《晚期黑色素瘤》课件

晚期黑色素瘤欢迎参加由复旦大学附属肿瘤医院皮肤肿瘤科主办的晚期黑色素瘤专题讲座本次讲座将全面介绍晚期黑色素瘤的诊断、治疗及管理策略，旨在提高临床医师对该疾病的认识和诊疗水平内容概述基础知识黑色素瘤基本概念、流行病学特点与发病机制临床管理临床表现、诊断方法与分期标准治疗与预后治疗策略、预后评估与随访管理第一部分基本概念黑色素瘤的定义与分类早期与晚期黑色素瘤的区别黑色素瘤是一种源自黑色素细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，具有早期黑色素瘤通常局限于表皮或浅真皮层，无淋巴结或远处转强烈的转移倾向根据生长模式和发病部位，可分为表浅扩散移，其年生存率可达以上主要治疗手段为手术切除，595%型、结节型、恶性雀斑样黑痣型、肢端型和黏膜型等不同亚预后较好型每种亚型具有独特的临床特点、分子特征和预后差异，需要针对性治疗策略黑色素瘤的定义源自表皮黑色素细胞的恶性高度侵袭性与转移潜能肿瘤与其他皮肤肿瘤相比，黑色素瘤具黑色素瘤起源于产生黑色素的细胞，有显著的侵袭性和早期转移倾向这些细胞正常情况下负责产生皮肤即使是直径较小的原发肿瘤也可能的色素当这些细胞发生恶性转化已经发生了微转移，这也是其危险时，会形成侵袭性强的肿瘤，可迅性的主要原因速扩散到周围组织最致命的皮肤癌类型虽然黑色素瘤仅占皮肤癌的左右，但却导致了超过的皮肤癌相关死亡5%75%其高度恶性和迅速转移的特性使其成为最致命的皮肤癌类型晚期黑色素瘤的定义期（远处转移）IV年生存率520%期（区域淋巴结转移）III年生存率约563%无法手术切除的晚期病例需要系统性治疗晚期黑色素瘤主要指分期系统中的期和期病例期黑色素瘤特征为区域淋巴结转移，其年生存率平均约为，但根据亚分AJCC III IV III563%期不同，可从到不等期黑色素瘤表现为远处器官转移，传统治疗下年生存率低于40%78%IV520%第二部分流行病学全球与中国发病率数据年龄与性别分布全球分布不均，人种差异显著中老年人群高发，男性略高于女性中国特有流行病学特点风险因素分析亚型分布与西方显著不同紫外线暴露、遗传因素等多因素影响全球流行病学数据324,000全球年新发病例每年全球新诊断的黑色素瘤病例数量持续增长57,000年死亡病例全球每年因黑色素瘤死亡的患者数量119%年发病率增长30过去三十年黑色素瘤全球发病率的增长百分比倍20种族差异白种人发病率是亚洲人的倍数，显示明显种族差异黑色素瘤的全球流行病学数据显示，该疾病在世界范围内呈现明显的增长趋势过去几十年里，全球黑色素瘤的发病率增长了119%，成为增长最快的恶性肿瘤之一每年新发病例约

32.4万例，死亡病例约

5.7万例中国流行病学特点年龄与性别分布年龄分布特点性别差异分析黑色素瘤主要影响中老年人群，全球平均发病年龄约为岁全球范围内，黑色素瘤在男性中的发病率略高于女性，性别比55发病率随年龄增长而上升，在岁人群中达到高峰值得例约为男性不仅发病率更高，其预后也往往比女性差，50-

