《流感相关病毒》课件

流感相关病毒欢迎参加本次关于流感相关病毒的详细讲解流感病毒作为人类历史上最重要的病原体之一，每年造成全球数亿人感染，数十万人死亡本课件将带您深入了解流感病毒的分类、结构、传播机制、预防与治疗等多方面知识目录流感病毒基础知识病毒分类、结构特性、基因组组成、变异机制流行病学与临床特征传播途径、季节性特点、症状表现、高危人群诊断与治疗方法实验室检测技术、抗病毒药物、对症治疗预防与控制策略流感病毒简介年11933英国科学家首次从人体分离出甲型流感病毒，确认其为流感的病原体年21940美国科学家弗朗西斯与马吉尔分离出乙型流感病毒年31947科学家泰勒分离出丙型流感病毒，发现其传染性较弱年2011研究人员在牛只中发现并确认了丁型流感病毒流感病毒的分类甲型流感病毒乙型流感病毒可感染人类和多种动物，变异性最强主要感染人类，偶尔感染海豹和雪貂•分为多种亚型，如、等•分为和两个谱系H1N1H3N2Victoria Yamagata可引起大流行•主要引起季节性流行•丁型流感病毒丙型流感病毒主要感染牛只仅感染人类，致病性低•个亚型不引起流行1••人类感染极少•症状轻微甲型流感病毒血凝素分型神经氨酸酶分型H N目前已发现种不同的血凝素亚型目前已发现种不同的神经氨酸酶1811亚型H1-H18N1-N11•主要决定病毒的宿主特异性•帮助新生病毒颗粒从宿主细胞释放•是病毒入侵细胞的关键•是抗病毒药物的重要靶点•是疫苗开发的主要靶点代表性亚型人类主要流行的亚型包括•年、年和年大流行H1N1:191819772009•年香港流感大流行H3N2:1968•高致病性禽流感H5N1:•年中国暴发H7N9:2013乙型流感病毒谱系谱系Victoria Yamagata谱系于年首次在澳大利亚维多利亚州分离，特谱系于年在日本山形县首次分离，此谱系的Victoria1987Yamagata1988点是抗原性相对稳定，但仍有缓慢的抗原变异此谱系在全病毒在全球也有广泛分布，但流行模式与谱系有所Victoria球范围内循环，尤其是在人口密集的城市地区更为常见不同，更常见于成人和老年人群中相比之下，谱系的病毒抗原变异较慢，病毒株之Yamagata谱系的病毒往往导致较低年龄人群的感染，特别是间的差异较小这使得针对谱系的疫苗保护效果Victoria Yamagata儿童其致病机制与甲型流感相似，但通常症状较轻，很少更加持久，但仍需定期更新疫苗成分以应对变异引起大规模流行丙型和丁型流感病毒丙型流感病毒特征丙型流感病毒具有较稳定的基因组和有限的抗原变异性，主要感染人类，特别是儿童它与甲型和乙型流感病毒不同，只有一种表面糖蛋白（），兼具血凝素和神经氨酸酶的功能HEF丙型流感临床表现丙型流感病毒感染通常引起轻微的上呼吸道感染症状，如轻度发热、咳嗽和流涕由于症状轻微，许多丙型流感感染可能未被诊断出来，因此其真实发病率可能被低估丁型流感病毒特征丁型流感病毒主要感染牛、猪等动物，结构上与丙型流感病毒相似它在年首次被发现2011并确认，基因组结构与丙型流感病毒相近，但在表面蛋白序列上存在显著差异丁型流感与人类健康虽然目前没有确定丁型流感病毒导致人类疾病的报告，但研究表明它可能具有跨种感染潜力一些血清学研究发现，部分与牛接触频繁的工作人员体内有抗丁型流感病毒的抗体流感病毒的结构表面糖蛋白突出于病毒表面的血凝素和神经氨酸酶蛋白HA NA脂质包膜源自宿主细胞膜的脂质双层，含有蛋白离子通道M2基质蛋白层蛋白形成的内层支架，维持病毒形态M1核糖核蛋白复合体4包含基因组和核蛋白，以及聚合酶复合物RNA