合TBDMS成路线的具体需求和反应条件，选择最合适的保护基是确保合成成功的关键因素甲基化保护法甲基化保护是最简单的羟基保护方法之一，主要使用碘甲烷或硫酸二甲酯作为甲基化试剂反应通常在强碱如、CH3I DMSNaH KOH等存在下进行，通过机制完成甲基转移SN2甲基醚保护基具有极高的稳定性，能耐受大多数酸、碱条件和氧化还原反应然而，这种高稳定性也导致了去保护过程的困难去除甲基醚通常需要强路易斯酸如或等强酸，反应条件较为苛刻，可能影响分子中的其他敏感官能团BBr3HI因此，甲基醚保护主要用于需要极高稳定性且不需频繁去保护的场合，或作为永久性保护基使用苄基醚保护法保护反应羟基在碱通常为或作用下形成醇盐，随后与苄基溴或苄基氯NaH K2CO3在极性非质子溶剂中反应生成苄基醚稳定性苄基醚在大多数碱性条件下稳定，对许多亲电试剂、氧化剂和还原剂均有良好耐受性然而在强酸条件下可能不稳定去保护方法最常用的去保护方法是催化氢解，通常使用作催化剂，在气氛中进Pd/C H2行反应条件温和，选择性好，不会影响大多数其他官能团苄基醚保护的主要优点在于其去保护条件温和且高选择性，使其成为多步合成中广泛应用的保护策略然而，需要注意的是，如果分子中含有其他能被氢化的官能团如碳碳双键、炔烃等，则苄基醚保护可能不适用此外，苄基醚对紫外光敏感，这在某些光化学反应中需要特别考虑（三叔丁基二甲基硅基）保护法TBDMS羟基底物反应起始物，含有需要保护的羟基与咪唑TBDMSClTBDMSCl是硅基源，咪唑作为催化剂和碱溶剂中反应DMF通常在极性非质子溶剂中于室温下进行生成醚TBDMS高收率形成稳定的硅基保护醚TBDMS保护是现代有机合成中最广泛应用的羟基保护方法之一，其优势在于引入和去除条件温和，且具有良好的选择性TBDMS醚在大多数碱性条件下极其稳定，对许多亲电试剂和氧化剂也有良好的耐受性去保护通常使用氟离子源，如四丁基氟化铵TBAF，反应选择性高且条件温和此外，TBDMS保护基对不同位置的羟基具有选择性，一级醇比二级醇更容易被保护，这一特性在多羟基化合物的选择性保护中非常有价值乙酰化保护法原理羟基酯化酯保护常用方法/乙酸酐吡啶法苯甲酰氯碱法//最经典的乙酰化方法，使用乙酸酐作为乙酰化试剂，吡啶既作溶使用苯甲酰氯作酰基化试剂，碱通常为吡啶或三乙胺作催化剂又作碱性催化剂反应通常在室温下进行，收率高，操作简剂形成的苯甲酸酯比乙酸酯稳定性更高，特别是在弱碱条件便适用于各类醇羟基的保护下常用于需要较高稳定性保护基的场合反应条件温和保护基稳定性高••操作简单可选择性去保护••适用范围广产物易结晶纯化••酯保护在糖化学和多羟基天然产物合成中应用广泛不同酯基团可以调整保护基的稳定性和选择性，如对硝基苯甲酸酯对酸更稳定，而酯则易于在温和条件下水解选择合适的酯保护基是基于后续反应条件和去保护需求的重要合成决策TFA醚与酯保护的对比比较维度醚类保护酯类保护稳定性通常较高，尤其对碱中等，对碱敏感形成条件通常需要强碱和亲电试剂温和，酸酐酰氯与碱/去保护条件视具体醚类型而异，可能温和的碱性水解苛刻选择性可较高如中等至较低TBDMS应用场景长序列合成，碱性条件短序列，酸性条件醚与酯保护的选择应基于合成路线的具体需求和反应条件醚类保护基通常提供更高的稳定性，特别是在碱性条件下，而酯类保护基则在形成和去除方面更为便捷在实际应用中，醚保护常用于需要经历多步反应且包含碱性条件的复杂合成；而酯保护则适用于短序列合成或主要在酸性中性条件下进行的反应两种保护策略的灵活组合常能/解决复杂分子合成中的选择性挑战羟基保护剂的选择案例A分析底物结构识别糖分子中不同羟基的位置与反应活性选择适当保护基2基于位阻效应和电子效应选择差异化保护策略测试保护条件优化反应条件实现最佳选择性在糖化学中，选择性保护是一项关键技术以葡萄糖为例，分子中存在多个羟基，它们的反应活性存在细微差别通常，一级羟基位反应C6活性最高，可选择性地用保护；而位羟基由于邻近半缩醛中心的影响，通常比和位更具反应活性，可使用苯甲酸酯选择性保TBDMS