701.2:1注意的是，与西方国家相比，中国黑色素瘤患者的平均确诊年这可能与晚期诊断、不同亚型分布以及生物学行为差异等因素龄更低，约比西方患者年轻岁有关10近年来，年轻患者（岁以下）的发病率也呈上升趋势，尤其40是在经常日晒的年轻白种人人群中这可能与生活方式改变、环保意识不足以及紫外线暴露增加等因素有关风险因素分析紫外线暴露遗传因素间歇性强烈暴晒是表浅扩散型黑色素瘤约10%的黑色素瘤患者有家族史特定的主要风险因素，尤其是童年和青少年基因突变与家族性黑色素瘤风险增加相时期的严重晒伤经历慢性累积性紫外关线暴露则与雀斑样黑痣型黑色素瘤相•CDKN2A基因突变（增加风险60-关90%）•日光浴和人工紫外线（如日光灯）•CDK4基因突变•户外工作没有适当防护•MC1R基因多态性（红发基因）•居住在紫外线强度高的地区其他风险因素除了紫外线和遗传因素外，还有多种因素会增加黑色素瘤风险•免疫抑制状态（器官移植后、HIV感染等）•既往黑色素瘤病史（复发风险增加9倍）•多发性不典型痣综合征（风险增加6-10倍）中国特有风险因素肢端黑色素瘤比例高中国黑色素瘤患者中，肢端型黑色素瘤占比达35-50%，远高于西方国家的5-10%这种亚型常发生在手掌、足底和甲下区域，与日光暴露关系不大，更可能与慢性摩擦、压力和创伤相关黏膜黑色素瘤发生率较高中国黑色素瘤患者中，黏膜型约占20%，显著高于西方国家的3-5%常见部位包括口腔、鼻腔、副鼻窦、消化道和生殖道这类黑色素瘤常在晚期才被发现，预后较差特殊解剖部位为常见发病部位与西方人群不同，中国黑色素瘤患者中，足底/手掌/甲下等部位为最常见发病部位，约占35-50%这些部位的黑色素瘤早期诊断难度大，易被误诊为良性病变日光暴露与发病关系弱第三部分发病机制分子病理学基础黑色素细胞恶性转化过程及其分子调控关键基因突变、、等驱动基因异常BRAF NRASKIT肿瘤微环境特点免疫抑制、血管生成与侵袭转移机制黑色素瘤的发病机制涉及复杂的分子病理学变化，包括基因突变、信号通路异常和肿瘤微环境改变等多个方面了解这些基础机制对于理解黑色素瘤的生物学行为、发展新型治疗策略以及预测治疗反应具有重要意义在该部分，我们将详细介绍黑色素瘤发生发展的分子病理学基础，包括黑色素细胞从良性到恶性的转化过程；分析、、等关键驱动基因突变的特点及其在BRAF NRASKIT不同亚型中的分布；探讨肿瘤微环境特点，包括免疫细胞浸润、血管新生和基质重塑等方面，为后续治疗策略的讨论奠定基础分子病理学基础黑色素细胞恶性转化过程黑色素瘤的发生是一个多步骤过程，从正常黑色素细胞，经过良性痣细胞，发展为异型痣，最终转化为侵袭性黑色素瘤这一过程涉及多种基因突变的积累和细胞内信号通路的异常激活研究表明，大约的黑色素瘤起源于正常皮肤，起源60%30%于既存的痣，起源于异型痣10%细胞内信号通路异常黑色素瘤中最常见的信号通路异常包括通路的持续激活（MAPK RAS-RAF-）和通路的异常这些通路的异常激活导致细胞增MEK-ERK PI3K-AKT-mTOR殖信号增强、凋亡抑制，促进肿瘤细胞存活和增殖此外，黑色素瘤还常见和等通路的异常，这些都为靶向治疗提供了潜在靶Wnt/β-catenin JAK-STAT点免疫逃逸与转移机制黑色素瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统监视，包括表达、招募免疫抑PD-L1制细胞、降低抗原呈递等同时，黑色素瘤细胞还可通过表达特定分子（如整合素、基质金属蛋白酶）增强侵袭和转移能力，这也解释了黑色素瘤早期转移的倾向理解这些机制对开发免疫治疗和抗转移策略至关重要关键基因突变BRAF突变NRAS突变KIT突变TERT启动子突变NF1突变其他突变黑色素瘤信号通路通路通路免疫检查点通路MAPK PI3K-AKT-mTOR通路是黑色素瘤中最该通路在黑色素瘤中常被异常激活，尤其和是黑色素瘤中重要RAS-RAF-MEK-ERK PD-1/PD-L1CTLA-4常被激活的信号通路或突变是在突变或缺失的患者中它的免疫检查点黑色素瘤细胞通过表达BRAF NRASNRAS PTEN可导致该通路持续激活，促进细胞增殖和与通路存在广泛的交叉调节，可促或诱导细胞表达和来MAPK PD-L1T PD-1CTLA-4存活抑制剂（如维拉非尼）和进肿瘤细胞生长、增殖和代谢重编程当抑制抗肿瘤免疫反应免疫检查点抑制剂BRAF抑制剂（如曲美替尼）可有效阻断该通路受到抑制时，该通路常被代偿（如纳武利尤单抗和伊匹单抗）通过阻断MEK MAPK通路，是晚期突变黑色素瘤的标准治性激活，导致治疗耐药这些通路，恢复细胞的抗肿瘤活性，成为BRAF T疗晚期黑色素瘤治疗的重要手段肿瘤微环境特点免疫检查点表达增高黑色素瘤细胞及其微环境中免疫检查点分子异常表达血管新生与淋巴管新生免疫抑制性细胞浸润•PD-1/PD-L1表达增高阻断T细胞促进肿瘤生长和转移的血管网络形成晚期黑色素瘤微环境中常见大量免疫抑功能制性细胞浸润•CTLA-4高表达抑制T细胞活化•VEGF、bFGF等促血管因子高表达基质重塑与侵袭转移•调节性T细胞（Treg）抑制效应T•LAG-

3、TIM-3等新型检查点的•肿瘤血管结构异常，通透性增加细胞外基质改变促进肿瘤细胞侵袭和转细胞功能表达•淋巴管新生促进淋巴结转移移•髓源性抑制细胞（MDSC）产生抑•基质金属蛋白酶分泌增加制性细胞因子•整合素表达谱改变•M2型巨噬细胞促进肿瘤生长和血管生成•上皮-间质转化（EMT）过程激活第四部分临床表现与分型黑色素瘤的临床分型黑色素瘤根据生长特点和解剖部位分为多种亚型，每种亚型具有独特的临床和病理特征，对治疗反应和预后也存在差异分型特点与预后差异不同分型的黑色素瘤在生长模式、分子特征、发病部位和预后等方面存在明显差异，需针对性制定治疗策略晚期症状表现晚期黑色素瘤表现为原发病灶进展、区域淋巴结转移和远处器官转移等，各转移部位可出现特定相关症状黑色素瘤的临床表现复杂多样，对不同亚型的准确识别对治疗决策至关重要在中国患者中，肢端型和黏膜型黑色素瘤比例显著高于西方患者，而表浅扩散型和结节型则相对较少这种分布差异可能反映了不同种族的遗传背景、生活习惯和环境因素的影响晚期黑色素瘤患者可能出现原发灶恶化（如出血、溃疡、卫星灶形成）、区域淋巴结转移和远处器官转移等表现不同转移部位可能引起特定症状，如脑转移导致神经系统症状，肺转移引起呼吸困难，肝转移导致肝功能异常等深入理解这些临床表现有助于早期识别疾病进展和及时调整治疗策略黑色素瘤主要分型表浅扩散型特点常见于日光暴露部位水平生长期较长表浅扩散型黑色素瘤最常发生于间歇性强烈日晒的部位，如躯干和该类型特点是具有相对较长的径向生长期（水平生长期），通常持四肢，尤其在男性的背部和女性的小腿这与其发病机制密切相续数月至数年这段时间内，肿瘤主要沿表皮扩散，侵袭性相对较关，即与间歇性强烈紫外线暴露关系密切低，如能及时诊断治疗，预后相对较好特征典型突变频率高ABCDE BRAF表浅扩散型黑色素瘤常表现出典型的特征不对称在分子水平上，表浅扩散型黑色素瘤基因突变频率高（约ABCDE BRAF50-、边缘不规则、颜色多样、直径较），这为靶向治疗提供了重要依据此外，这类黑色素瘤通常Asymmetry BorderColor60%大和演变明显这些特征为临床早期识别提具有较高的肿瘤突变负荷，可能对免疫检查点抑制剂治疗反应良Diameter Evolution供了重要线索好肢端黑色素瘤特点解剖学位置特点病因与分子特征肢端型黑色素瘤是中国最常见的黑色素瘤亚型，特征性发生于与表浅扩散型不同，肢端型黑色素瘤与慢性压力和机械损伤相手掌、足底和甲下区域足底是最常见的发病部位，约占关，而非紫外线暴露在分子水平上，肢端型黑色素瘤基60-KIT的肢端型病例这些部位富含黑色素细胞但通常不暴露于因突变频率较高（约），而突变率较低70%15-20%BRAF阳光下，表明其发病机制与紫外线暴露关系不大（）10%值得注意的是，肢端部位的黑色素瘤常被误诊为良性病变如黑这种分子特征决定了肢端型黑色素瘤对治疗的反应可能有所不痣、血管瘤或胼胝，导致诊断延迟和预后不良在甲下区域的同对于突变的患者，抑制剂如伊马替尼可能是有效的KIT KIT肿瘤还可能被误诊为甲下血肿或甲沟炎，增加了诊断难度治疗选择同时，肢端型黑色素瘤对免疫治疗的反应也可能与其他亚型有所差异，需要在临床实践中予以关注黏膜黑色素瘤特点常见发生部位黏膜黑色素瘤最常见的发生部位包括头颈部（鼻腔、口腔、咽喉）、消化道（食管、直肠）和泌尿生殖道（尿道、阴道、外阴）在中国患者中，头颈部黏膜黑色素瘤尤为常见，约占黏膜黑色素瘤的50-60%流行病学特点黏膜黑色素瘤在中国患者中的比例约为20%，显著高于西方患者的约3%这种差异可能与遗传背景差异有关，但具体机制尚不完全清楚值得注意的是，不同部位黏膜黑色素瘤的性别分布也有差异，如口腔黏膜黑色素瘤男性多见，而生殖道黏膜黑色素瘤则为女性特有诊断挑战与预后黏膜黑色素瘤早期症状不明显，常被患者忽视或误诊为良性病变，导致诊断延迟当出现症状（如不明原因出血、肿块或疼痛）时，疾病常已处于晚期由于解剖位置特殊和早期转移倾向，黏膜黑色素瘤预后极差，5年生存率低于25%，是所有黑色素瘤亚型中预后最差的治疗反应特点黏膜黑色素瘤对传统治疗反应较差在分子水平上，黏膜黑色素瘤KIT突变率高（约15-20%），BRAF突变率低（10%）值得注意的是，黏膜黑色素瘤对免疫治疗的反应率也低于皮肤黑色素瘤（约20-30%vs40-60%），这可能与其特殊的分子特征和免疫微环境有关晚期黑色素瘤临床表现远处转移表现区域淋巴结转移常见远处转移部位及其症状约70%的晚期黑色素瘤首先表现为区域