RNA流感病毒是一种球形或丝状的包膜病毒，直径约纳米其表面覆盖着数百个由血凝素和神经氨酸酶组成的棘突，这些蛋白质对病毒RNA80-120感染宿主细胞和从细胞释放起着关键作用，也是免疫系统识别的主要抗原流感病毒基因组分段负链RNA流感病毒含有个单独的片段，每个片段编码不同的蛋白质这种分段基因组结构有助于病毒基因重配，产生新的变异株7-8RNA基因片段功能甲型和乙型流感病毒含个片段，编码种蛋白质；丙型和丁型含个片段每个片段负责编码重要的结构或功能蛋白，共同协作完成病毒的生命周810-117期基因重配机制当两种不同的流感病毒同时感染一个细胞时，它们的基因片段可以混合重组，产生具有新特性的病毒这种基因重配是流感病毒快速变异的重要机制血凝素（）功能HA病毒核酸释放介导病毒入侵融合过程完成后，病毒内容物被释放到宿主宿主受体识别血凝素与细胞受体结合后，病毒通过胞吞作细胞质中，病毒进入细胞核，开始复制RNA血凝素是流感病毒表面的棘突蛋白，能特异用被吸入细胞随后，在细胞内的酸性环境过程血凝素蛋白的这一系列功能对病毒感性识别并结合宿主细胞表面的唾液酸受体中，血凝素蛋白构象发生变化，暴露出融合染过程至关重要，也是免疫系统和疫苗的主不同亚型的血凝素对不同物种细胞表面受体肽，促进病毒包膜与胞内体膜融合要靶点的亲和力不同，这决定了病毒的宿主范围神经氨酸酶（）功能NA切断唾液酸键释放新病毒粒子清除粘液屏障帮助病毒穿过呼吸道粘液促进病毒传播防止病毒聚集和自我结合神经氨酸酶是流感病毒表面的另一种关键蛋白质，呈蘑菇状结构它能够切断宿主细胞表面唾液酸与病毒血凝素之间的链接，帮助新生成的病毒颗粒从感染细胞释放出来，继续传播感染神经氨酸酶还能够降解呼吸道粘液中的唾液酸成分，帮助病毒穿过这一保护屏障，到达下方的上皮细胞正因为其重要功能，神经氨酸酶成为抗病毒药物设计的重要靶点，如奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂基因重配与抗原漂移基因重配过程抗原漂移影响基因重配是流感病毒产生新变异的重要机制当两种不同亚基因重配可导致抗原性质的显著改变，使新生成的病毒逃避型或品系的流感病毒同时感染同一宿主细胞时，它们的基因人群已有的免疫力年的猪流感大流行就是由人2009H1N1片段可以混合交换，产生具有新组合基因组的重配病毒流感、北美猪流感和欧亚猪流感病毒基因重配而成抗原重配是导致流感大流行的主要机制，因为它能产生人群这种现象在自然界中尤其常见于猪这类能同时被人流感和禽普遍易感的全新病毒亚型监测和预警潜在的重配事件，对流感病毒感染的动物中，因此猪被称为流感病毒的混合容防控新型流感大流行至关重要器这解释了为什么许多新型流感病毒常与猪有关联流感病毒的变异机制抗原漂变（）抗原转变（）Antigenic DriftAntigenic Shift抗原漂变是流感病毒基因组在复制过程中抗原转变是指不同亚型流感病毒之间发生发生的点突变累积，导致表面蛋白（特别基因重组，导致表面抗原的显著改变是和）结构的微小变化HA NA•仅在甲型流感病毒中发生•发生频率高，几乎每年都会发生•发生频率低，但影响严重•导致季节性流感的周期性流行•可能导致全球性大流行•需要每年更新流感疫苗成分•人群对新亚型普遍缺乏免疫力•甲型和乙型流感都会发生变异的驱动力流感病毒变异的主要驱动力是免疫选择压力和聚合酶的高错误率RNA•聚合酶缺乏校对功能RNA•人群免疫压力驱动病毒变异•动物宿主提供基因交换环境•跨种传播促进新变种出现流感与其他呼吸道病毒对比特征流感病毒冠状病毒腺病毒呼吸道合胞病毒病毒科正黏液病毒冠状病毒科腺病毒科副黏液病毒科科基因组分段负链单股正链双链单股负链DNARNA