从天然产物到药物分子的转化课件

天然产物与药物分子的转化欢迎大家参加天然产物与药物分子的转化课程本课程旨在探讨天然产物如何为药物研发提供基础分子骨架，以及如何通过现代技术实现从天然产物到临床药物的转化我们将系统介绍天然产物的分类、发现历史、结构特征，以及典型药物开发案例课程重点关注提取、分离、结构鉴定、优化和产业化等关键环节，同时探讨当前面临的挑战和未来发展趋势通过本课程的学习，您将全面了解天然产物在药物创新中的核心价值和转化路径，为新药研发提供思路和方法什么是天然产物？天然产物定义与合成小分子的区别天然产物是指由自然界生物体植物、微生物、海洋生物和动物与人工合成小分子相比，天然产物通常具有更加复杂的结构特征，产生的次级代谢产物，通常具有复杂的化学结构和独特的生物活包括多个手性中心、复杂环系统以及多样的官能团性这些分子是生物体适应环境、抵御外侵和种间交流的产物天然产物往往具有更高的分子量和更复杂的立体化学，这使得它们能够与生物靶点以更加特异和多样的方式相互作用，但同时也天然产物既可以直接作为药物使用，也可作为药物研发的先导分增加了合成和修饰的难度子，通过结构修饰开发成新药历史回顾古代时期世纪黄金期20早在公元前年，古埃及、中国和印度等文明已开始使用植年，弗莱明发现青霉素，开启抗生素时代300019281950-1970物提取物治疗疾病《神农本草经》记载了种药材，奠定了年代被称为天然产物研究的黄金时期，大量抗生素、激素和抗肿365中医药基础希波克拉底的《药草全书》系统记录了地中海地区瘤药物被发现青蒿素年和紫杉醇年的发现成为19721977药用植物重大突破1234世纪突破现代发展19年，德国药剂师赛图纳从鸦片中分离出吗啡，开创了天然世纪以来，新技术如高通量筛选、合成生物学和人工智能加速180621产物分离纯化的先河年，维勒成功合成尿素，打破了有了天然产物药物开发基因组挖掘和代谢工程实现了沉默基因1828机物只能由生物体产生的观念，为天然产物合成奠定基础的活化和新型天然产物的发现天然产物药物的比例统计天然产物药物影响力49%抗肿瘤药物近半数抗肿瘤药物源自天然产物73%抗感染药物超过七成抗生素来源于天然产物38%国际标准药物全球药典化合物中来自天然产物25%年销售额天然产物药物市场份额约四分之一天然产物在重大疾病治疗中发挥着不可替代的作用以抗肿瘤药物为例，从长春碱到紫杉醇，从表柔比星到卡菲佐米布，天然产物为癌症治疗提供了多样化的武器在抗感染领域，从青霉素到万古霉素，天然产物主导了抗生素的发展历程在过去年批准的畅销药中，约三分之一与天然产物直接相关全球十大畅销药物中，有种是天然产物或其衍生物，充分证明了天然产物在30FDA5现代药物体系中的重要地位药物发现的源头创新角色创新药物最终进入临床应用结构优化改善药代动力学和安全性先导化合物活性确认的候选分子天然产物结构多样性的源头天然产物在药物发现中扮演着源头创新的关键角色长期的生物进化赋予天然产物独特而多样的分子骨架，这些结构通常是人工设计难以想象的据统计，天然产物中包含超过种基本骨架，而合成药物库中常见骨架仅约种20030天然产物的化学多样性优势主要体现在手性中心数量平均个，而合成药物仅为个、氧原子含量平均平均个，而合成药物仅为个以及环结构复

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72.3杂性等方面这种结构复杂性使天然产物能够与生物靶点形成更加精确和多重的相互作用天然产物分类方法化学结构分类植物来源生物碱类•药用植物提取物•萜类化合物•草本植物次生代谢产物•苷类化合物•树皮、根茎活性成分•多酚类•糖类和多糖微生物来源•肽类•细菌次级代谢产物•真菌产生的活性分子•放线菌抗生素•动物来源蛇毒与蜂毒海洋来源•动物激素•海洋动物毒素•两栖类分泌物•海洋微生物代谢产物•海藻和珊瑚活性物质•植物来源天然产物植物来源天然产物是药物发现的重要源泉，全球约的处方药直接或间接源自植物重要药用植物包括银杏含银杏内酯，用于改善认知功能、人参含人参皂苷，25%具有提高免疫力作用、黄芩含黄酮类化合物，具抗炎作用、麻黄含麻黄碱，支气管扩张剂和夹竹桃含强心苷，治疗心力衰竭植物次生代谢产物通常作为防御机制存在，包括生物碱如吗啡、奎宁、黄酮类如槲皮素、萜类如紫杉醇和苷类如洋地黄苷等现代植物药物研发结合了传统医学知识和现代科学方法，从资源丰富的植物王国中不断发现新的药物分子微生物来源天然产物链霉菌属最重要的抗生素生产微生物，产生链霉素、万古霉素等土壤中常见，基因组富含次级代谢基因簇全球超过的抗生素来自链霉菌70%青霉菌属青霉素的发现开创抗生素时代除青霉素外，还产生多种活性分子，如降胆固醇的洛伐他汀在食品发酵和工业酶生产中也有重要应用放线菌门土壤和海洋中广泛存在的细菌类群，次级代谢产物丰富基因组测序显示每个放线菌平均含有个次级代谢产物基因簇，大部分尚未被开发20-30蓝藻产生多种环肽类分子，如微囊藻毒素和多拉斯汀这些分子具有独特的环状结构和强大的生物活性，成为抗肿瘤药物研发的重要来源海洋来源天然产物海绵最丰富的海洋药物来源，如抗癌药物来源于加勒比海绵Ara-C珊瑚次生代谢物如二萜类和前列腺素类化合物，抗炎和抗癌活性海藻多糖和卤代化合物，具有抗病毒和免疫调节作用海洋微生物特殊环境下生长的微生物产生独特结构的活性分子海洋占地球表面积的以上，拥有超过万种物种，是药物分子的巨大宝库由于海洋环境的特70%20殊性高盐、高压、低温，海洋生物产生了许多结构独特的次级代谢产物目前已从海洋生物中分离出超过种化合物，其中约显示出显著的生物活性30,00010%已批准多种海洋源药物，如抗癌药物海鲁沙星源自海绵，慢性疼痛治疗药物源FDA