1.肺咳嗽、胸痛、呼吸困难淋巴结转移

2.肝右上腹痛、肝功能异常原发灶表现

1.可触及的淋巴结肿大（无痛性）

3.脑头痛、神经功能障碍、癫痫实体瘤综合征晚期黑色素瘤的原发灶常表现为以下特

2.淋巴管炎或淋巴水肿

4.骨骨痛、病理性骨折征晚期黑色素瘤可伴随以下系统性表现

3.皮肤内或皮下转移结节

5.皮肤/软组织皮下结节、异常色素

1.肿瘤体积增大（4mm厚度）

1.疲乏、体重减轻、食欲不振

4.区域淋巴结引流区域不适感沉着

2.表面溃疡形成

2.发热、盗汗（肿瘤热）

3.反复出血

3.贫血和血小板减少

4.周围出现卫星灶

4.高乳酸脱氢酶（LDH）水平

5.皮肤颜色改变或形态异常加重

5.副瘤综合征（罕见）第五部分诊断方法临床评估详细皮肤检查与ABCDE法则评估影像学检查超声、CT、MRI、PET-CT等多模态评估病理与分子诊断金标准确诊与基因检测指导治疗鉴别诊断区分其他色素性病变与黑色素瘤黑色素瘤的诊断需要综合多种方法，包括详细的临床评估、影像学检查、病理活检和分子诊断等早期准确诊断对改善患者预后至关重要，而对晚期患者进行全面评估则有助于制定合理的治疗策略随着医学技术的发展，黑色素瘤的诊断手段不断丰富和完善皮肤镜检查显著提高了黑色素瘤早期发现的准确率；多模态影像学评估有助于准确分期和监测疗效；病理学和分子检测为精准治疗提供了关键信息此外，液体活检等新技术也为黑色素瘤的诊断和监测提供了新的思路和方法临床评估详细皮肤检查法则评估ABCDE黑色素瘤的临床评估首先需要进行全面的皮肤检查，包括全身皮肤及可ABCDE法则是评估色素性病变是否为黑色素瘤的经典方法A（不对见黏膜区域检查时应在良好光线下进行，特别关注日光暴露区域和难称Asymmetry）、B（边缘不规则Border）、C（颜色多样Color）、以自查的部位（如头皮、脚底、指甲下和会阴区）同时还应注意查找D（直径6mm Diameter）和E（演变Evolution）任何符合这些特可能的卫星灶和皮内转移征的色素性病变均应高度怀疑黑色素瘤皮肤镜检查病史评估皮肤镜是一种手持放大设备，可提供皮肤病变的表面微观结构研究表详细的病史采集对黑色素瘤的诊断和风险评估至关重要应询问色素性明，使用皮肤镜可将黑色素瘤的诊断敏感性提高10-27%典型的黑色病变的变化情况、持续时间、是否有症状，以及既往黑色素瘤病史、家素瘤皮肤镜特征包括不规则色素网、蓝白色结构、不规则血管和不规则族史和紫外线暴露史等风险因素此外，免疫抑制状态等相关病史也应斑点等详细记录，因为这可能影响后续治疗决策影像学检查检查方法主要用途优势局限性超声检查原发灶厚度评估、区无创、经济、方便重操作者依赖性强，难域淋巴结检查复以评估深部组织CT扫描胸腹盆腔及头颅转移检查范围广，细节清辐射暴露，对微小转灶筛查晰移检出率有限MRI检查脑转移、软组织侵犯软组织对比度高，无检查时间长，成本高，评估辐射有些患者不耐受PET-CT全身转移灶筛查，评功能与形态结合，准成本高，假阳性可能估治疗反应确率高（炎症等），分辨率有限淋巴结显像前哨淋巴结定位指导精准手术，减少仅适用于无临床淋巴不必要淋巴结切除结转移患者影像学检查在黑色素瘤的分期和治疗监测中起着关键作用对于高危原发灶（厚度1mm或有高危特征）和晚期患者，推荐进行全身影像学评估，以明确有无转移对于III期和IV期患者，还应定期进行影像学随访，以评估治疗反应和监测复发病理与分子诊断病理学诊断分子诊断液体活检技术病理学检查是黑色素瘤诊断的金标准切除活检分子诊断对晚期黑色素瘤的治疗决策至关重要，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是一种新兴的微是首选方法，可提供完整的组织学特征特别是指导靶向治疗和免疫治疗的选择创监测技术，可用于疗效评估和早期复发监测•组织学特征异型黑色素细胞、浸润性生•BRAF基因检测指导BRAF抑制剂治疗•晚期黑色素瘤ctDNA检测敏感性77-82%长、核分裂像增多（V600E/K突变）•治疗反应早期预测ctDNA下降预示良好预•免疫组化标记物S100（敏感性95%）、•NRAS和KIT突变检测预后评估和临床试验后HMB-