RNARNA主要症状高热、肌发热、干咽喉炎、结鼻塞、喘息痛、咳嗽咳、疲劳膜炎、咳嗽起病特点急起病，症渐进起病，多种组织感缓慢起病，状明显症状多样染以下呼吸道为主治疗药物神经氨酸酶抗病毒蛋白无特效药利巴韦林抑制剂酶抑制剂病毒传播途径飞沫传播气溶胶传播感染者咳嗽、打喷嚏释放的飞沫悬浮于空气中的微小病毒颗粒人群聚集接触传播密闭空间内人员密集加速传播通过污染表面或直接接触传播流感病毒主要通过呼吸道传播当感染者咳嗽或打喷嚏时，病毒随飞沫排出，这些含病毒的飞沫可直接进入他人呼吸道或落在物体表面飞沫传播是最主要的传播方式，通常在米范围内最为有效1-2气溶胶传播也是重要途径，特别是在通风不良的密闭环境中接触传播则是指人们触摸被污染的物体表面后再接触自己的眼、鼻、口，从而使病毒侵入黏膜在流行季节，学校、办公室等人员密集场所容易形成传播链季节性流感流行特征大流行（）流感Pandemic年西班牙流感11918-1919亚型，感染世界三分之一人口，造成约万人死亡，被称为人类历史H1N15000上最致命的流感大流行之一年亚洲流感21957-1958亚型，源自中国，造成全球约万人死亡，是第二次世界大战后第一次H2N2200记录在案的流感大流行年香港流感31968-1969亚型，起源于香港，导致全球约万人死亡，病毒至今仍在人群中季节H3N2100性循环年猪流感42009-2010亚型，源自墨西哥，迅速全球传播，造成约万人死亡，尤其影响年H1N

128.4轻人群动物宿主及人畜共患野生水禽病毒的自然宿主——野生水禽，尤其是鸭子和天鹅，是甲型流感病毒的主要自然宿主这些病毒在水禽体内通常不引起明显症状，但可以在它们的肠道中高效复制，并通过粪便排入水体，通过水源传播给其他禽类猪流感病毒的混合容器——猪是流感病毒重要的中间宿主，其呼吸道既有能被人流感病毒识别的受体，也有能被禽流感病毒识别的受体这使得猪可以同时感染人流感和禽流感病毒，成为病毒基因重配的混合容器，产生新的可感染人类的变异株家禽禽流感暴发源——家禽如鸡、鸭、鹅等可感染多种流感病毒亚型，有些亚型（如、）在家禽中引起H5N1H7N9高致死率，也有潜力感染人类密集饲养的家禽场为病毒传播和变异提供了有利条件，是禽流感疫情的常见发源地跨种传播风险流感病毒的跨种传播主要依赖于病毒表面血凝素蛋白与宿主细胞受体的适配性禽流感病毒需要经过一系列突变才能高效感染人类禽人接触密切的环境（如活禽市场、家禽养殖场）-是跨种传播的高风险场所，应加强监测与防控人类感染流感高危人群基础疾病患者慢性肺病、心脏病、糖尿病、肾病患者婴幼儿和儿童尤其是岁以下婴幼儿2岁以上老年人65免疫功能下降，并发症风险高孕妇孕期免疫系统改变，重症风险增加医护人员暴露风险高，可能成为传播源流感感染对不同人群的影响差异显著高危人群一旦感染流感，并发重症和死亡的风险明显增加这些人群在流感流行季节应优先接种疫苗，一旦出现流感样症状应及时就医并考虑早期抗病毒治疗，以降低严重并发症和死亡风险流感的全球疾病负担10%全球人口年感染率成人感染率约为，儿童感染率高达5-10%20-30%万300年重症病例数全球每年约万重症病例300-500万65年死亡病例数每年因季节性流感相关疾病死亡亿1220美元年经济损失包括医疗费用、生产力损失等根据世界卫生组织（）的数据，流感在全球范围内造成的疾病负担极为沉重流感不仅直接导致患者的症状和并发症，还会加重基础WHO疾病，引发心脑血管事件，对医疗资源造成巨大压力季节性流感的经济负担包括直接医