《药物分子设计与研发》课件

药物分子设计与研发课程简介与概述讲师[教授姓名]2025年春季学期课程大纲药物设计基本原理构效关系与药效团分析分子模拟与计算方法虚拟筛选与分子动力学结构生物学应用蛋白质结构与药物相互作用案例研究与前沿技术人工智能与新型药物设计第一部分药物研发概述万亿年

2.312-15全球药物市场研发周期2024年市场规模（美元）从发现到上市平均时间亿26研发成本每个新药平均投入（美元）药物研发流程靶点确认验证疾病相关靶点先导物发现筛选活性化合物化合物优化提高活性与药代性质临床前研究动物安全性评价临床试验I-III期人体研究注册上市审批与监测时间与成本分析靶点发现与验证2-3年先导化合物优化2-4年临床前研究1-2年临床试验5-8年注册审批1-2年研发成功率统计第二部分药物分子设计基本原理药效团概念产生生物活性的必需原子群组构效关系分子结构与生物活性关系生物等排体设计保持活性的原子替换基于结构的设计利用靶点结构指导优化药效团概念定义模型开发产生生物活性的必需原子群组活性化合物叠合分析多靶点设计识别与应用3兼顾多个靶点的药效团虚拟筛选与活性预测构效关系分析SAR定性构效关系结构特征与活性关联定量构效关系数学模型预测活性3D-QSAR方法考虑分子三维空间特性经典案例分析汉施规则与生物电子等排体结构优化策略基于片段优化生物等排体替换刚性化与约束替换、生长或连接药物保持关键相互作用的原限制分子构象增强结合片段子替换效率代谢位点修饰阻断或减缓药物代谢药物化学性质优化脂溶性LogP2-5为最佳范围氢键供体数量≤5个氢键受体数量≤10个极性表面积PSA＜140Ų分子量＜500Da药代动力学考量吸收A分布D口服生物利用度组织渗透与蛋白结合排泄E代谢M肾清除与半衰期肝脏酶转化稳定性第三部分分子对接与虚拟筛选分子对接原理预测小分子与靶点结合构象打分函数评价量化结合亲和力虚拟筛选策略从海量化合物中筛选活性分子性能评估指标富集因子与ROC曲线分子对接基本原理刚性对接柔性对接关键算法常用软件锁钥模型诱导契合模型遗传算法Autodock计算快速计算量大模拟退火Glide准确度较低更符合实际蒙特卡洛GOLD打分函数基于力场的打分函数基于物理相互作用能量计算经验性打分函数基于已知结合数据拟合知识型打分函数使用统计信息评估结合概率混合打分策略结合多种方法互补优势虚拟筛选工作流程化合物数据库准备筛选前处理与过滤靶点结构优化添加氢原子与能量最小化高通量虚拟筛选快速筛选百万量级化合物结果分析与验证多样性聚类与实验验证基于药效团的虚拟筛选高活性命中实验验证活性化合物筛选评分药效团匹配度评分三维搜索基于空间布局匹配药效团模型关键化学特征抽取第四部分基于片段的药物设计FBDDFBDD基本原理从小片段起始优化药物分子片段库设计规则三原则与多样性片段筛选技术结构与生物物理学方法片段优化策略生长、连接与合并方法片段库设计规则三原则MW＜300,cLogP＜3,HBD＜3化学多样性覆盖广泛化学空间合成可行性易于化学修饰与扩展商业库与定制库针对特定靶点定制片段片段筛选技术X射线晶体学核磁共振NMR表面等离子共振原子级分辨率结构确证结合位点与动态信息高灵敏度结合动力学片段优化策略片段生长片段连接从单一位点扩展连接两个独立结合片段成功案例片段合并BRAF抑制剂开发历程重叠区域整合多个片段第五部分计算机辅助药物设计分子力学方法量子化学计算分子动力学模拟基于经典物理的分子模电子结构与化学反应分子运动与构象变化拟自由能计算结合亲和力预测分子力学与力场力场参数化原理拟合量子计算或实验数据AMBER力场生物大分子优化CHARMM力场多尺度模拟支持OPLS力场液体模拟优化小分子参数化工具GAFF、CGenFF量子化学计算从头算方法高精度但计算量大半经验方法简化计算速度快密度泛函理论平衡精度与效率QM/MM混合方法关键区域高精度分子动力学模拟基本原理模拟条件轨迹分析构象分析牛顿运动方程水环境设置均方根偏差能量景观周期性边界条件离子强度调整主成分分析自由能曲面温度压力控制平衡与采样氢键分析构象聚类自由能计算方法MM/PBSA方法高效估算结合自由能自由能微扰精确计算相对结合能热力学积分严谨的热力学路径计算精度分析与实验数据比较验证第六部分基于结构的药物设计先导物优化基于结构的虚拟筛选结构引导的理性设计活性位点分析针对特定结合位点筛选蛋白质结构获取关键残基与口袋识别晶体学、电镜与预测结构生物学技术X射线晶体学冷冻电镜AI预测方法分辨率