HalavenPrialt自锥形海螺毒素海洋天然产物通常含有卤素溴、氯，这是陆地来源天然产物所罕见的，赋予它们独特的结构特征和生物活性动物来源天然产物蜂毒与蜂产品蛇毒成分两栖类分泌物蜂毒中的多肽如蜂毒肽和蜂毒素具有抗炎蛇毒中的金属蛋白酶和磷脂酶已开发为抗南美箭毒蛙皮肤分泌物中的生物碱如河豚和镇痛作用，已用于关节炎治疗蜂王浆凝血药物，如卡普托普利受毒毒素具有强效神经毒性，Captopril Batrachotoxin含有多种营养物质和生物活性成分，用于蛇毒液启发设计，是首个抑制剂，用但其结构衍生物可用于局部麻醉青蛙皮ACE保健品和化妆品开发于高血压治疗蝰蛇毒素衍生物肤抗菌肽为新型抗生素开发提供了模板分Integrilin用于预防血栓形成子天然产物结构特征结构复杂性天然产物通常具有多环结构、多个手性中心和多样官能团，平均手性中心数量是合成药物的倍，使其与生物靶点有更特异的相互作用15化学多样性天然产物展现出远超合成分子的骨架多样性，包括独特的环系统、稀有元素修饰及聚酮结构等，这是数十亿年生物进化的结果立体化学精确性天然产物分子通常具有严格定义的立体化学构型，这对其生物活性至关重要不同立体异构体常具有截然不同的药理作用高氧含量与合成药物相比，天然产物通常含有更多氧原子平均个个，形

7.7VS

2.3成更多氢键，增强与蛋白质靶点的亲和力案例青蒿素的发现与应用机制解析与应用创新提取方法青蒿素含有罕见的过氧桥结构，可被疟原虫食传统知识启发屠呦呦团队经过反复试验，发现传统热水提取物泡中的激活，产生自由基杀死寄生虫Fe2+青蒿素发现源于对中国传统医学的系统研究法会破坏青蒿中的活性成分转而采用低温乙青蒿素衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等被开发《肘后备急方》记载青蒿一握，以水二升渍，醚提取，成功分离出具有显著抗疟活性的部分为临床药物青蒿素联合疗法被推ACT WHO绞取汁，尽服之治疗疟疾，这为科学家提供了1972年，纯青蒿素被成功分离出来，被证明荐为疟疾一线治疗方案，已挽救全球数百万人重要线索1967年，中国启动523计划系是一种全新结构的倍半萜内酯过氧化物生命统筛选中草药抗疟活性案例紫杉醇抗癌药物资源发现年美国国家癌症研究所筛选计划中，科学家从太平洋紫杉树皮中发现抗癌活性1962NCI结构解析与提取2年成功解析紫杉醇复杂结构，一棵百年紫杉树仅能提取克紫杉醇

19710.5半合成突破年代实现从紫杉叶中提取脱乙酰基紫杉醇前体，通过半合成解决供应问题199010-临床应用年批准紫杉醇用于卵巢癌，后扩展至乳腺癌、肺癌等多种实1992FDA体瘤治疗紫杉醇是天然产物创新药物开发的经典案例其独特的作用机制是稳定微管结构，阻止细胞分裂，这一机制在当时是全新的抗癌模式紫杉醇的Taxol成功商业化面临多重挑战，包括复杂结构的合成难题、珍稀植物资源的有限供应和药物溶解性差等问题案例红霉素及其衍生物发现结构鉴定年从土壤放线菌中分离出红霉素确定为元大环内酯结构，具有独特糖基1952A14衍生物开发结构修饰开发出克拉霉素、阿奇霉素等第二代药物针对稳定性和药代动力学进行半合成改造红霉素是第一个成功用于临床的大环内酯类抗生素，由（原链霉菌属）产生它通过与细菌核糖体亚基结合，阻断Saccharopolyspora erythraea50S蛋白质合成，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌有效红霉素的主要缺点包括酸不稳定性（胃酸环境下降解）和胃肠道不良反应通过半合成化学修饰，科学家开发出克拉霉素（稳定性提高）和阿奇霉素（半衰期延长，一天一次给药），显著改善了临床应用特性这一系列衍生物成为呼吸道感染、皮肤感染等疾病的重要治疗选择案例他汀类降脂药真菌来源年，日本科学家遠藤章从霉菌培养物中分离出1976Penicillium citrinumML-美伐他汀236B机制确认发现抑制还原酶，阻断胆固醇合成途径的关键酶HMG-CoA结构优化通过修饰侧链和环系统，提高口服吸收和药效，开发出多种他汀药物临床成功成为治疗高胆固醇血症的首选药物，显著降低心血管疾病风险他汀类药物是天然产物优化的杰出范例第一个商业化的他汀药物洛伐他汀来源于Mevacor，年获批准随后，多种半合成和全合成他汀药物相继开发，包括辛伐Aspergillus