疗费用、患者生产力损失以及照顾者时间成本等流感潜伏期影响因素传染性时期潜伏期长短受多种因素影响病毒排放与传染性•病毒亚型与毒力•症状出现前1天开始排毒•感染剂量多少症状初期排毒量最高公共卫生意义•潜伏期长短•宿主免疫状态•成人通常可传染5-7天潜伏期对防控的影响流感病毒的平均潜伏期为天•年龄与基础健康状况•儿童可传染更长时间2•无症状期已具传染性•范围通常在1-4天之间•增加防控难度•甲型流感平均1-2天•接触者追踪的关键参数•乙型流感可能稍长•隔离时长的决定因素2314临床症状普通流感——全身症状呼吸道症状•发热（通常38°C以上）•咳嗽（通常为干咳）•畏寒、寒战•咽喉痛、咽部不适•全身肌肉关节酸痛鼻塞、流涕••显著乏力•胸闷、气促•头痛（尤其是前额和眼眶后）•声音嘶哑消化道症状食欲不振••恶心、呕吐（儿童更常见）•腹泻（部分患者可见）腹痛•普通流感的典型特点是症状起病急、进展快通常患者能明确指出发病的具体时间点，常在几小时内从健康状态迅速转为明显不适全身症状往往比呼吸道症状更突出，发热和肌肉酸痛尤为明显大多数健康成人在天内症状开始缓解，但咳嗽和乏力可持续周或更长3-72临床症状重症流感——原发性病毒性肺炎病毒直接侵犯肺组织，引起弥漫性肺泡损伤，进展迅速，表现为进行性呼吸困难、紫绀和呼吸衰竭，胸片显示双肺弥漫性浸润此类肺炎死亡率高，常见于特定流感毒株如年西班牙流感和禽流感1918H5N1继发性细菌性肺炎最常见的严重并发症，通常在流感症状好转后天出现症状反跳，伴高热、脓性痰和2-3局灶性肺部体征常见致病菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌早期识别并使用适当抗生素至关重要心血管系统并发症包括急性心肌炎、心包炎和心肌病，表现为心悸、心前区疼痛、心力衰竭和心律失常流感期间心肌梗死和脑卒中风险也显著增加，特别是在有心血管疾病危险因素的患者中神经系统并发症流感相关脑病症状可从轻度意识改变到昏迷，有时伴有癫痫发作儿童中的综合Reye征（脑病合并肝功能损害）与流感感染后使用阿司匹林有关还可见脑炎、脑膜炎和格林巴利综合征等-特殊人群流感表现儿童流感特点老年患者特点孕妇流感特点儿童尤其是婴幼儿感染流感后，更常出老年人感染流感后，可能不出现典型的怀孕期间的生理变化使孕妇感染流感后现高热（可达以上），热程可能更高热和全身症状，而表现为轻度发热或发生严重并发症的风险增加，尤其是在40°C长消化道症状如恶心、呕吐和腹泻在无发热，仅有轻微不适、食欲下降、意妊娠中晚期呼吸系统解剖和功能的改儿童中比成人更常见幼儿还可能表现识改变或基础疾病加重这种非典型表变，以及免疫系统的调整，使孕妇更易为突发的嗜睡、易激惹或食欲不振现常导致诊断延迟发生肺炎和呼吸衰竭特别值得注意的是，个月以下婴儿可能老年患者并发症风险明显增高，特别是孕妇感染流感还可能增加流产、早产和6不出现典型的发热症状，而表现为体温肺炎、心力衰竭加重和急性心肌梗死胎儿发育异常的风险有研究显示，孕不升或体温偏低、拒奶、精神萎靡儿住养老院等集体机构的老人是流感暴发妇感染流感后住院率是同龄非孕妇的4-5童发生热性惊厥、中耳炎和哮喘发作的的高危人群老年患者由于免疫功能减倍因此，孕妇是流感疫苗接种的优先风险增加同时，儿童是社区传播的重退，病毒清除时间延长，传染期可能更推荐人群，一旦确诊应考虑及早使用抗要环节，学校常成为流感爆发的中心长，同时疫苗效果也可能减弱病毒药物治疗流感与新冠肺炎的鉴别特征流感新冠肺炎病原体流感病毒（甲型、乙型为主）冠状病毒SARS-CoV-2潜伏期天，平均天天，平均天1-421-145-6起病特点起病急，症状迅速出现起病较缓，症状逐渐加重发热常见，通常较高常见，可高可低特殊症状肌肉酸痛明显，头痛显著嗅觉味觉丧失，呼吸困难更/常见病程通常天内好转可持续数周，病情波动大7并发症以细菌性肺炎为主多器官损伤，血栓事件风险高传染性值约原始株值约，变异株R