45、Melan-A（特异性95%）入组•术后监测ctDNA再次出现可提示临床复发•病理报告必须包含厚度、溃疡、核分裂•MSI和TMB检测预测免疫治疗反应前的微转移像、神经侵犯、血管侵犯等关键信息•PD-L1表达检测辅助免疫治疗决策•耐药机制研究可检测BRAF抑制剂耐药相关突变鉴别诊断黑色素瘤的鉴别诊断包括多种色素性和非色素性皮肤病变色素性基底细胞癌可表现为带有珍珠样边缘的色素性结节，可通过皮肤镜检查观察到特征性的树枝状血管和车辙样结构进行鉴别色素性疣通常表现为边界清晰的均匀色素斑，但长期存在的疣也可表现出不规则性血管瘤可以通过压迫褪色试验与黑色素瘤区分痣是一种特殊类型的黑素细胞痣，好发于儿童和青少年，临床表现可与黑色素瘤相Spitz似，需要通过病理检查鉴别色素性神经鞘瘤通常为蓝黑色结节，生长缓慢，病理检查显示阳性但和阴性其他需S100HMB-45Melan-A要鉴别的病变还包括深层血管瘤、指（趾）甲下血肿、黑棘皮病等对于临床难以鉴别的病例，应及时进行活检明确诊断第六部分分期标准晚期黑色素瘤分期特点分期标准TNM晚期黑色素瘤包括期（区域淋巴结转移）和IIIIV第版分期系统AJCC8TNM分期是黑色素瘤分期的基础，包括T（原发期（远处转移）III期细分为IIIA-IIID四个亚美国癌症联合委员会（AJCC）第8版皮肤黑色肿瘤）、N（区域淋巴结）和M（远处转移）三期，主要基于原发肿瘤特征和淋巴结转移情况；素瘤分期系统于2018年正式实施，相比第7版有个方面T分期主要基于肿瘤厚度和溃疡情况；IV期则根据转移部位和LDH水平分为M1a-M1d多项重要更新新版分期更加强调了溃疡和核分N分期考虑转移淋巴结数量和微转移/大转移的区四个亚型值得注意的是，中国患者初诊时III-IV裂像的预后价值，并将Breslow厚度的分界点进别；M分期则根据远处转移的部位和血清LDH水期比例高达约60%，显著高于西方国家，这也是行了调整此外，第8版还细化了III期和IV期的平进行分类准确的TNM分期对制定个体化治疗导致中国黑色素瘤患者总体预后较差的重要原因亚分期，更好地反映了不同患者群体的预后差方案至关重要之一异第版分期AJCC8TNM分期要素主要分级标准临床意义T分期Breslow厚度（mm）Tis,厚度是最重要的预后因素，T1≤

1.0,T

21.01-

2.0,每增加1mm，10年生存率下T

32.01-

4.0,T

44.0降约10-15%T亚分期a无溃疡；b有溃疡溃疡存在使预后降低一个分期水平N分期转移淋巴结数量N11个,淋巴结转移数量是晚期预后N22-3个,N3≥4个的关键指标N亚分期a微转移；b大转移；c大转移患者预后比微转移差卫星灶/过境转移10-15%M分期M1a皮肤/软组织/非区域淋转移部位影响预后，CNS转巴结；M1b肺；M1c其他移最差内脏；M1d CNSM亚分期正常LDH0；升高LDH1LDH升高是独立预后不良因素AJCC第8版黑色素瘤分期系统引入了多项重要更新，更精确地反映了疾病预后值得注意的是，中国患者初诊时III-IV期比例约60%，远高于西方国家（约30%），这一现象反映了我国黑色素瘤早期诊断水平亟待提高期黑色素瘤特点III63%总体年生存率5III期黑色素瘤患者的5年生存率范围为40-78%，平均约为63%4亚分期数量分为IIIA、IIIB、IIIC和IIID四个亚分期，反映预后差异78%期年生存率IIIA5微转移且原发灶薄的患者预后最好24%辅助治疗改善率辅助治疗可将III期患者无复发生存率提高约24%III期黑色素瘤的特点是存在区域淋巴结转移、卫星灶或区域内转移，但无远处转移根据原发肿瘤特征（厚度、溃疡）和淋巴结转移情况（数量、大小），III期进一步分为IIIA、IIIB、IIIC和IIID四个亚分期，5年生存率从IIIA期的78%到IIID期的40%不等对于III期黑色素瘤患者，辅助治疗对预后影响显著研究表明，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）辅助治疗可将无复发生存率提高约20-25%，BRAF突变患者接受BRAF+MEK抑制剂辅助治疗也可获得显著获益因此，准确评估III期患者的具体亚分期和分子特征，对于辅助治疗决策至关重要同时，定期随访监测也是III期患者管理的关键环节，可及早发现复发并给予及时干预期黑色素瘤特点IV分类与定义预后因素与生存期期黑色素瘤定义为存在远处转移，根据转移部位和水平期黑色素瘤是晚期黑色素瘤中预后最差的类型，传统治疗下IV LDHIV进一步分为四个亚型年生存率低于主要预后因素包括M1a-M1d520%•M1a皮肤、软组织、非区域淋巴结转移