C2C3C4护这种选择性保护策略使得不同位置的羟基可以被区分处理，为复杂寡糖的定向合成奠定基础在实际应用中，温度、溶剂、试剂当量等因素都会影响保护的选择性，需要通过精细调控实现最佳效果羟基保护剂的选择案例B分子结构选择性挑战含有多种官能团的复杂分子如何实现特定羟基的选择性保护1羟基、羰基、胺基并存位阻差异的利用••不同位置的羟基活性差异电子效应的考量••实施方案保护策略具体反应条件与操作流程基于分子特性的保护基选择•试剂选择与配比4•酯类vs醚类选择温度与时间控制引入条件优化••当分子中同时存在多种官能团时，保护基的选择变得尤为复杂例如，在含有羟基、胺基和羰基的天然产物中，需要根据各官能团的空间位置和电子性质设计差异化保护策略通常可利用一级羟基与二级三级羟基的反应活性差异，或利用分子内的氢键作用影响特定/羟基的活性，从而实现选择性保护三种常用羟基保护剂总结70%85%苄基醚应用率成功率TBDMS在药物合成领域的使用频率在复杂分子选择性保护中95%乙酰基简便性操作便捷度评分甲基醚作为最简单的醚类保护基，具有极高的化学稳定性，能耐受大多数反应条件，但去除条件苛刻，通常需要强路易斯酸适用于需要长期保护且不频繁去除的场合苄基醚在综合性能上表现出色，稳定性好，且通过简单的催化氢解即可去除特别适合含有复杂官能团但不含其他可被氢化基团的分子TBDMS保护基提供了引入和去除条件都温和的选择，对不同羟基具有良好的选择性，是现代有机合成中最受欢迎的保护基之一尤其适用于需要精细控制的多羟基化合物保护羟基保护去除的一般方法酸性条件去保护适用于THP、MOM等醚类保护基典型试剂包括对甲苯磺酸、三氟乙酸或稀盐酸酸催化水解通过质子化醚氧，随后水分子进攻形成的碳正离子中心实现去保护碱性条件去保护主要适用于酯类保护基常用碱包括碳酸钾、氢氧化钠或氨水碱性水解通过羟基负离子对酯碳原子的亲核进攻，形成四面体中间体，随后消除醇基实现去保护催化氢解特别适用于苄基醚等含苄基的保护基使用钯碳等催化剂在氢气氛围下，通过催化加氢断裂碳氧键该方法条件温和，选择性好，不影响大多数其他官能团氟离子脱硅用于去除硅基保护基如TBDMS通常使用四丁基氟化铵TBAF作为氟源氟离子与硅原子形成强键，导致硅基团离去，恢复原始羟基氧化还原条件下保护基稳定性/氧化条件下的稳定性还原条件下的稳定性苄基保护的氧化敏感性不同羟基保护基在氧化条件下表现差异显在还原条件下，大多数醚类保护基表现出苄基保护基的一个重要特性是其对氧化的著苄基醚对许多氧化剂稳定，但在强氧良好稳定性苄基醚是个例外，容易被催敏感性取决于氧化剂类型例如，在使用化条件如高锰酸钾、臭氧等存在下可能被化氢化还原酯类保护基对强还原剂如四氧化锇或高碘酸盐等氧化剂时，苄基醚氧化硅基保护基如对大多数氧敏感，但对温和还原剂如通常保持稳定；而在臭氧化或过氧酸氧化TBDMS LiAlH4NaBH4化条件有良好耐受性，但过氧酸可能导致通常稳定硅基保护基对大多数还原条件中，苄基可能会被部分氧化，导致保护基其降解具有优异的稳定性失效羟基保护应用拓展多步合成初始分析1确定需要保护的羟基位点，预测后续反应可能的干扰保护步骤2选择适当保护基，优化反应条件，确保高选择性主体反应3在保护状态下执行关键转化，避免副反应去保护4选择性移除保护基，恢复原始官能团产物分离5纯化最终产物，评估保护策略的有效性多步合成中的保护策略需要全局考虑以甾体激素合成为例，C3位羟基通常使用TBS保护，可在合成早期引入并在最后去除；而C17位羟基则可能使用乙酰基保护，便于在合成中期选择性转化在复杂分子的全合成中，往往需要使用多种不同的保护基，并精心设计它们的引入和去除顺序例如，在一个包含多个羟基的天然产物合成中，可能先用TBDMS保护最活泼的一级醇，再用苄基保护选定的二级醇，最后用乙酰基保