01.3-

1.8R

02.5-3更高确诊检测咽拭子，抗原快检鼻咽拭子，抗原快检RT-PCR RT-PCR实验室诊断核酸检测——标本采集鼻咽拭子或咽拭子是最常用的标本类型，应在症状出现后天内采集以获得3-4最佳检测结果对于住院患者，下呼吸道标本如支气管肺泡灌洗液或痰液可提高检出率采集后的标本应放入病毒保存液中，于冷藏保存并尽快送检4°C检测原理RT-PCR逆转录聚合酶链反应（）是流感病毒诊断的金标准该方法首先将RT-PCR病毒逆转录为，然后通过特异性引物和探针扩增检测病毒基因RNA cDNA片段常用靶基因包括编码核蛋白或基质蛋白的保守区域，可同时检测并区分甲型和乙型流感多重技术PCR多重允许在一次反应中同时检测多种呼吸道病毒，包括流感病毒、PCR呼吸道合胞病毒、冠状病毒等这种呼吸道病毒面板检测在临床上特别有价值，能快速鉴别不同病原体，指导治疗方案新一代的即时检测系统可在小时内提供结果1-2实验室诊断抗原检测——快速抗原检测原理操作与结果判读流感病毒快速抗原检测基于免疫层析法，利用特异性抗体识别病毒核蛋抗原检测操作简便，通常需要鼻咽拭子或鼻拭子标本将标本放入提取白抗原患者标本中的病毒抗原与试剂中的标记抗体结合，形成复合物液中处理后，加入检测卡，分钟内即可判读结果阳性结果通常15-30并在检测线处被捕获，产生可见信号（通常为彩色线条）表现为对照线和检测线同时显示，而只有对照线显示则为阴性性能特点与局限性临床应用价值快速抗原检测的特异性较高（），但敏感性有限（），尽管敏感性不如核酸检测，但抗原检测因其快速、便捷和可现场完成的90-95%50-70%容易出现假阴性在流感高发季节阳性预测值高，但流感活动低时阴性特点，在门急诊等临床一线有重要应用价值阳性结果可快速指导抗病预测值更有参考意义标本质量和采集时间对结果影响较大，症状出现毒药物使用和感染控制措施对于阴性结果，如临床高度怀疑流感，仍初期天内检测效果最佳应考虑进行核酸检测确认3实验室诊断病毒分离——标本处理接种培养将临床标本进行预处理，去除细菌和杂质将处理后的标本接种到适宜的细胞系或鸡胚中病毒鉴定观察培养4通过血凝抑制试验或确认病毒类型观察细胞病变效应或胚胎死亡情况PCR病毒分离是流感病毒诊断的传统金标准方法，也是获取活病毒株的唯一途径常用的培养系统包括（犬肾细胞系）和鸡胚培养病毒在细胞中生长MDCK会产生特征性的细胞病变效应，通常需要天观察结果3-10尽管病毒分离敏感性高且可分离出活病毒用于进一步研究，但其操作复杂、耗时长、需要高水平实验室设施，已不作为常规诊断方法现在主要用于公共卫生监测、分离病毒株进行抗原性分析和筛选疫苗株此外，病毒分离对评估抗病毒药物耐药性和进行深入的基因组分析也有重要价值实验室诊断血清学检测——血凝抑制试验（）酶联免疫吸附试验（）HI ELISA血凝抑制试验是检测血清中抗流感病毒血凝素抗体的经典方是检测血清中流感特异性抗体的常用方法，可分别检ELISA法流感病毒可使红细胞凝集，而特异性抗体可阻断这一过测、或抗体抗体升高提示急性感染，而IgM IgGIgA