1.转移部位CNS转移预后最差，其次是肝脏等内脏转移•M1b肺转移（有无M1a部位转移）

2.LDH水平升高者预后明显较差•M1c其他内脏器官转移（非CNS）

3.转移病灶数量寡转移预后相对较好•M1d中枢神经系统转移（有无其他部位转移）

4.全身状态评分PS评分影响治疗耐受性和效果驱动基因突变状态突变患者可接受靶向治疗

5.BRAF每种亚型根据水平又分为正常和升高两种LDH LDH0LDH1情况例如，表示非内脏转移且正常，表M1a0LDH M1c1现代治疗方法（免疫治疗和靶向治疗）已显著改善了期黑色IV示内脏转移且升高LDH素瘤患者的预后，部分患者可获得长期生存，年生存率可提5高至35-50%第七部分治疗策略综合治疗原则手术治疗系统性治疗晚期黑色素瘤治疗需对于可切除的区域淋免疫治疗和靶向治疗要多学科协作，根据巴结转移和部分远处是晚期黑色素瘤的主患者具体情况制定个转移灶，手术切除仍要系统性治疗方法，体化治疗方案，综合是重要治疗手段，可近年来疗效显著提考虑分期、分子特延长生存期并改善生高，已成为治疗的核征、患者体能状态等活质量心因素局部治疗策略放疗、介入治疗等局部治疗手段可有效控制特定部位的转移灶，尤其是脑转移、骨转移和肝转移等晚期黑色素瘤的治疗策略已从单一的细胞毒性化疗，发展为以免疫治疗和靶向治疗为主的多模式综合治疗这一转变极大地改善了患者预后，部分患者甚至可能获得长期生存在该部分，我们将详细讨论各种治疗方式的适应症、效果和最新进展，以及如何制定最适合患者的个体化治疗方案治疗原则个体化治疗方案多学科综合治疗根据患者特点定制2MDT决策模式基因检测指导治疗靶向治疗与免疫治疗选择3生活质量维持临床试验参与机会全程管理与支持获取新兴治疗手段晚期黑色素瘤的治疗需要多学科团队（MDT）的紧密协作，包括皮肤肿瘤专科医师、外科医师、放疗医师、介入医师、病理医师和影像医师等MDT讨论可综合各方专业意见，制定最佳治疗策略个体化治疗是现代肿瘤治疗的核心理念，治疗方案应根据患者的具体情况量身定制，考虑到疾病特征、分子亚型、体能状态和患者意愿等多方面因素基因检测在晚期黑色素瘤治疗中发挥着关键作用，不仅可以识别靶向治疗的适应人群（如BRAF、KIT突变患者），还可以辅助评估免疫治疗的效果（如TMB、MSI状态）临床试验为患者提供了获取最新治疗方法的机会，特别是对于标准治疗失败的患者此外，全程管理患者的生活质量也是治疗的重要组成部分，包括疼痛管理、心理支持和康复训练等综合措施晚期黑色素瘤手术治疗切除可手术转移灶淋巴结清扫术对于数量有限、位置适宜的转移灶，手术切除仍是重要治疗选择研究表对于临床可触及的区域淋巴结转移（N1b-N3），淋巴结清扫术是标准治疗明，完全切除转移灶的患者5年生存率可达20-40%，显著高于单纯药物治根据转移部位不同，可选择颈部、腋窝或腹股沟淋巴结清扫术完整的淋巴疗特别是单发或寡转移的患者（≤3个转移灶），更能从手术中获益此类结清扫不仅有助于局部控制，也为准确分期和后续治疗决策提供重要信息手术应由经验丰富的外科团队在多学科评估后进行术后应考虑辅助治疗以降低复发风险卫星灶切除特殊部位转移切除皮肤或皮下卫星灶是原发肿瘤周围2cm以外出现的转移灶，属于III期疾病脑转移是黑色素瘤常见的远处转移部位，约30-40%的IV期患者会出现脑转这些病灶应尽可能完整切除，必要时可考虑皮瓣修复研究表明，卫星灶完移对于数量有限（≤3个）、位置适宜且直径3cm的脑转移灶，手术切除全切除后配合辅助治疗，可使局部控制率提高30-40%对于广泛分布的多可能是最佳选择，尤其是对症状明显的患者其他特殊部位如消化道、脊柱发卫星灶，可考虑孤立肢体灌注等技术转移等，也可考虑手术干预以改善生活质量和延长生存期免疫治疗抗单抗联合免疫治疗PD-1抗单抗是晚期黑色素瘤最重要的免疫治疗药物，包括纳武抗与抗（伊匹单抗）联合应用是晚期黑色素瘤的PD-1PD-1CTLA-4利尤单抗和帕博利珠单抗这重要治疗策略研究显示，纳武利尤单抗联nivolumab pembrolizumabCheckMate-067类药物通过阻断通路，恢复细胞对肿瘤的杀伤活合伊匹单抗的客观缓解率高达，完全缓解率约为，PD-1/PD-L1T60%22%5性临床研究显示，抗单药治疗的客观缓解率约为年生存率可达，显著优于单药治疗PD-140-52%，完全缓解率约为，年生存率可达45%15%535-40%然而，联合治疗的毒性也明显增加，级不良反应发生率高3-4抗单抗具有良好的耐受性，级不良反应发生率约为达因此，联合治疗主要推荐用于以下患者体能状PD-13-455-60%，主要包括自身免疫性皮炎、结肠炎、肝炎和内分泌态良好、有症状需要快速缓解、脑转移、黏膜型黑色素瘤以及15-20%疾病等值得注意的是，部分患者可获得持久缓解，即使停药表达低的患者对于老年或基础状况较差的患者，单药PD-L1后仍可维持疗效治疗可能是更安全的选择靶向治疗抑制剂联合治疗BRAF+MEK针对BRAF