护剩余羟基，形成保护基的正交系统糖类合成中的羟基保护糖保护的特殊考量常用糖保护策略•多羟基环境下的选择性挑战•苯甲酰基Bz常用于2位羟基•半缩醛结构的特殊反应性•乙酰基Ac用于广泛保护•立体化学控制的重要性•苄基Bn稳定保护，催化氢解去除•糖苷键形成的选择性要求•异亚丙基IPP环状保护相邻羟基参与基团效应•邻位参与控制立体选择性•2位酯基促进1,2-反式糖苷键形成•保护基调控反应方向•区域选择性合成的关键在糖类化学中，保护基不仅用于屏蔽特定位点的反应性，还广泛应用于控制立体选择性例如，葡萄糖C2位的参与基团效应是制备β-糖苷键的关键策略；而在合成α-糖苷时，则需避免C2位使用酯类保护基此外，异亚丙基保护可同时保护C4和C6位形成环状缩酮，为C3位提供独特的反应环境某多羟基分子保护策略设计结构分析策略制定识别分子中各羟基的位置和环境差异根据合成路线设计保护基方案结果评估条件筛选分析保护效果并根据需要调整方案3优化各步保护条件确保高选择性以雷帕霉素这类复杂多羟基化合物为例，合理的保护策略至关重要通常首先通过特异性反应条件区分伯羟基和仲羟基，例如使用1当量TBDMSCl选择性保护伯羟基；然后针对不同位置的仲羟基，基于其周围环境差异选择不同保护基，如使用乙酰基保护较易接近的仲羟基，用MOM保护空间位阻较大的羟基在实际操作中，保护基的引入顺序也非常关键通常从最具选择性的反应开始，逐步向难度更高的保护过渡此外，保护基的兼容性也需要全面考虑，确保后续保护不会影响已引入的保护基羟基保护部分小结灵活应用根据具体合成需求选择合适保护策略多样化工具箱掌握各类保护基的特性与使用方法理论基础理解保护机理与反应选择性原理羟基保护是有机合成中的基础技术，其应用范围包括药物分子合成、天然产物全合成、糖化学、肽合成等多个领域通过本章的学习，我们已系统了解了醚类、酯类、硅基等主要羟基保护基的特性、引入方法和去除条件成功的羟基保护策略应当基于对分子结构的全面分析，结合后续反应条件的考量，选择最适合的保护方案在实际应用中，常需要灵活组合多种保护策略，形成协同效应随着合成化学的发展，新型羟基保护基不断涌现，为更复杂分子的合成提供了更多可能性羰基（）保护概述C=O羰基类型与活泼性保护必要性分析羰基是有机化学中最活泼的官能团之一，根据结构可分为醛基、羰基保护在有机合成中的必要性源于其高反应活性与多反应途酮基、酯基、酰胺基等其中醛基和酮基由于碳氧双键的强极径在含有其他官能团的分子中，未保护的羰基可能导致意外副性，表现出显著的亲电性，易被各类亲核试剂进攻反应，降低目标转化的选择性和产率醛基最活泼，易被氧化和还原防止亲核加成反应••酮基活泼性次之，具选择性反应位点避免还原剂的进攻••酯基活泼性较低，主要受酯交换影响防止烯醇化烯醇参与的反应••/抑制酸催化的重排或消除•羰基保护的基本策略是将亲电性碳氧双键转化为不具亲电性的衍生物，常见方法包括形成缩醛缩酮、硫缩醛、亚胺等选择合适的羰/基保护方法需考虑分子中其他官能团的存在、后续反应条件以及去保护的便利性等因素羰基保护常用类型醛类保护酮类保护双硫保护醛基是最活泼的羰基类型，常通过形成缩酮基保护主要通过形成缩酮实现，常用试将羰基与硫醇反应形成硫缩醛酮是另一种/醛进行保护典型方法包括与二元醇（如剂包括乙二醇、丙三醇等多元醇此外，重要保护策略，特别适用于需要在强还原乙二醇）反应形成环状缩醛，或与硫醇反还可通过形成亚胺或烯胺来保护酮的保条件下保持稳定的场合双硫保护基对多应形成硫缩醛醛基保护需考虑其易被氧护通常需要酸催化，去保护则在酸性水解种亲电试剂具有良好耐受性，可在特殊条化还原的特性，选择能耐受后续反应条件条件下进行，具有良好的选择性和可控件下选择性去除，为某些复杂合成提供独的保护基性特优势乙二醇缩醛缩酮保护法/乙二醇缩醛的合成过程醛酮底物/含有需要保护的羰基官能团乙二醇作为亲核试剂进攻羰基酸催化剂促进羰基活化和水分子脱除加热回