terreus1987FDA他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等中国传统红曲米红曲霉发酵大米含有洛伐他汀类似物，几百年来被用作食品和传统药物，这一传统知识也为他汀类药物的开发提供了灵感现代他汀类药物年销售额超过亿美元，成为医药史上最成功的药200物之一，充分展示了天然产物优化的巨大潜力案例墨尔多利汀（海洋天然产物）海洋放线菌来源结构特点与作用机制墨尔多利汀是一种新型抗肿瘤化合物，年墨尔多利汀属于大环内酯类化合物，含有独特的元环系统和Merdamycin200628从南海深海沉积物中分离的稀有放线菌中多个手性中心，在结构上与格利特酮相关但具有显著差异其分Verrucosispora sp.发现这类海洋微生物生活在极端环境中，产生独特的次级代谢子中含有稀有的氯原子修饰，这在陆生微生物产物中极为罕见产物通过发酵工程优化，科学家成功提高了墨尔多利汀的产量，从最研究表明，墨尔多利汀通过抑制蛋白酶体发挥抗肿瘤作用，20S初的毫克级提升至克级，为进一步研究和开发奠定基础在耐药肿瘤细胞株中显示出显著活性与市售蛋白酶体抑制剂相比，墨尔多利汀具有不同的结构基础和选择性，有望克服现有药物的耐药性问题案例阿托品与生物碱类植物来源传统应用结构特点阿托品又称散瞳剂存在传统上用于瞳孔扩张以便阿托品是茛菪内酯与托品于茄科植物颠茄、曼陀罗眼科检查，世纪被欧洲胺形成的酯类生物碱，具19和天仙子中，古希腊和古上流社会妇女用来扩大瞳有显著的抗胆碱能活性罗马时期就有使用这些植孔以增加魅力，产生水汪生物碱类化合物通常含有物的记载年由德汪的大眼睛效果，因而得含氮杂环结构，在植物中1831国药剂师名美丽女士作为防御化合物存在Heinrich Mein首次纯化分离belladonna现代应用现代医学中用于治疗胃肠痉挛、心动过缓、有机磷中毒和某些眼科疾病合成衍生物如山莨菪碱、东莨菪碱等具有相似作用但副作用不同，应用更为广泛案例吗啡与中枢镇痛药初始发现年1805德国药剂师赛图纳从鸦片中分离出第一个纯生物碱吗啡，命名源自希腊睡神——这是历史上第一个纯化的植物生物碱，开创了天然产物分离提纯的先河Morpheus结构解析年1925经过多年努力，英国化学家罗宾逊终于解析出吗啡的复杂结构，含有五环系统和多个手性中心这一结构解析为后续的化学修饰和衍生物开发奠定了基础结构修饰年代1930-1950科学家通过对吗啡结构进行系统性修饰，开发出多种衍生物，如海洛因二乙酰吗啡，年、可待因甲基吗啡和羟考酮等，寻求减轻成瘾性同时保留镇痛效果1874受体发现与机制研究年代1970阿片受体、、的发现解释了吗啡的作用机制，推动了更具选择性药物的开发这μκδ一发现促使科学家寻找能够选择性调节特定受体亚型的化合物，以减少不良反应案例风湿止痛药阿司匹林柳树皮传统应用古埃及、希腊和中国古代医学均记载柳树皮可缓解疼痛和发热水杨苷分离年从柳树皮中分离出苦味结晶水杨苷1828Leroux水杨酸合成年代实现水杨酸工业化生产，但胃部刺激性强1860阿司匹林开发年拜耳公司成功合成乙酰水杨酸阿司匹林1897Hoffman阿司匹林是最成功的天然产物结构简化与优化案例之一从柳树皮的复杂成分，到水杨苷的分离，再到水杨酸的获得，最终通过乙酰化修饰得到胃部耐受性更好的阿司匹林，展示了天然产物药物开发的典型路径阿司匹林的作用机制直到年才被英国药理学家阐明通过不可逆抑制环氧合酶1971John Vane酶，阻断前列腺素合成此后，和两种亚型的发现进一步推动了选择性COX COX-1COX-2COX-抑制剂如塞来昔布的开发，这些药物保留抗炎作用同时减少胃肠道副作用2案例维生素与健康C从坏血病到维生素结构简单但功能多样世纪，英国海军发现柑橘类水果维生素的分子结构相对简单，但18C可预防水手坏血病，但有效成分未在人体中发挥着多种重要功能参知年，匈牙利生物化学家与胶原蛋白合成、促进铁吸收、作1928圣乔治阿尔伯特从柑橘和辣椒中分为抗氧化剂清除自由基、增强免疫·离出抗坏血酸维生素年，系统功能、参与神经递质合成这C1933英国科学家首次合成维生素，标种结构简单但功能多样的特点是许C志着维生素研究的重要里程碑多天然产物的共同特征工业生产的创新维生素的工业生产经历了从纯化学合成到生物转化的演变现代生产采用两C步发酵法首先葡萄糖经过细菌发酵转化为酮古洛糖酸，然后在酸性条2--L-件下环化得到维生素中国科学家开发的两步发酵法使中国成为全球最大C的维生素生产国C天然产物案例小结靶点特异性结构多样性复杂的立体结构赋予天然产物与生物靶点特从简单的阿司匹林到复杂的紫杉醇，天然产异互作的能力，如紫杉醇与微管的结合物展现出惊人的结构多样性，为药物设计提供独特骨架可修饰性大多数天然产物可通过半合成或全合成进行结构修饰，优化其药物性质开发挑战传统知识价值复杂