IgMIgG程通过观察不同稀释度血清对病毒引起红细胞凝集的抑制抗体可反映既往感染或疫苗接种史操作相对简便，ELISA情况，确定抗体滴度可实现自动化和批量检测试验在流感监测和疫苗效力评估中有重要应用通常采集微中和试验是血清学检测的另一种方法，它测量能中和病毒HI急性期和恢复期（间隔周）双份血清，如抗体滴度升高感染性的功能性抗体，对疫苗免疫原性评估尤为重要此2-34倍以上，表明近期感染然而，这种方法无法用于早期诊外，新兴的蛋白芯片和多重微球技术允许同时检测对多种亚断，主要用于回顾性确诊和流行病学调查型流感病毒的抗体反应，提高了血清学诊断的效率流感病毒检测中的注意事项最佳检测窗口期标本采集规范流感病毒检测的时机至关重要，影响检测的敏正确的标本采集对检测结果有决定性影响感性和准确性•鼻咽拭子应深入鼻腔后部，轻轻旋转吸收•症状出现后小时内是病毒载量最高分泌物24-72的时期，也是检测的最佳时间•咽拭子应擦拭咽后壁和扁桃体区，避免触•成人通常在症状出现天后病毒排泄减少及舌面5-7•采集操作应快速完成，立即放入病毒保存•儿童和免疫功能低下患者的病毒排泄期可液长达数周•标本应在保存，小时内运送检测2-8°C48•抗病毒药物使用可缩短病毒排泄期结果解释与局限性检测结果的解释需考虑多种因素•阴性结果不能完全排除流感，可能与采样时机、标本质量或检测方法敏感性有关•临床表现与流行病学特征应结合检测结果综合判断•抗原检测假阴性率高，阴性结果需谨慎解释•检测可能受到环境污染影响出现假阳性PCR流感的药物治疗概述治疗目标缩短病程，减轻症状，预防和减少并发症抗病毒药物分类神经氨酸酶抑制剂、病毒蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂M2RNA治疗时机症状出现小时内开始治疗效果最佳48治疗对象重症患者和高风险人群应优先接受抗病毒治疗流感的抗病毒治疗是针对病毒复制过程的特定环节进行干预，阻断病毒生命周期，达到控制感染的目的目前临床上主要使用神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦）和聚合酶抑制剂（如巴洛沙韦）离子通道抑制剂（金刚烷胺类）由于广泛耐药已不再推荐使用RNA M2抗病毒药物治疗的效果与用药时机密切相关，病程早期（尤其是症状出现后小时内）开始治疗效果最佳但对于重症患者和高风险人群，即使超过这一时间48窗口，仍应考虑抗病毒治疗同时，对症支持治疗也是流感管理的重要组成部分，包括退热镇痛、补充液体和营养支持等神经氨酸酶抑制剂药物名称给药方式标准剂量特殊人群调主要不良反（成人）整应奥司他韦口服每日肾功能不全恶心、呕75mg（达菲两次，天需减量吐、头痛5）/Tamiflu扎那米韦吸入每日不适用于支气管痉10mg（瑞乐沙两次，天和哮挛、咳嗽5COPD）喘患者/Relenza帕拉米韦静脉注射单次肾功能不全腹泻、中性600mg（给药需减量粒细胞减少）Rapiacta拉尼米韦吸入单次一般无需调支气管痉40mg（）给药整挛、头痛Inavir神经氨酸酶抑制剂通过阻断流感病毒表面的神经氨酸酶蛋白功能，防止新生成的病毒粒子从感染细胞释放并传播到其他细胞这类药物对甲型和乙型流感均有效，但对丙型和丁型流感效果有限其他抗流感药物病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂离子通道抑制剂M2巴洛沙韦酯（）是最新获批的抗流感药金刚烷胺（）和金刚乙胺（）是Baloxavir MarboxilAmantadine Rimantadine物，通过抑制病毒聚合酶复合物中的亚基的核酸内切酶活通过阻断流感病毒蛋白形成的离子通道，干扰病毒的脱PA