流使用Dean-Stark装置脱水生成缩醛缩酮/五元环结构，不具亲电性乙二醇缩醛/缩酮的合成是一个经典的酸催化平衡反应反应机理包括以下步骤首先，酸催化剂质子化羰基氧，增强碳原子的亲电性；然后，乙二醇的一个羟基作为亲核试剂进攻活化的羰基碳，形成半缩醛中间体；接着，半缩醛中间体被质子化，脱水形成碳正离子；最后，乙二醇的第二个羟基进攻碳正离子，完成环化形成五元环缩醛结构实验中常使用Dean-Stark装置或分子筛等方法去除反应产生的水，推动反应平衡向产物方向移动反应通常在苯、甲苯或二氯甲烷等溶剂中进行，酸催化剂可选用对甲苯磺酸、PTSA、樟脑磺酸或少量浓硫酸乙二醇缩醛保护实例分析以苯乙酮的乙二醇保护为例将苯乙酮5mmol、乙二醇

7.5mmol、对甲苯磺酸

0.25mmol溶于苯30mL中，使用Dean-Stark装置回流加热6小时反应冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤中和酸催化剂，有机层用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏溶剂，得到苯乙酮乙二醇缩酮，产率通常在85-95%之间此缩酮在碱性条件下稳定，能耐受格氏试剂、氢化物还原剂和强碱等条件去保护则可在稀酸如2M HCl中室温搅拌2-4小时实现，水解后简单萃取即可获得原始羰基化合物乙二醇缩醛/缩酮保护的优势在于操作简便、反应条件温和、产率高，且去保护过程容易控制在多步合成中，特别是涉及强碱或亲核试剂的反应序列中，这种保护策略显示出显著优势环状缩酮保护法酮类保护的特点实际操作要点相比醛类，酮类羰基位阻更大，反应活性稍低，但保护原理相酮类形成缩酮通常需要更强的酸催化和更长的反应时间常用催似环状缩酮保护是酮类最常用的保护方法，通过与二元醇如化剂包括对甲苯磺酸、樟脑磺酸等反应通常在苯或甲苯中回乙二醇、丙三醇反应形成五元或六元环缩酮结构流，使用装置脱水推动平衡Dean-Stark环状结构增加稳定性催化剂用量通常为底物的••5-10%去保护条件温和可控反应时间一般需要小时••6-24对大多数非酸性试剂稳定二元醇通常使用倍过量••

1.5-2环状缩酮在有机合成中有广泛应用，特别是当需要在碱性条件下保护酮基时例如，在固醇类化合物的合成中，常用乙二醇保护C17位的酮基，以便在分子其他位置进行格氏反应或烷基化反应相比非环状缩酮，环状结构提供了更好的稳定性和立体选择性，且去保护过程更加可控双硫缩醛保护法反应原理双硫缩醛/酮保护是将羰基与硫醇如乙硫醇、丙硫醇在酸催化下反应，形成含硫的缩醛或缩酮结构由于碳-硫键比碳-氧键更长，硫原子的亲核性更强，这种保护方法通常比氧缩醛形成更容易，但稳定性有所不同反应条件典型条件包括使用路易斯酸如BF3·Et2O、ZnCl2或质子酸如HCl、PTSA作催化剂，在二氯甲烷或氯仿等溶剂中进行反应通常在0-25°C下进行，时间从数小时到一天不等，取决于底物结构特点优势双硫缩醛/酮的最大优势是对还原条件的稳定性，它们能耐受氢化物还原剂、硼氢化物和格氏试剂等强还原条件此外，硫缩醛还可作为极性反转的合成子，通过金属化后作为亲核试剂使用，这一特性在复杂合成中非常有价值去保护方法多样，包括氧化水解使用NBS、MCPBA等、汞盐促进水解HgCl2/HgO或镍催化氢解等与氧缩醛相比，硫缩醛的去保护条件更多样化，可根据分子中其他官能团的存在选择最合适的方法双硫缩醛保护在糖化学、甾体合成和复杂天然产物全合成中都有重要应用，特别是当合成路线包含强还原步骤时，这种保护策略显示出独特优势环状缩醛缩酮对比/特性氧缩醛/缩酮硫缩醛/缩酮形成条件二元醇+酸催化，需脱水硫醇+酸催化，通常更易形成酸稳定性低，易酸水解较高，对弱酸稳定碱稳定性高，对各种碱性条件稳定高，对碱性条件稳定氧化稳定性高，对多数氧化剂稳定低，易被氧化还原稳定性中等，对某些强还原剂不稳