结构带来合成难度，稀有资源限制供应，成为天然产物药物开发的主要障碍许多成功药物源自传统医学知识，如青蒿素和柳树皮，表明民族药物学的重要价值药物发现流程概述靶点确认与验证确定与疾病相关的靶点分子（蛋白质、受体、酶等）高通量筛选对天然产物库进行大规模活性筛选，发现先导分子先导化合物优化通过化学修饰改善活性、选择性和药代动力学性质药效与安全性评价进行体内外试验评估药效、毒性和安全性临床前与临床研究完成动物实验后进入人体试验阶段药物发现是一个复杂而漫长的过程，从靶点发现到药物上市通常需要年时间，投入数亿美元天然产物进入这一流程通常有两种路径一是作为先导化合物直接进10-15入优化阶段，二是作为结构模板启发设计新型药物活性成分提取和分离提取技术分离纯化技术活性成分提取是天然产物药物开发的关键第一步根据目标化合从粗提物到单一化合物的分离是一个逐步提纯的过程物的理化性质，常用提取方法包括液液分配基于不同溶剂中的溶解度差异进行初步分离•-溶剂浸提法使用极性或非极性溶剂如乙醇、乙酸乙酯、石•柱色谱包括硅胶、、凝胶等固定相色谱技术•ODS油醚等高效液相色谱高效分离复杂混合物的关键技术•HPLC索氏提取适用于热稳定性好的成分，提高提取效率•高速逆流色谱无固定相色谱，减少样品吸附损失•HSCCC超声波辅助提取缩短提取时间，降低溶剂用量•超临界流体提取使用作为环保溶剂，适合热敏感成分•CO2制备性适用于大量样品的纯化•HPLC重结晶最终纯化步骤，获得高纯度晶体•微波辅助提取快速加热，提高效率•结构鉴定技术核磁共振波谱质谱射线晶体衍射光谱分析NMR MSX提供分子中各原子连接方式提供分子量和碎片信息，帮提供分子三维结构的直接证紫外可见光谱揭-UV-Vis和空间排布信息，包括一维助确定分子式高分辨质谱据，是确定绝对构型的金标示共轭系统，红外光谱IR谱，可精确测定分子量至小数点准但要求获得高质量单晶，识别官能团，圆二色谱1H-NMR13C-CD和二维谱，后位，结合同位素分布对于难结晶的天然产物往往分析手性特征这些技术互NMR COSY4-6，等核磁模式可确定分子组成串联难以应用现代同步辐射光为补充，结合使用可获得全HSQC HMBC共振是确定天然产物完整结质谱能提供结构源大大提高了分析灵敏度，面的结构信息生物活性分MS/MS构最重要的技术，特别是对碎片信息，对糖苷等复杂结可用于微量样品结构确认子往往有特征性光谱信号，于确定立体构型至关重要构分析尤为有用可作为快速识别的依据中药化学成分筛选策略传统知识导向基于历代本草记载和民间用药经验，优先研究具有明确功效记载的药材如《神农本草经》《本草纲目》等古代医籍提供宝贵线索化学成分分类提取根据极性和理化性质进行系统分离首先进行溶剂梯度萃取石油醚氯仿乙酸乙酯→→正丁醇水，获得不同极性组分→→生物活性筛选对各提取部位进行活性评价，确定活性部位，如抗氧化、抗菌、抗肿瘤、抗炎等活性结合细胞模型和分子靶点筛选，确定优先研究的活性组分活性成分分离鉴定对活性较强的部位进行深入分离纯化，获得单体化合物通过现代波谱技术确定其化学结构，建立构效关系中药化学成分筛选采用活性跟踪分离策略，即在分离过程中始终监测生物活性，确保不丢失活性成分对于复方中药，需考虑多组分协同作用，采用组分配伍分析和系统药理学方法解析其整体作用机制药效和毒性初筛模型药效和毒性初筛是天然产物药物开发的关键步骤体外模型包括酶抑制实验如蛋白酶、激酶抑制、受体结合实验如蛋白偶联受体、核受体、细胞增殖毒性实验G/、法和基于细胞的表型筛选如抗炎、抗病毒效应这些模型操作简便、成本低，适合大规模筛选MTT CCK-8体内模型则更接近临床情况，包括啮齿类动物模型小鼠、大鼠、非灵长类动物兔、犬、猴、斑马鱼模型发育毒性和果蝇模型遗传毒性新兴技术如器官芯片、类器官培养和人源化动物模型正逐渐应用于天然产物筛选，提供更接近人体的药效和毒性数据高通量筛选平台结合自动化液体处理和计算机辅助分析，可同时评估数千个天然产物样品的活性合成与半合成技术在天然产物药物开发中的应用半合成策略半合成是天然产物药物开发的主流策略，利用天然产物作为起始材料，通过化学修饰创造新衍生物例如，盐酸吗啡经乙酰化得到海洛因，再经还原得到双氢吗啡；青蒿素半合成衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯具有更好的生物利用度全合成路线全合成从简单原料出发构建完整分子，虽然路线较长但克服了天然资源限制如依折麦布从简单原料通过步反应合成；普罗索帕宁的不对称全合成展示了现代有机合成方法对19Prosopinine复杂天然产物的适用性骨架改造保留天然产物核心骨架但进行外围修饰，如泰索特保留紫杉醇骨架但侧链修饰；阿霉Taxotere素半合成抗生素通过糖基改造提高了靶向性和降低心脏毒性，开发出表阿霉素、伊达比星等新药简化类似物基于天然产物结构设计简化分子，保留关键药效团如他汀类药物从真菌代谢物到简化结构的辛伐他汀；神经节苷脂类似物摒弃复杂