M2性，阻断病毒合成的起始步骤其最大特点是单次口壳过程，抑制病毒复制这类药物仅对甲型流感有效，对乙mRNA服给药即可完成全程治疗（成人剂量为），大大提型、丙型和丁型流感无效40-80mg高了患者依从性由于近年来流行的季节性甲型流感病毒（和）对H1N1H3N2临床研究表明，巴洛沙韦与安慰剂相比可将症状持续时间缩金刚烷胺类药物的耐药率超过，世界卫生组织和各国指99%短约天，与奥司他韦疗效相当但巴洛沙韦能更快速地降南已不再推荐将其用于流感的预防和治疗然而，金刚烷胺1低病毒载量，这可能有助于减少病毒传播巴洛沙韦对甲型类药物结构简单、成本低廉，在特定情况下（如对新发流感和乙型流感均有效，特别是对一些对神经氨酸酶抑制剂耐药病毒敏感时）可能仍有应用价值的毒株仍保持活性药物耐药性问题流感病毒对抗病毒药物的耐药性是全球公共卫生关注的重要问题金刚烷胺类药物耐药率已接近，主要由蛋白的突变导致对神经氨酸酶抑制剂的耐100%M2S31N药性相对较低，但也在不断变化奥司他韦耐药的关键突变包括（）和（），可导致药物与神经氨酸酶结合位点构象改变H275Y H1N1E119V H3N2新药巴洛沙韦面临的耐药问题也日益突出，蛋白的突变可导致对巴洛沙韦敏感性降低倍值得注意的是，在巴洛沙韦治疗的儿童患者中，耐药突变PA I38T/M/F10-50的发生率高达为应对耐药问题，临床上可考虑联合使用不同机制的抗病毒药物，并加强全球流感病毒耐药监测网络建设，及时调整用药策略23%对症支持治疗休息与隔离补充液体退热镇痛药物充分休息可帮助免疫发热和呼吸频率增加对乙酰氨基酚（泰系统对抗病毒，加速会加速体液丢失，充诺）和非甾体抗炎药康复过程隔离患者分补充液体有助于防如布洛芬可帮助控制（尤其是发热期）可止脱水，保持呼吸道发热和缓解肌肉疼减少病毒传播，保护分泌物稀释，有利于痛应按推荐剂量使家庭和社区成员患排痰水、淡茶、稀用，避免超量儿童者应避免上班、上学释果汁和运动饮料都和青少年应避免使用或参加集体活动，至是良好选择高热患阿司匹林，以防Reye少直到发热消退后者每日液体摄入量应综合征老年患者使24小时达到用非甾体抗炎药需注2000-3000ml意肾功能和胃肠道不良反应流感合并症及处理继发性细菌感染辨别与及时抗生素治疗呼吸支持低流量氧疗至机械通气梯度管理循环支持液体管理与心脏功能监测继发性细菌感染是流感最常见且严重的并发症细菌性肺炎通常表现为流感症状初步缓解后出现第二波发热、咳脓痰和肺部局灶体征常见致病菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌早期识别继发感染至关重要，应及时获取痰培养并开始经验性抗生素治疗，覆盖社区获得性肺炎常见病原体重症流感患者常需要呼吸支持，从低流量氧疗、高流量鼻导管、无创通气到有创机械通气，根据病情严重程度逐步升级对于难治性低氧血症，可考虑俯卧位通气或肺保护性通气策略合并急性呼吸窘迫综合征（）的患者死亡率较高，需在进行综合治疗循环支持方面，应避免过度ARDS ICU补液，密切监测心功能，必要时使用血管活性药物维持血压流感爆发的防控措施早期发现建立症状监测系统，及时发现聚集性病例快速确诊使用快速检测方法确认流感病例隔离管理对确诊病例进行适当隔离，减少传播接触者追踪识别并监测密切接触者，必要时预防性用药加强防护实施环境消毒，强化个人防护措施流感爆发是指在一定时间内，在特定场所或人群中出现超出预期数量的流感病例学校、养老院、医院和军营等集体场所最易发生爆发一旦发现可疑爆发，应立即采取综合防控措施启动爆发调查，确定病原体和传播范围；隔离患