V600突变患者（中国约25-30%），BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用是标准治疗方案三种已批准的联合方案包括达拉非尼+曲美替尼、维拉非尼+考比替尼和恩考拉非尼+比美替尼这些方案的客观缓解率高达65-70%，中位无进展生存期约为12个月，5年总生存率约为35%靶向治疗的特点与免疫治疗相比，靶向治疗起效更快（约80%患者在8周内出现客观缓解），但耐药也更常见（中位无进展生存期约12个月）主要不良反应包括皮疹、光敏反应、发热、关节痛、高血压和疲乏等，通常可通过剂量调整管理靶向治疗特别适合BRAF突变的有症状患者、肿瘤负荷大需要快速缓解的患者以及不适合免疫治疗的患者耐药问题与管理靶向治疗的主要挑战是耐药性发展原发性耐药（治疗后未出现缓解）见于约15%的患者，通常与基线RAS突变、NF1缺失或PTEN缺失相关获得性耐药（初始缓解后进展）通常在治疗12个月左右出现，机制包括MAPK通路重激活、PI3K通路激活以及肿瘤异质性等对于耐药后的患者，通常建议转换为免疫治疗，部分患者可考虑三药联合方案（BRAF+MEK+PD-1）的临床试验其他靶向治疗选择对于KIT突变的黑色素瘤患者（主要见于肢端型和黏膜型，约10-15%），KIT抑制剂如伊马替尼可能有效，客观缓解率约为20-30%然而，与GIST不同，黑色素瘤中KIT突变较为异质，多发于外显子11和13，对靶向治疗的敏感性也较差对于非V600BRAF突变和NRAS突变患者，目前尚无有效的靶向治疗，推荐首选免疫治疗或考虑临床试验化疗与其他治疗化疗细胞因子和生物治疗在免疫治疗和靶向治疗时代，传统化疗在晚期黑细胞因子治疗曾是晚期黑色素瘤的重要选择，但色素瘤治疗中的角色已大幅减弱，主要用于其他现已被免疫检查点抑制剂所取代治疗失败后的挽救性治疗•高剂量IL-2可诱导5-10%的持久完全缓解，•达卡巴嗪传统一线化疗药物，客观缓解率但毒性大仅10-15%•干扰素主要用于辅助治疗，现已很少应用•替莫唑胺口服药物，可穿透血脑屏障，对•肿瘤溶瘾病毒T-VEC靶向感染并裂解肿脑转移有一定作用瘤细胞•紫杉类和铂类联合化疗方案，缓解率可达•细胞治疗TIL、CAR-T等在临床试验中15-20%•化疗联合免疫治疗正在临床试验中评估放射治疗放疗在晚期黑色素瘤中主要用于姑息治疗和特定转移灶的局部控制•立体定向放疗SRS脑转移的首选放疗方式•全脑放疗WBRT多发脑转移的选择•姑息性放疗缓解骨转移疼痛，控制出血等•免疫联合放疗可产生协同效应（吸光效应）特殊部位治疗策略脑转移治疗黑色素瘤脑转移发生率高（约40-50%），是重要死亡原因治疗策略包括立体定向放疗SRS适用于有限数量（≤10个）的小病灶（3cm）；手术切除适合单发大病灶或有症状需要减压的病灶；全脑放疗用于多发转移不适合SRS的患者系统治疗方面，抗PD-1+抗CTLA-4联合治疗的颅内反应率约为50-60%，BRAF+MEK抑制剂对BRAF突变患者的颅内反应率约为50%骨转移治疗约15-20%的晚期黑色素瘤患者会出现骨转移，常导致疼痛和病理性骨折治疗包括外科手术稳定承重骨骨折或风险高的病灶；姑息性放疗有效缓解骨痛；双磷酸盐或RANKL抑制剂（如唑来膦酸或地诺单抗）可减少骨相关事件；系统治疗（免疫治疗或靶向治疗）是控制疾病的基础针对脊髓压迫的紧急手术减压和激素治疗也十分重要肝转移治疗肝转移是黑色素瘤常见的远处转移部位，预后通常较差对于有限数量的肝转移灶，可考虑手术切除；不适合手术的患者可选择局部治疗如射频消融、经动脉化疗栓塞TACE或选择性内放射治疗SIRT，Y90微球这些局部治疗可与系统治疗结合，提高疾病控制率肝功能监测和支持治疗对维持患者生活质量至关重要黏膜黑色素瘤治疗特点4黏膜黑色素瘤治疗具有特殊性手术切除仍是局部病变的基础，但解剖位置复杂常导致切缘阳性；放疗在头颈部黏膜黑色素瘤中可作为辅助治疗；系统治疗方面，黏膜黑色素瘤对免疫治疗的反应率低于皮肤黑色素瘤（约25-30%），联合免疫治疗可提高疗效；约15-20%的黏膜黑色素瘤存在KIT突变，可考虑KIT抑制剂治疗；临床试验应作为重要选择治疗方案选择野生型患者BRAF对于BRAF野生型晚期黑色素瘤患者，免疫治疗是首选策略可选择抗PD-1单药治疗（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）或抗PD-1联合抗CTLA-4治疗（纳武利尤单抗+伊匹单抗）联合治疗效果更好但毒性更大，适合年轻、体能状态好、肿瘤负荷大或脑转移的患者对于免疫治疗无效或不耐受的患者，可考虑化疗或临床试验突变患者BRAF对于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者，治疗选择包括免疫治疗和BRAF+MEK抑制剂靶向治疗，但最佳序贯顺序尚无定论对于症状明显、进展快、需要快速缓解的患者，靶向治疗是优先选择；对于肿瘤负荷小、无症状、体能状态好的患者，免疫治疗可能是更好的选择，有望带来持久获益部分患者还可考虑三药联合方案（BRAF+MEK+PD-1）的临床试验肿瘤负荷与治疗选择肿瘤负荷是治疗决策的重要考量因素高肿瘤负荷（多发转移、LDH显著升高）的患者往往需要快速缓解症状，BRAF突变患者优先考虑靶向治疗，野生型患者则考虑联合免疫治疗对于肿瘤负荷低的患者，可更倾向于单药抗PD-1治疗，减少不良反应另外，可手术的寡转移患者应考虑手术切除联合系统治疗的综合策略特殊人群个体化方案老年患者（75岁）通常免疫治疗耐受性较好，但应减少联合方案使用自身免疫病患者需谨慎使用免疫治疗，轻度自身免疫病可在严密监测下使用抗PD-1单药器官移植患者免疫治疗风险高，BRAF突变患者应优先考虑靶向治疗肝肾功能不全患者需调整用药剂量并加强监测对所有患者，治疗决策应充分考虑患者意愿、生活质量和期望目标新兴治疗策略随着肿瘤免疫学和分子生物学的进步，多种新兴治疗策略正在开发中新型免疫检查点如、和正成为新靶点，抗LAG-3TIM-3TIGIT