糖基，仅保留活性神经酰胺部分GM1先导化合物的结构修饰增强活性的结构修饰策略改善药代动力学的修饰天然产物结构修饰的首要目标是提高活性常用策略包括许多天然产物活性好但药代性质差，需通过结构修饰改善关键药效团识别与保留如青蒿素的过氧桥水溶性增强引入亲水基团如羟基、氨基、磺酸基••疏水性基团引入增强与蛋白口袋疏水区域的结合前药设计如酯化可提高脂溶性，促进吸收••氢键供体受体优化增强与靶点的特异性相互作用代谢位点封闭用甲基或氟原子取代易代谢位点•/•刚性结构增强减少构象柔性，提高结合熵缓释制剂通过盐形成或聚合物包裹调节释放••生物电子等排体替换保持空间构型但改变电子特性脑靶向修饰增加脂溶性或与转运蛋白结合••降低副作用是结构修饰的另一重要目标如通过提高选择性减少非特异性结合，设计靶向递送系统减少全身暴露，或修饰毒性基团降低特定毒性例如，紫杉醇的结构优化产品卡巴他赛通过修饰、位置，既提高了活性也降低了毒性C-7C-10（构效关系）研究SAR计算机辅助药物设计（）CADD基于结构的药物设计基于配体的药物设计利用靶点三维结构进行分子设计，通常基当靶点结构未知时，基于已知活性分子进于射线晶体衍射或冷冻电镜解析的蛋白行设计药效团模型提取活性分子的共同X质结构分子对接技术可预测天然产物与特征，如氢键受体供体、疏水中心等三/靶点的结合模式和亲和力，指导结构优化维定量构效关系建立活性与3D-QSAR蛋白质配体相互作用指纹图谱分析有助三维结构参数的数学模型，预测结构修饰-于理解关键结合位点虚拟筛选可快速评效果相似性搜索发现与已知活性分子结估大量候选分子，缩小实验筛选范围构相似的新化合物人工智能和深度学习算法近年来大幅提高了预测准确性天然产物衍生物设计案例链脲佐菌素通过计算机辅助设计，保留天然产物核心骨架但修饰糖部分，提Streptozocin高了选择性；磷酸鸟苷环化酶抑制剂从海绵提取物中发现，通过计算辅助设计简化结构，保留关键药效团；洛伐他汀衍生物通过分子动力学模拟优化侧链构象，提高了靶酶结合亲和力这些案例展示了计算技术在天然产物优化中的强大应用化学生物学与高通量筛选活性天然产物发现筛选库中发现新型生物活性分子靶点识别与确认确定天然产物作用的分子靶点作用机制阐释解析天然产物调控生物学过程的机制结构活性优化基于生物学数据进行分子结构改造化学生物学将有机化学与分子生物学融合，使用小分子探针研究生物系统在天然产物研究中，常用技术包括活性探针标记如光亲和标记、点击化学，可将生物活性天然产物与荧光基团或生物素连接，用于靶点捕获和鉴定代表性案例如利用生物素标记紫杉醇发现其与微管蛋白外的非经典结合位点高通量筛选技术显著加速了天然产物药物发现常用平台包括自动化液体处理系统每天处理数万个样品，微孔板荧光发光检测系统快速测定活性，细胞成像高/内涵筛选观察天然产物对细胞表型的影响，以及微流控芯片技术微量样品分析这些技术与先进的数据分析方法结合，形成高效的天然产物筛选和活性追踪系统天然产物全合成与仿制逆合成分析复杂天然产物全合成始于逆合成分析，将目标分子逐步简化为可获得的起始原料合成策略需考虑立体选择性、化学选择性和步骤经济性以紫杉醇为例，其全合成路线有多种，包括路线步、路线步和路线Holton36Nicolaou35Danishefsky步，每种路线采用不同策略构建其复杂六八双环骨架37关键反应开发天然产物全合成通常需要开发新型化学反应来构建其独特结构如不Sharpless对称环氧化用于手性环氧的构建，偶联反应用于碳碳键形成，Suzuki-Miyaura-化学用于复杂片段的连接这些反应不仅推动了特定天然产物的合成，也丰Click富了有机合成的方法学工具箱，促进了整个药物化学领域的发展合成复杂度挑战多环天然产物的合成面临独特挑战，如多手性中心的立体控制、复杂环系统的构建和官能团相容性大环内酯类抗生素合成中，大环闭环步骤是关键难点；氮杂多环生物碱合成需要精确控制氮原子引入的时机和位置；多糖链天然产物如万古霉素则需要精细的羟基保护策略这些挑战推动了合成方法学的创新天然产物的产业化放大提取工艺放大挑战生物技术路径天然产物从实验室提取到工业化生产面临多重挑战生物技术为复杂天然产物的规模化生产提供新途径原料稳定性与标准化确保不同批次原料的活性成分含量稳微生物发酵如洛伐他汀通过大型发酵罐生产••定植物细胞培养如紫杉醇通过悬浮培养细胞生产•溶剂用量优化减少有机溶剂使用，降低环境影响和成本•基因工程将目标产物的生物合成基因簇转入高产宿主•提取效率提升开发连续流动提取等先进技术•酶催化合成使用分离酶或全细胞催化剂进行关键转化•杂质控制建立全流程杂质谱分析和控制策略•合成生物学重新设计代谢途径提高产量•工艺安全评估解决大规模生产中的安全风险•青蒿素产业化是成功案例从传统热水提取产率低到低温乙醚提取保护活性，再到半合成和微生物合成路线，产量提高多倍，200成本降低，使这一救命药物可被发展中国家广泛使用产业化放大需要工程师、化学家和生物学家的紧密合作，解决从实验