高，对还原条件非常稳定定去保护方法主要为酸水解氧化水解、汞盐水解、镍催化等氧缩醛/缩酮和硫缩醛/缩酮在稳定性和反应性上存在互补关系氧缩醛对酸敏感但对氧化剂稳定，而硫缩醛则对还原剂稳定但易被氧化这种差异使它们适用于不同的合成环境在实际应用中，如果后续步骤涉及强氧化条件，通常选择氧缩醛保护；而如果涉及强还原条件或需要利用硫原子的特殊反应性，则选择硫缩醛保护在某些复杂合成中，甚至可能同时使用两种保护策略，以适应不同阶段的反应需求氧杂环保护剂种类四氢呋喃衍生物多元醇保护剂除了乙二醇外，四氢呋喃-2,3-二醇丙三醇甘油和季戊四醇等多元醇也可THF-二醇也是重要的环状保护基前用作羰基保护剂，形成更复杂的环状结体它形成的缩醛/缩酮具有独特的立体构这些多元醇保护基通常具有更高的电子性质，在特定合成中可提供额外的稳定性和立体选择性，适用于需要在苛立体控制此类保护基在糖类和甾体合刻条件下保持稳定的场合成中应用广泛苯并缩醛缩酮/使用邻苯二酚或其衍生物作保护剂，形成苯并缩醛/缩酮这类保护基通常具有更大的刚性和疏水性，在某些水相反应中表现出优异的稳定性此外，芳香环的存在便于通过UV检测监测反应进程不同氧杂环保护剂的选择取决于多种因素，包括所需的稳定性级别、去保护条件的兼容性以及立体电子效应的需求例如，丙三醇形成的缩醛比乙二醇形成的更稳定，适合长序列合成；而某些手性二醇保护剂则可用于动力学拆分或立体选择性合成在复杂分子合成中，保护基的选择往往是基于详细的立体电子分析和后续反应需求，而非简单的稳定性考量合理选择氧杂环保护剂可以显著提高合成效率和立体选择性羰基酯化保护法烷氧羰基衍生物形成机理应用局限性将羰基转化为烷氧羰基衍生通常通过羰基与醇在酸催化这种保护方法主要局限于特物如乙酸酯、苯甲酸酯等下反应形成半缩醛，随后与定结构的羰基，如α,β-不饱是另一种保护策略，特别适酸酐或酰氯反应形成酯也和酮或具有特殊立体环境的用于α,β-不饱和羰基的保可通过羰基的烯醇或烯醇盐酮对于简单羰基，缩醛/缩护这种方法实际上改变了直接与酰氯反应实现反应酮保护通常更为常用另羰基的杂化状态，使sp2碳条件较为温和，但选择性可外，酯保护基在碱性条件下转变为sp3碳能受到挑战可能不稳定，限制了后续反应的选择羰基酯化保护的一个典型应用是环己酮的烯醇乙酸酯形成在TsOH催化下，环己酮先转化为烯醇，随后与乙酸酐反应生成烯醇乙酸酯这种保护形式在特定合成中有独特优势，尤其是当需要暂时冻结羰基的烯醇化能力时去保护通常在温和碱性条件下进行，如K2CO3/甲醇或NH3/甲醇体系，能够选择性地水解酯基而不影响分子中的其他敏感官能团然而，由于其有限的应用范围和稳定性约束，这种保护策略在一般有机合成中使用频率较低羰基的亚胺保护法反应基础羰基与胺类反应生成亚胺席夫碱反应条件酸催化脱水，通常使用分子筛辅助适用范围主要用于醛和活泼酮的保护亚胺保护法是利用羰基与伯胺反应生成C=N双键的过程，实质上是将C=O转化为C=N，改变了羰基碳的电子性质常用的胺类试剂包括苯胺、苄胺、羟胺及其衍生物等反应通常在温和条件下进行，可使用路易斯酸如TiCl4或分子筛辅助脱水推动反应平衡亚胺保护的优势在于形成条件温和，且去保护简单，通常只需在稀酸水溶液中水解即可此外，某些亚胺如肟类在特定条件下表现出独特的反应性，可用于后续转化然而，亚胺键对水敏感，在潮湿条件下不稳定，限制了其应用范围在实际合成中，亚胺保护多用于短期保护或一锅法反应中的中间体保护，而非长序列合成特殊情况下，如2,4-二硝基苯肼形成的腙，由于共轭效应具有较高稳定性，可用于更长期的保护亚胺恩胺保护法对比/亚胺保护恩胺保护亚胺保护主要适用于醛和活泼酮，通过羰基与伯胺反应形成恩胺保护通过羰基与仲胺反应，形成碳碳双键和碳氮单键的结--双键这种保护使羰基碳的电性从亲电性转变为部分亲核构这种转化不仅保护了原羰基，还使碳从亲核性变为亲电C=Nα-性，有效屏蔽了原羰基位点的反应活性性