LAG-3抗体联合抗已显示出优于单药的疗效双特异性抗体可同时结合细胞和肿瘤细胞，增强抗肿瘤免疫反应，多款此类药物relatlimab PD-1T正在临床试验中评估细胞治疗方面，细胞技术正被应用于黑色素瘤，靶向、等黑色素瘤特异抗原肿瘤疫苗通过激活患者自身免疫系统CAR-T MART-1gp100对抗癌症，个体化新抗原疫苗在早期研究中显示出前景表观遗传调控是另一个研究热点，组蛋白去乙酰化酶抑制剂等药物可重新激活被沉默的抗肿瘤基因肿瘤微生物组调节、代谢靶向治疗等也是有前景的研究方向这些新策略有望进一步改善晚期黑色素瘤患者的预后第八部分特殊情况处理免疫治疗相关不良反应免疫检查点抑制剂可引发多种免疫相关不良反应，涉及几乎所有器官系irAE统这些不良反应多数可通过早期识别和及时干预得到有效控制，但少数严重病例可危及生命处理这些不良反应需要多学科合作，建立标准化管理流程，并权衡治疗获益与风险靶向治疗耐药机制抑制剂治疗初期通常效果显著，但大多数患者最终会发展出耐BRAF+MEK药性了解耐药机制对指导后续治疗至关重要耐药可分为原发性（约患者治疗初期即无反应）和获得性（初始有效后进展，通常在个月15%12左右出现）多种分子机制参与耐药形成，需要开发新策略克服特殊人群治疗策略老年患者、自身免疫病患者、器官移植接受者、妊娠期患者及肝肾功能不全患者等特殊人群的治疗需要个体化考量这些患者常被排除在大型临床试验之外，临床实践中需根据有限证据和专家共识制定治疗方案，充分权衡治疗获益与风险免疫治疗相关不良反应皮肤反应胃肠道反应内分泌反应肝脏反应肺部反应其他反应靶向治疗耐药机制原发性耐药约15%的BRAF V600突变黑色素瘤患者对BRAF+MEK抑制剂治疗无反应获得性耐药初始有效患者中位12个月出现疾病进展主要耐药机制MAPK通路重激活、PI3K-AKT通路激活等多种机制克服耐药策略联合治疗、序贯治疗、新靶点开发原发性耐药与基线时特定基因改变相关，包括RAS并存突变、NF1缺失、PTEN缺失，以及CDK4/CCND1扩增等此外，肿瘤微环境因素如基质细胞分泌的HGF也可导致原发耐药获得性耐药机制更为复杂，主要涉及以下几类MAPK通路重激活（约70%患者），包括BRAF扩增、BRAF剪接变异体、NRAS/KRAS突变和MEK1/2突变等；PI3K-AKT通路激活（约20-30%患者），通常由PTEN缺失或AKT1/2扩增导致；RTK过表达激活，如PDGFR、IGF1R和EGFR等克服靶向治疗耐药的策略包括垂直抑制同一通路的多个环节，如BRAF+MEK+ERK三重抑制；水平联合抑制多条平行通路，如BRAF+MEK联合PI3K抑制剂；免疫治疗与靶向治疗序贯或联合应用；以及开发针对耐药机制的新型靶向药物理想的方案是基于个体化分子监测，根据耐药机制调整治疗策略目前，对于靶向治疗后进展的患者，转换为免疫治疗是最常采用的策略特殊人群治疗策略老年患者自身免疫病患者晚期黑色素瘤患者中约30-40%为65岁以上老年自身免疫病患者使用免疫检查点抑制剂可能导致原人，这类患者治疗需特别考虑有疾病加重，但不应绝对禁用•免疫治疗研究表明老年人75岁从抗PD-1•轻中度自身免疫病在严密监测下可考虑抗治疗中获益与年轻患者相当，但联合免疫治疗PD-1单药治疗，irAE发生率约为30-40%的毒性可能更大，需谨慎•重度自身免疫病禁用联合免疫治疗，谨慎考•靶向治疗老年BRAF突变患者对BRAF+MEK虑单药治疗，或优先考虑靶向治疗抑制剂的有效性与年轻患者相似，但不良反应•免疫抑制药物使用低剂量激素10mg/d泼如发热、关节痛可能更显著尼松可能不影响免疫治疗效果•个体化考量应评估老年患者的器官功能、合并疾病、药物相互作用和社会支持等因素其他特殊人群某些特殊情况下的治疗决策需要个体化考虑•器官移植患者免疫治疗可能导致移植物排斥，BRAF突变患者首选靶向治疗•妊娠期黑色素瘤需平衡母体获益与胎儿风险，PD-1抑制剂和BRAF抑制剂均可穿过胎盘•肝肾功能不全严重肝肾功能不全患者可能需调整剂量，加强毒性监测•脑转移患者优先考虑抗PD-1+抗CTLA-4联合或BRAF+MEK抑制剂BRAF突变第九部分预后与随访预后因素分析晚期黑色素瘤的预后受多种因素影响，包括肿瘤特征、患者因素和治疗反应等识别关键预后因素有助于制定个体化治疗策略和随访计划随访策略系统性、规范化的随访是晚期黑色素瘤管理的重要组成部分合理的随访计划可以及时发现疾病进展、管理治疗相关不良反应并评估长期生存状况生活质量管理随着晚期黑色素瘤患者生存期延长，生活质量管理变得越来越重要综合的支持性治疗和康复计划可显著改善患者的整体生活质量和功能状态晚期黑色素瘤的预后在免疫治疗和靶向治疗时代已显著改善，部分患者可获得长期生存预后评估应综合考虑多种因素，包括肿瘤负荷、转移部位、LDH水平、分子特征和治疗反应等针对不同风险分层的患者，应制定个体化的随访计划，包括临床评估、影像学检查和实验室检测等晚期黑色素瘤患者的生活质量管理需要多学科协作，包括疼痛控制、营养支持、心理辅导和功能康复等多个方面患者教育和自我管理培训也是重要环节，可帮助患者更好地应对疾病和治疗带来的挑战随着生存期延长，长期并发症监测和管理也变得愈发重要，包括内分泌功能、神经系统功能和二次肿瘤风险等评估预后因素分析肿瘤相关因素晚期黑色素瘤预后受多种肿瘤特征影响原发肿瘤厚度和溃疡状态即使在转移期仍影响预后，Breslow厚度4mm的溃疡性黑色素瘤即使在系统治疗后预后也较差转移部位对预后影响显著皮肤/软组织/肺转