室到95%工厂的复杂转化问题药物注册与临床试验1临床前研究天然产物药物进入临床前需完成全面评价，包括毒理学研究急性亚慢性慢性毒GLP//性、药代动力学研究吸收、分布、代谢、排泄、安全药理学研究心血管中枢呼吸//系统影响和特殊毒性研究遗传生殖免疫毒性//2申请IND新药临床试验申请是药物进入人体试验的关键步骤申请材料包括化学、制造和IND控制信息、临床前研究数据、临床试验方案和研究者手册天然产物药物的CMC申请特别强调来源可靠性、纯度控制和批次一致性IND3临床试验临床试验分为期安全性评价，人、期初步有效性，数百人和期大规I20-100IIIII模验证，数千人天然产物药物临床试验需特别关注药物相互作用，因其常有多靶点作用特性，可能与多种药物产生复杂互作4申请NDA新药申请需提交全部研发数据，包括质量、安全性和有效性证据审评周期通NDA常为个月，但突破性治疗可获快速通道获批后进入上市后监测阶段，持续评估6-10药物在大规模人群中的安全性知识产权与专利保护化合物专利制备方法专利用途专利保护特定天然产物及其衍生物的保护从天然来源提取、分离或合保护天然产物的新医疗用途，即化学结构关键是描述化合物的成天然产物的方法提取方法专使化合物本身已知例如，传统结构特征如化学式、立体构型、利通常包括原料处理、提取条件、草药中的活性成分用于新适应症制备方法和生物活性天然产物分离纯化步骤等关键参数合成可申请用途专利需提供足够实本身难以获得专利自然产物例方法专利则保护特定化学合成路验数据支持这一新用途的有效性外，但其独特衍生物、盐形式或线，包括反应条件、中间体结构用途专利是天然产物二次开发的多晶型可获专利保护等细节这类专利在天然产物商重要知识产权形式业化中尤为重要制剂专利保护天然产物的特定剂型、配方或给药系统包括提高生物利用度的制剂技术、缓控释系统、靶向递送系统等天然产物常有溶解性差、稳定性低等问题，创新制剂技术可有效解决这些问题并获得专利保护药物上市后的安全性监测药物警戒系统天然产物药物上市后，建立完善的药物警戒系统尤为重要系统包括不良反应自发报告、主动监测计划和电子健康记录分析监测重点包括罕见不良反应、特殊人群反应如儿童、孕妇、老人和长期用药安全性药物相互作用监测天然产物药物通常含有多组分或针对多靶点，药物相互作用风险较高上市后需持续监测与常用药物的相互作用，特别是与高危药物如抗凝药、抗心律失常药的相互作用对相互作用机制进行深入研究，为用药指导提供科学依据大数据与人工智能应用现代药物警戒利用大数据技术分析真实世界数据医疗保险数据库、电子病历系统和患者报告平台提供大量用药安全数据机器学习算法可从复杂数据中识别安全信号，预测潜在风险并实现早期干预上市后研究计划性上市后研究能提供药物长期有效性和安全性证据包括期临床试验、药物利用研究IV和成本效益分析特别关注特殊人群安全性和罕见不良反应研究结果可能导致适应症调整、用法用量修改或新增警告药物创新与商业模式天然产物药物开发的商业模式正经历深刻变革传统垂直整合模式企业负责从研发到销售的全流程逐渐被合作网络模式取代大型制药公司与学术机构、专业合同CRO研究组织、生物技术初创公司形成研发联盟，优势互补例如，诺华与上海药物所合作开发青蒿素衍生物；罗氏收购昀晷生物获取天然产物筛选平台新兴融资机制包括风险投资、公私合作项目和创新药物基金跨国药企普遍建立企业风投部门，专注早期天然产物技术投资区域创新集群如中国张江、美国波士顿、新加坡生物医药园区，通过政策支持和资源共享，加速天然产物创新开放式创新平台如药明康德平台，为天然产物优化提供专业技术服务，降低研发壁垒PROTAC天然产物药物研发的挑战结构复杂性提取与分离挑战多环、多手性中心结构导致合成困难，量产受限天然产物常以微量形式存在于复杂基质中，提取分离难度大资源可持续性野生资源有限，人工培育周期长，供应链脆弱知识产权保护5标准化与质量控制天然产物本身难以专利化，投资回报存在不确定性批次间变异大，活性成分含量波动，质控难度高天然产物药物研发面临多重挑战，但随着技术进步，这些困难正逐步得到解决最新进展包括超临界流体萃取技术提高了提取效率和选择性；合成生物学使复杂天然产物在工程微生物中生产成为可能；生物信息学和人工智能加速了天然产物发现和优化过程结构复杂性导致的合成困难紫杉醇万古霉素河豚毒素个手性中心和复杂的三环系统使其含七个复杂肽环和五个芳香氯代环，以及多个含有独特的六氮杂笼状结构，是最致命的天然116/8/6全合成路线长达步，产率极低商业糖基修饰其全合成被称为有机合成的珠穆毒素之一，同时也是重要的神经科学研究工具35-40化生产主要依赖半合成路线，从欧洲红豆杉叶朗玛峰，年首次完成，需要超过步和局部麻醉药物前景分子其复杂结构导致合200070中提取去乙酰基巴卡丁作为前体，通反应合成难点在于特定位点的芳环氯化、立成极其困难，最短合成路线仍需多步合10-III20过化学修饰得到紫杉醇最新微生物工程方法体选择性糖基化和大环肽骨架构建目前主要成策略通常