，为后续合成提供了新的反应位点易于形成，常温下与胺反应形成需加热，通常使用吡咯烷等仲胺••对水敏感，需无水条件保存对水和酸更敏感••去保护简单，稀酸水解即可可用于位官能团化反应••α主要用于短期或一锅法反应去保护通过酸水解或肟交换••选择亚胺还是恩胺保护主要取决于后续合成需求如果仅需暂时屏蔽羰基活性，亚胺保护通常更简单直接；而如果需要利用碳进行α-后续转化，恩胺保护则提供了独特的合成可能性在多步合成中，两种方法都不常用于长期保护，因为它们的稳定性不如缩醛缩酮然而，在特定反应序列中，尤其是需要改变分子极/性或溶解性的场合，这些保护方法仍有其独特价值常用羰基保护基总结85%12%缩醛缩酮使用率硫缩醛酮使用率//在总羰基保护中的占比在特殊还原条件下的首选3%其他保护方法亚胺、恩胺等特殊保护方法缩醛/缩酮是最常用的羰基保护方法，操作简便，稳定性好，去保护条件温和可控在大多数合成序列中，乙二醇缩醛/缩酮是首选，它们在碱性条件和多种氧化剂存在下保持稳定，而在酸性条件下易于去除双硫缩醛/酮在特定场景下有独特优势，尤其是在需要承受强还原条件或利用极性反转策略时它们通过多种方法可选择性去除，为合成提供了更大灵活性亚胺、恩胺等保护方法虽使用频率较低，但在特定反应中具有不可替代的作用，尤其是当需要在温和条件下快速保护和去保护，或利用保护基进行后续官能团转化时选择合适的羰基保护基需全面考虑分子结构、反应条件和合成路线设计羰基保护去除方法酸水解是去除缩醛缩酮最常用的方法，基本原理是质子化缩醛氧原子，然后水分子进攻形成的碳正离子中心，重新生成羰基常用试剂包括稀盐酸/、三氟乙酸、对甲苯磺酸或离子交换树脂等反应通常在室温至之间进行，时间从数分钟到数小时不等1-2M Amberlyst-1580°C硫缩醛酮的去保护方法多样化氧化水解使用、等氧化剂，先将硫原子氧化，增强其离去能力；汞盐水解利用汞对硫的高亲和力，如/NBS MCPBA体系；镍催化氢解如镍也能有效去除硫缩醛选择何种方法取决于分子中其他官能团的存在和对各种条件的耐受性HgCl2/CaCO3Raney亚胺恩胺保护基通常通过简单的酸水解去除，如稀盐酸或醋酸水溶液在某些情况下，也可通过肟交换反应或还原性水解去除去保护条件温和，/通常不会影响分子中的其他官能团羰基保护的兼容性问题氧化条件下的稳定性还原条件下的稳定性酸碱条件下的行为•缩醛/缩酮对大多数氧化条件稳定•缩醛/缩酮对温和还原剂稳定，但强还原剂可•缩醛/缩酮在酸性条件下不稳定，碱性条件下能导致断裂稳定•硫缩醛对氧化剂极敏感，易被氧化去保护•亚胺对某些氧化剂如臭氧、过氧化物不稳定•硫缩醛对各种还原条件有优异稳定性•硫缩醛对弱酸稳定，对强碱通常稳定•烯醇酯在强氧化条件下可能断裂•亚胺容易被还原为胺，不适合还原环境•亚胺在酸性水溶液中迅速水解•烯醇酯对氢化物还原剂不稳定•烯醇酯在碱性条件下易水解在设计合成路线时，必须全面考虑羰基保护基与后续反应条件的兼容性例如，如果合成路线包含强氧化步骤，应避免使用硫缩醛；如果涉及酸催化反应，缩醛/缩酮可能不适合实际案例中，如雷帕霉素合成，使用TBS保护羟基同时用缩酮保护酮基，因为后者在氟离子去除TBS时保持稳定而在青蒿素合成中，硫缩醛保护被用于承受强还原条件合理选择兼容的保护基组合是复杂合成成功的关键因素羰基保护的特殊情况不饱和羰基保护二羰基化合物内酯与酰胺α,β-1,3-不饱和羰基烯酮的保护面临特殊挑二羰基化合物如酮酯或二酮具有特环状酯内酯和酰胺中的羰基反应性显著不α,β-1,3-β-β-战，因为共轭双键显著影响羰基的电子性殊的酸性和互变异构特性，影响其保护行同于醛酮，通常需要更强烈的条件才能形成质，同时也是潜在的反应位点保护这类系为这类化合物常通过形成烯醇酯或烯醇硅相应的缩醛这些官能团常通过还原保护--统时，不仅需要考虑羰基的屏蔽，还需防止醚进行保护，而非传统缩醛缩酮另一种氧化序列进行间接保护，即先将羰基还原