0.5-3Å膜蛋白与大复合物AlphaFold革命性进展活性位点分析与表征关键残基识别水分子网络分析催化位点与结合位点结构水与置换策略疏水口袋映射结合位点柔性脂溶性相互作用区域动态变化与诱导契合蛋白质配体相互作用分析-氢键与盐桥π-π堆积定向相互作用芳香环相互作用水介导相互作用疏水相互作用桥联分子与靶点非极性表面结合第七部分人工智能在药物设计中的应用生成式AI药物设计自动创建新分子深度学习模型复杂模式识别机器学习基础数据驱动的预测多参数优化平衡多种药物性质机器学习在预测中的应ADMET用分子描述符选择物理化学性质特征监督学习模型随机森林与SVM模型验证评估交叉验证与外部测试代谢位点预测CYP450酶识别深度学习在药物设计中的应用卷积神经网络CNN图像识别与分子表征循环神经网络RNN序列数据与SMILES生成图神经网络GNN分子图结构学习变换器模型注意力机制与分子生成生成式药物设计AI变分自编码器连续潜在空间分子生成生成对抗网络分子生成与判别器优化强化学习策略多目标药物性质优化实际应用案例Insilico Medicine创新药物多目标优化算法第八部分临床前药物评价体外活性评价酶与细胞实验选择性评估靶点特异性检测ADME特性测定药代动力学预测动物模型研究安全性与有效性体外活性测定酶抑制实验细胞实验PK/PD关系高通量筛选IC50值测定细胞存活率血药浓度自动化平台抑制动力学功能性测定作用靶点占有率平行测试酶结合亲和力通路分析药效响应关系快速数据分析选择性评价靶点选择性评估反向筛选技术脱靶效应预测同类靶点交叉反应性全靶点组筛查潜在结合安全性风险早期识别药代动力学研究药效学研究剂量-反应关系药效指标确立药效与血药浓度关联可靠生物标志物动物模型选择转化医学考量疾病相关性与预测性动物到人体预测第九部分经典药物分子设计案例研究案例一蛋白酶抑制剂HIV肽类抑制剂模拟天然底物非肽类转变改善口服吸收抗药性解决针对突变位点优化药代性质优化提高生物利用度案例二降胆固醇药物演化他汀类HMG-CoA还原酶抑制胆固醇吸收抑制剂依折麦布开发PCSK9抑制剂靶向蛋白质降解4RNA靶向药物Inclisiran siRNA技术案例三抑制剂开发BTK伊布替尼阿卡替尼非共价抑制剂未来方向首个BTK抑制剂第二代抑制剂针对耐药突变组织选择性共价结合C481选择性提高可逆结合新适应症拓展脱靶效应明显副作用减少活性维持联合用药策略案例四靶向药物GPCR结构解析突破1冷冻电镜技术革新变构调节剂非正交位点结合亚型选择性精确区分相似受体生物信息学辅助序列分析预测结合位点第十部分新兴技术与未来趋势蛋白质降解嵌合体PROTAC双功能分子技术mRNA药物设计精确调控蛋白表达纳米药物递送提高靶向性与生物利用度AI驱动药物设计全流程智能化研发技术PROTAC靶蛋白降解通过泛素-蛋白酶体途径双功能分子2靶蛋白与E3连接酶配体连接臂优化长度与柔性平衡成功案例前列腺癌AR降解剂药物设计mRNA序列优化策略修饰核苷酸递送系统设计密码子优化与稳定性增降低免疫原性，提高稳脂质纳米颗粒保护与靶强定性向疫苗设计原理COVID-19mRNA疫苗成功纳米药物递送系统脂质纳米颗粒靶向配体修饰刺激响应释放疫苗与RNA递送肿瘤特异性递送pH与酶触发药物释放总结与展望倍50AI加速设计人工智能缩短研发周期30%成功率提升计算方法预测准确度100+新技术平台多模态药物研发方法倍10靶点拓展新型药物可及的蛋白靶点。