涉及复杂的环化反应和氮原子插入，利用基因改造酵母产生紫杉醇前体，结合化学通过微生物发酵获得，但产量有限且纯化困难对手性控制要求严格目前主要从河豚和某些合成解决供应问题细菌中提取，限制了其广泛应用药物毒性和副作用问题紫杉醇的神经毒性其他天然产物毒性案例与解决思路紫杉醇是重要的抗癌药物，但其剂量限制性毒性是周围神经病变，多种天然产物药物存在特定毒性问题表现为手足麻木、刺痛和感觉异常，严重影响患者生活质量神阿霉素心脏毒性，通过脂质体包裹多柔比星脂质体和结•经毒性机制与紫杉醇稳定微管结构，干扰神经元轴突运输相关构修饰表阿霉素降低毒性长春花生物碱骨髓抑制，通过前药设计和靶向递送系统改•为解决这一问题，科学家开发了多种策略善选择性秋水仙碱胃肠道毒性，通过肠溶制剂和缓释系统减轻局部结构修饰开发卡巴他赛等衍生物，降低神经毒性••刺激给药系统脂质体和纳米颗粒制剂减少非特异分布•环孢素肾毒性，通过微乳剂和纳米晶体技术提高生物利用•组合用药神经保护剂如谷胱甘肽配合使用•度，降低需要剂量给药方案延长输注时间，降低峰浓度•近年来，人工智能辅助毒性预测成为重要工具，可在早期开发阶段预测候选分子可能的毒性，指导结构优化方向资源保护与可持续利用资源评估与保护对天然产物药物资源进行系统评估，确定濒危状态建立就地保护区和基因库，保存遗传多样性例如，云南建立了亚洲最大的药用植物种质资源库，保存近种10,000药用植物人工种植与驯化开发药用植物规范化种植技术，建立良好农业规范基地通过育种改良提高活GAP性成分含量和抗逆性如三七人工种植产量已满足市场需求，缓解了野生资源压力生物技术替代方案利用植物组织培养、微生物发酵和酶催化技术生产天然产物植物细胞悬浮培养可稳定生产紫杉醇；转基因酵母可合成青蒿素前体；微生物发酵可持续生产红霉素合成生物学解决方案通过基因工程和代谢工程重建生物合成路径，在微生物中表达关键酶成功案例包括在大肠杆菌中生产青蒿酸、在酵母中生产紫杉二烯、在枯草芽孢杆菌中生产红霉素天然产物库建设与数据挖掘中药化学数据库集成中药化学成分、结构、来源和活性信息如中国中医科学院建立的中药化学成分数据库收录超过个化合物信息，覆盖中国药典收载的全部中药材这些数据库提供结构检索、相似性搜索和药效50,000预测功能，促进中药现代化研究全球天然产物资源库汇集全球天然产物信息的综合性数据库代表性资源包括天然产物辞典收录超过个天DNP300,000然化合物；开源数据库包含超过个天然产物结构；专注海洋天然产物COCONUT400,000MarinLit这些资源为研究者提供丰富的结构多样性灵感分子信息学应用通过计算方法从大数据中挖掘天然产物价值常用技术包括分子指纹分析识别结构相似性；机器学习预测生物活性；分子网络分析发现结构家族关系；化学信息学方法从质谱数据快速注释未知化合物这些计算工具大大加速了天然产物从发现到应用的过程基因组挖掘与生物合成预测通过分析基因组数据预测潜在天然产物为微生物次级代谢基因簇提供注释，预测可能产生的化合物类型等生物信息学工具可从基因组序列预测可能的天然产物结构，指导新化合物的发现这一方antiSMASH法已成功发现多种新型抗生素和抗肿瘤化合物合成生物学推动新药开发60%产量提升基因工程微生物平均提高天然产物产量80%成本降低与植物提取相比生产成本减少比例150+工程化微生物株已开发用于天然产物生产的工程菌数量12商业化产品基于合成生物学平台上市的天然药物数量合成生物学通过基因工程设计生物体，实现天然产物的高效生产代表性策略包括异源表达将目标产物的生物合成基因簇转入高产宿主、代谢工程重新设计代谢网络提高产量、核心工程修饰核糖体和聚合酶提高表达效率、调控网络优化改造转录因子和启动子提高基因表达RNA成功案例包括青蒿素的半合成生产公司利用工程化酵母生产青蒿酸，化学转化为青蒿素，降低成本、万古霉素类似物生产Amyris80%Vectura公司利用工程化链霉菌产生新型糖肽抗生素、紫杉醇中间体生产公司利用代谢工程大肠杆菌生产紫杉二烯合成生物学不仅解决了BiologicsBioVerdant天然产物供应问题，还创造了非天然天然产物，扩展了化学多样性人工智能助力天然产物药物创新辅助药物筛选指导合成规划驱动分子优化预测药物毒性AI AI AIAI深度学习算法分析海量化合物数机器学习系统可为复杂天然产物生成对抗网络和强化学习机器学习模型可从分子结构预测GAN据，预测天然产物与靶点的结合设计合成路线的算法可基于天然产物骨架设计新潜在毒性，减少动物实验IBM亲和力与传统虚拟筛选相比，平台综合分析超过分子，同时优化多种属性如系统整合多种毒性终RoboRXN DeepTox准确率提高万个化学反应，为合成化的点预测结果，准确率达以上40-60%300Insilico Medicine85%的可精学家提供路线建议的平台可针对药效、基于注意力机制的深度学习模型DeepMind AlphaFold2MIT