为/双键参与意外反应常用的保护策略包括直策略是使用丙二醇形成环状缩酮，同时醇或胺，保护后再氧化回原状态某些特殊1,3-接形成缩酮、使用丙二硫醇形成环状双保护两个羰基这些保护方法需要特别考虑试剂如硅基三氟甲磺酸酯在高温下可直接与1,3-硫缩酮，或通过迈克尔加成消除序列实现互变异构平衡和酸性氢的存在这些官能团反应形成保护衍生物-α-转化多步有机合成中的羰基保护合成分析1确定需要保护的羰基位点，分析潜在交叉反应风险保护策略选择合适保护基，优化引入条件主体转化3完成需要羰基保护的关键反应步骤去保护选择性去除保护基恢复羰基功能在复杂分子合成中，羰基保护通常是关键策略之一以前列腺素合成为例，侧链羰基通常以缩酮形式保护，防止其在格氏反应或还原步骤中被进攻在多官能团天然产物合成中，如紫杉醇，不同位置的羰基需使用相互正交的保护策略，以便在不同阶段选择性去保护成功的保护策略不仅考虑单个保护基的性能，还需全局规划整个合成路线关键考量包括保护基之间的相互影响、去保护顺序的设计、保护基可能引入的立体电子效应等在某些情况下，合理的保护策略甚至可以简化合成路线，减少总步骤数，提高整体效率羰基保护在天然产物全合成中的应用结构分析模型研究识别分子中各羰基的反应环境与活性差异使用简化模型验证保护策略可行性•空间位阻效应评估•保护效率测试12•电子效应分析•兼容性评估实施与优化合成路线设计执行保护-转化-去保护序列整合保护策略到全合成路线•条件微调•关键中间体确定•产率提升•转化顺序优化以青蒿素全合成为例，其1,2,4-三氧杂环戊烷结构极易还原，关键羰基通常以硫缩醛形式保护在Corey的合成路线中，通过正确的羰基保护策略，成功实现了复杂环系的构建在普罗斯他环素类合成中，面临多个手性中心和不稳定官能团的挑战，羰基保护对立体控制至关重要通常使用环状缩酮保护关键羰基，同时利用保护基的立体电子效应指导后续反应的立体选择性这些案例展示了保护基不仅是屏蔽官能团的工具，还可作为合成设计的积极参与者，影响反应路径和立体化学结果羰基保护部分小结成功应用灵活运用于复杂分子合成策略设计根据合成需求选择最佳保护方案机理理解掌握各类保护基的性质与反应机制羰基保护是现代有机合成中不可或缺的技术，提供了在复杂分子环境中实现选择性转化的有力工具通过本章学习，我们系统了解了各类羰基保护基的特性、形成条件、稳定性和去保护方法缩醛缩酮保护因其操作简便、稳定性适中、去保护条件温和而成为最常用的方法，适用于大多数合成场景硫缩醛酮在特定条件下提供了独特的优势，//尤其是在还原环境中亚胺、恩胺等保护基虽使用较少，但在特定场合有不可替代的作用成功的羰基保护策略应建立在对分子结构全面分析、对反应机理深入理解和对合成路线整体规划的基础上随着合成化学的不断发展，保护基技术将继续演进，为更高效、更选择性的分子构建提供可能羟基与羰基保护综合实例糖肽合成实例甾体类合成前列腺素合成糖肽合成是羟基与羰基保护协同应用的典型案甾体激素合成中，常需同时处理位羟基和前列腺素结构中同时含有羟基和羰基，其合成通C3C17例在这类合成中，糖部分的多个羟基需要差异位羰基典型策略是使用或乙酰基保护常涉及侧链羰基的缩酮保护和环戊烷环上羟基的TBS C3-化保护，以便在特定位置形成糖苷键；而肽部分羟基，同时用乙二醇缩酮保护羰基这种正硅基或醚类保护由于分子中存在多个立体中心C17-则需要保护羰基和侧链官能团，以控制肽键形交保护体系允许在分子不同区域进行选择性转和不饱和键，保护策略需要特别考虑与各类催化α-成的方向性常用策略包括使用TBDMS选择化，如C11位的羟基化或C20位的侧链构建甾反应如不对称环氧化、氢化等的兼容性成功性保护糖的伯羟基，苄基保护需参与糖苷化的羟体合成展示了如何在复杂多环结构中协调多种保的保护方案不仅防止了交叉反应，还通过立体电基，乙酰基保护其余羟基位点；同时使用或护基，确保反应选择性和立体化学控制子效应辅助了关键步骤的立