移预后较好，肝转移中等，脑转移最差M1d脑转移患者的中位生存期比M1a皮肤/软组织转移患者短约6-8个月此外，转移灶数量和大小也是关键预后指标，寡转移患者预后明显优于多发广泛转移患者患者相关因素患者自身特征对预后的影响同样重要年龄是独立预后因素，75岁患者预后通常较差，这可能与免疫功能、合并症和治疗耐受性相关ECOG体能状态是最重要的患者相关预后因素，PS0-1的患者比PS2-4的患者中位生存期长约10-12个月合并症的数量和严重程度也影响预后，特别是影响治疗选择和耐受性的疾病，如自身免疫病、心血管疾病等性别的影响存在争议，但多数研究显示女性预后略优于男性分子和实验室指标多种分子和实验室指标与黑色素瘤预后相关血清LDH是公认的强有力预后因素，升高提示预后不良，在AJCC分期中也被纳入M分期的亚分类BRAF突变状态的预后意义存在争议，但在接受靶向治疗的人群中，BRAF V600E突变者预后优于V600K突变者其他与预后相关的分子标志物包括肿瘤突变负荷TMB、微卫星不稳定性MSI、PD-L1表达和循环肿瘤DNActDNA水平等免疫治疗后早期ctDNA清除与良好预后显著相关治疗反应相关因素治疗反应特征是评估预后的重要参考免疫治疗后的反应深度与长期生存紧密相关，达到完全缓解CR的患者5年生存率高达70-80%反应出现时间也具有预后意义，早期反应≤12周患者预后通常更好治疗相关不良反应的出现可能是良好预后标志，特别是免疫治疗相关皮疹、甲状腺功能减退等不良反应与更好的预后相关对于BRAF靶向治疗，早期肿瘤负荷显著减少≥50%和治疗持续时间12个月是良好预后标志随访策略随访阶段随访频率建议检查项目注意事项术后1-2年每3个月一次体格检查、皮肤检复发风险最高阶段，查、淋巴结触诊、常需密切监测规血检+LDH术后2-5年每半年一次同上+6-12个月一次复发风险逐渐降低，影像学检查但仍需规律随访术后5年后每年一次同上+根据临床需要晚期复发可能，终身进行影像学检查随访系统治疗期间每2-3个疗程评估影像学检查、ctDNA及时评估疗效，调整监测（如有条件）治疗方案晚期黑色素瘤患者的随访计划应根据疾病分期、治疗方案和个体风险因素制定随访的主要目的包括监测疾病进展、评估治疗效果、管理治疗相关不良反应以及提供心理支持规律的临床随访包括全面的体格检查、详细的皮肤检查、淋巴结触诊以及评估与疾病相关的症状影像学检查的频率应基于复发风险和临床表现确定对于高风险患者，建议前两年每3-6个月进行一次胸腹盆CT或PET-CT扫描；对于有神经系统症状或高风险脑转移患者，应考虑定期头颅MRI检查新兴的ctDNA监测技术在黑色素瘤随访中显示出良好前景，敏感性达77-82%，可早于影像学检查发现疾病进展，但尚未成为常规推荐随访计划应个体化，考虑患者的具体情况和意愿，避免过度检查或监测不足生活质量管理心理支持与社会支持症状管理与姑息治疗心理健康是晚期黑色素瘤患者整体管理的重有效的症状控制对维持生活质量至关重要要组成部分•疼痛管理（药物和非药物干预）•专业心理咨询和精神医学支持•疲乏管理和睡眠质量改善•患者支持团体和同伴支持2•恶心呕吐和食欲不振控制•家庭辅导和社会工作服务•早期姑息治疗咨询和介入•应对策略培训和减压技术患者教育与自我管理康复训练计划赋能患者参与自身疾病管理3个体化康复计划可改善功能状态和生活质量•疾病和治疗相关知识教育•适量有氧运动和抗阻训练•不良反应自我监测和管理•淋巴水肿管理和预防•皮肤自查和防护指导•功能恢复训练（术后或放疗后）•健康生活方式和长期预防•营养支持和饮食指导第十部分总结与展望治疗新靶点与新策略开拓晚期黑色素瘤治疗新领域精准医学与生物标志物2实现更精确的治疗决策和预测多学科综合治疗模式个体化治疗方案的基础晚期黑色素瘤的诊疗策略在过去十年取得了革命性进展，从单一的化疗时代进入了免疫治疗和靶向治疗的新纪元免疫检查点抑制剂和抑制剂等治疗手段使晚期黑色素瘤患者的长期生存成为可能，部分患者甚至获得了持久的完全缓解同时，多学科综合治疗模式的BRAF+MEK建立也使患者能够从外科手术、放疗和局部治疗等多种手段中获益未来研究方向将集中在开发新的免疫治疗靶点、克服靶向治疗耐药、探索最佳治疗组合和序贯策略，以及识别预测疗效的生物标志物等方面液体活检、单细胞测序等新技术将进一步推动个体化治疗的发展此外，针对中国患者的特殊亚型（如肢端型和黏膜型黑色素瘤）开发更有效的治疗策略也是重要研究方向我们有理由相信，随着基础研究和临床试验的不断深入，晚期黑色素瘤的治疗前景将更加光明讨论与问答临床案例分享治疗决策思考前沿研究展望通过典型病例剖析，深入讨论晚期黑色素瘤的探讨临床实践中面临的关键决策点，包括免分享正在进行的关键临床试验和前沿研究进诊疗思路和决策过程案例包括不同分型、不疫治疗与靶向治疗如何选择？如何确定最佳治展，包括新型免疫检查点、组合治疗策略、新同治疗反应和特殊情况下的黑色素瘤患者，以疗序贯？特殊人群的治疗方案如何制定？治疗型靶向药物以及生物标志物研究等了解这些期从实践中加深对理论知识的理解和应用相关不良反应如何管理？这些问题的讨论将帮进展有助于我们预见晚期黑色素瘤治疗的未来助我们形成更全面、更实用的临床思路发展方向，并为患者提供更多治疗选择我们欢迎与会者积极参与讨论，分享您在晚期黑色素瘤诊疗中遇到的挑战和经验您的问题和见解将帮助我们共同提高对这一复杂疾病的认识和管理能力同时，我们也鼓励临床医生关注正在进行的临床试验，为适合的患者提供参与机会，共同推动晚期黑色素瘤治疗的进步。