Chemistry42确预测蛋白质结构，为靶点天系统可预测多步反应安全性和药代动力学特性同时优可识别引起毒性的结构警示基团，-ASKCOS然产物相互作用分析提供基础的产率和条件这些工具显著加化分子结构这类系统已成功应指导天然产物结构修饰已FDA基于图神经网络的模型可识别具速了天然产物及其衍生物的合成，用于茉莉环肽、紫杉烷类和生物开始采用技术评估新药安全性，AI有药物特性的天然产物亚结构将合成路线设计时间从数周缩短碱类药物的优化，产生了多个进加速审评过程至数小时入临床前研究的候选分子新兴前沿技术超临界流体萃取技术利用超临界作为环保溶剂提取天然产物，具有选择性高、残留少、环境友好等优势该技术已成功应用于银杏叶黄酮、红景天苷和黄芩苷等高值CO2天然产物的工业化提取，产品纯度提高以上30%生物指导化学合成是一种以生物活性天然产物骨架为灵感，设计合成具有相似结构特征但更简化分子的策略已成功开发出Biology-Oriented Synthesis,BIOS BIOS抗癌药物基于柳兰内酯和抗感染药物基于氨基糖苷其他新兴技术包括代谢组学导向的天然产物发现、光遗传学控制的生物合成、蛋LY2603618GSK2251052白质降解靶向嵌合体技术以及活体成像指导的药物分布研究这些技术正加速从天然产物到创新药物的转化进程PROTAC天然产物药物的未来趋势精准医疗时代的个性化药物基于患者基因组信息设计个性化天然产物方案驱动的天然产物发现AI全面整合计算化学、生物学和大数据技术多靶点协同药物利用天然产物多靶点特性开发网络药理药物绿色可持续生产4合成生物学平台替代传统资源依赖型生产多学科交融化学、生物学、信息学和工程学深度融合天然产物药物开发正向多学科交融方向发展未来趋势包括利用基因组挖掘技术发现沉默天然产物；开发靶向递送系统提高特异性；多组分协同增效的复方制剂；采用绿色化学原则的可持续生产方式；与先进治疗技术如纳米医学、细胞治疗的结合应用总结回顾天然产物的独特价值天然产物作为药物分子的源头创新，具有结构多样性高、生物活性独特、多靶点作用等优势经过上亿年的生物进化，它们形成了与生物靶点高度匹配的分子结构，提供了人工设计难以想象的化学多样性从历史到现在，约的药物直40%接或间接源自天然产物，在抗肿瘤、抗感染等领域比例更高从发现到药物的转化路径天然产物转化为药物的主要路径包括直接应用如青霉素、结构优化如阿司匹林源自水杨苷、先导化合物启发如他汀类、药效团模拟如类药物ACEI源自蛇毒转化过程面临的主要挑战是供应问题、结构复杂性和知识产权保护，但现代技术正逐一克服这些障碍技术创新推动转化效率从传统提取分离到现代合成生物学，从经验筛选到人工智能辅助设计，技术进步显著加速了天然产物药物开发尤其是组学技术、高通量筛选、计算模拟和合成生物学的融合，创造了天然产物研究的新范式，为解决全球健康挑战提供了强大工具课件重点梳理1结构创新的源泉天然产物是新药研发中结构多样性的宝库，其独特骨架和功能基团为药物设计提供了丰富灵感通过理解天然产物的基本分类和结构特征，可以更有针对性地开展药物发现研究2成功转化的经典案例从青蒿素到紫杉醇，从阿司匹林到他汀类，每个成功案例都展示了特定的转化策略和关键技术突破这些案例不仅证明了天然产物的药用价值，也为新药开发提供了可借鉴的路径和方法3关键技术平台提取分离、结构鉴定、活性筛选、结构优化和规模化生产构成了天然产物药物开发的技术链这些技术平台的进步与集成是推动天然产物成功转化为药物的关键因素4未来发展方向合成生物学、人工智能、精准医疗和可持续生产正重塑天然产物药物研发格局通过多学科融合和技术创新，天然产物药物研发将进入更加高效、精准和可持续的新时代结束与答疑常见问题解答进一步学习资源天然产物药物研发周期与传统药物相比有何不推荐阅读《天然产物化学》著、Dewick同？天然产物药物通常在先导化合物发现阶段《药物发现中的天然产物》著、Newman优势明显，但在优化和产业化阶段可能面临更《合成生物学与天然产物》著学Keasling多挑战，总体周期约年，与传统药物术期刊、10-15Journal of Natural Products相当，但成功率可能更高、Natural ProductReports专业数据库Phytochemistry Dictionary、ofNaturalProducts ChemSpiderNaturalProducts研究合作机会国家重点研发计划重大新药创制专项支持天然产物药物研发；国际合作平台如欧盟Horizon计划中的健康集群和传统医药合作中心网络提供多边合作机会；产学Europe HealthCluster WHO研联合实验室是开展应用研究的理想平台感谢大家参与本次课程学习！天然产物是大自然赐予人类的宝贵财富，也是药物创新的永恒灵感源泉希望通过本课程的学习，您已对天然产物药物开发的全景有了系统了解，并对这一领域的挑战与机遇有更深入的认识如有更多问题，欢迎通过电子邮件联系或参加下一期的深入研讨课祝各位在天然产物药物研究道路上取得丰硕成果！。