体选择性控制Boc保护氨基，缩酮保护侧链羰基Fmoc案例羟基羰基选择性保护/保护去保护顺序设计-结构全面分析识别分子中所有需要保护的官能团及其相互关系保护策略设计规划各官能团的保护基类型和引入顺序主体合成步骤执行需要保护基参与的关键转化去保护顺序确定设计最优去保护序列，避免交叉影响在多功能团分子合成中，保护-去保护顺序的设计至关重要以含多个羟基和羰基的天然产物合成为例，一种常见策略是先保护最活泼的官能团通常是伯羟基，再逐步保护活性递减的其他基团去保护则通常采用相反顺序，先去除最容易去除的保护基，逐步恢复各官能团正交保护体系是现代有机合成中的重要策略，指使用可在不影响其他保护基的条件下选择性去除的保护基组合例如，TBDMS对氟离子敏感、苄基对氢化敏感、乙酰基对碱敏感和缩酮对酸敏感可形成一个四元正交体系，允许在不同条件下选择性地操作分子的不同部分在复杂合成中，保护-去保护顺序的优化可能需要多次尝试和调整关键是建立一个不仅考虑化学选择性，还考虑产率、纯化难度和原子经济性的整体策略保护基策略对合成成功率的影响65%85%40%效率提升选择性提升步骤减少优化保护策略后的平均产率提高使用合适保护基后的反应区域选择性通过智能保护策略实现的合成路线简化合理的保护基策略能显著提高合成的成功率以青蒿素全合成为例，早期路线没有使用适当的羰基保护，导致关键环化步骤选择性差、副产物多；而优化后的路线采用硫缩醛保护关键羰基，不仅提高了环化产率，还简化了后续纯化步骤，最终总收率提高了近3倍保护基的选择还直接影响立体选择性在糖类合成中，参与基团效应如2位酯基参与可控制糖苷键的立体化学；而在复杂多环天然产物合成中，保护基的空间位阻效应常用于诱导立体选择性加成或环化在工业合成中，保护基策略还需考虑成本和安全因素例如，大规模合成可能避免使用昂贵的硅基保护剂，而选择更经济的醚类或酯类保护；同样，可能避免使用硫类试剂或重金属去保护方法，而倾向于简单的酸碱水解条件优化这些因素可显著提高合成在工业应用中的可行性常见问题与难点练习保护基选择练习给定一个含多官能团的分子结构，要求学生设计合适的保护策略以实现特定转化例如，在一个含有伯羟基、仲羟基和醛基的分子中，如何选择性地只转化醛基为羧酸？这类练习测试对保护基性质和选择性的综合理解典型陷阱解析分析保护化学中常见的错误思路和陷阱例如，在同一分子中使用多个酸敏感保护基可能导致去保护困难；或者忽视分子内氢键对保护基引入的影响可能导致保护失败通过案例讨论帮助学生避免这些常见错误保护基相容性问题设计包含多个保护步骤的合成路线，要求学生评估各保护基的相容性，并预测可能的交叉反应例如，在一个需要经历强氧化、强还原和酸性条件的合成路线中，如何设计既能耐受这些条件又能在合适时机选择性去除的保护基系统？逆合成分析练习给出目标分子结构，要求学生通过逆合成分析确定关键中间体和必要的保护策略这类练习培养学生将保护基思维整合到合成设计中的能力，训练全局思考和策略规划能力总结与展望保护基学科发展当前研究热点从早期简单醚化保护到现代正交保护体系光敏保护基与可追踪保护基的开发拓展应用领域发展趋势生物合成与材料科学中的保护策略智能响应性保护基与绿色保护化学通过本课程的学习，我们系统掌握了羟基与羰基保护的基本原理、主要方法及应用策略保护基化学作为有机合成的基础工具，在药物研发、材料科学、生物技术等领域发挥着关键作用随着合成挑战的不断升级，保护基技术也在持续演进近年来，保护基领域的发展趋势包括环境友好型保护基的开发，减少有毒试剂使用；可追踪保护基的设计，便于监测反应进程；光敏保护基的应用，实现时空特异性控制；以及酶催化保护-去保护体系的探索，提高反应选择性和效率未来，随着计算化学和人工智能技术的发展，保护基策略的设计将更加精准和个性化，为复杂分子的高效合成提供更强大的支持同时，保护基技术也将向生物合成、药物递送、材料加工等新领域拓展，创造更广阔的应用空间。