者至少小时无发热；对高危接触者考虑预防性服用抗病毒药物；增强环境通风和表面消毒；临时限制集体活动；加强健24康教育个人预防措施接种流感疫苗保持手卫生每年接种流感疫苗是预防流感最有效的方法疫苗虽不能预防勤洗手是阻断流感传播的简单有效措施应用肥皂和流动水洗手至100%感染，但可显著降低重症和死亡风险应在流感季节前（通常为少秒，特别是在公共场所接触物体表面后、进食前和触摸面部9-20月）完成接种，以在流感高峰期前获得充分保护前如无法洗手，可使用含以上酒精的免洗洗手液1060%呼吸礼仪避免密切接触咳嗽或打喷嚏时应用纸巾或肘部遮挡，而非手部，以减少病毒传流感流行期间，尽量避免与患病人员密切接触，特别是高危人群播用过的纸巾应立即丢弃，并及时洗手流感流行季节，在公共避免触摸眼睛、鼻子和嘴巴，减少病毒从手部进入黏膜的机会保场所或照顾患者时佩戴口罩可减少感染风险持充足睡眠、均衡饮食和适当运动，增强免疫力医院与机构防控行政管理措施环境与工程控制标准预防与隔离措施•建立流感防控专项预案和应急响应机制•设置合理的分诊与候诊区域•落实手卫生五个时刻，提高依从性•成立感染控制专项工作组，明确责任分工•优化病房布局，保持床位适当距离•对流感患者实施飞沫隔离，使用单人间或同类疾病集中安置•提供充足的防护物资和设施保障•确保良好通风系统，增加空气交换率•诊疗操作中医护人员使用适当个人防护装备•开展全员流感防控知识培训•划分清洁区和污染区，避免交叉感染•限制探视和陪护人员数量•实施症状监测和病例报告制度•增加高频接触表面的消毒频次•处理医疗废物遵循相关规范医疗机构流感防控的关键在于早期识别、快速隔离和规范处置在流感高发季节，应在医院入口和急诊设立预检分诊点，对有发热、咳嗽症状的患者进行筛查，引导其佩戴口罩并安排在单独区域等候对确诊流感患者的隔离期应持续至症状消失后小时或抗病毒治疗满天245流感疫苗种类灭活流感疫苗减毒活疫苗新型流感疫苗灭活疫苗是目前最常用的流感疫苗类型，通减毒活流感疫苗（）含有能复制但毒力重组蛋白疫苗使用基因工程技术在细胞系统LAIV过化学方法使病毒失去感染性，但保留免疫减弱的活病毒，通过鼻腔喷雾给药病毒在中表达蛋白，不依赖鸡胚培养，生产周HA原性根据病毒组分的完整性，可分为全病上呼吸道黏膜复制，模拟自然感染过程，同期更短这类疫苗中的是纯蛋白FluBlok HA毒疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗全病毒疫时刺激黏膜免疫和全身免疫，产生分泌型疫苗，不含蛋白质，适合对鸡蛋过敏的人苗含有完整但已灭活的病毒颗粒；裂解疫苗抗体和细胞免疫反应群疫苗和疫苗则通过直接导入IgA DNAmRNA通过去垢剂处理破坏病毒结构；亚单位疫苗编码病毒蛋白的核酸，利用人体细胞表达病在健康儿童中的保护效果优于灭活疫仅含纯化的和蛋白LAIV毒抗原HA NA苗，特别适合惧怕注射的人群但不适LAIV用于岁以下儿童、孕妇、免疫功能低下人病毒样颗粒疫苗（）是不含病毒基因组2VLP灭活疫苗主要通过肌肉注射给药，刺激体液群和重度哮喘患者此外，接种后病毒可能但保留病毒结构特征的颗粒，通过模仿天然免疫，产生特异性抗体灭活疫苗的安全性短期排泄，理论上有传播风险，因此接种者病毒结构诱导强烈免疫应答四价疫苗含有好，但免疫原性相对较弱，特别是在老年人应避免与极度免疫抑制患者密切接触两种甲型（和）和两种乙型H1N1H3N2中为增强免疫应答，一些灭活疫苗添加了（和）病毒株，提供更Victoria Yamagata佐剂（如），或增加抗原含量（高剂广谱的保护，已逐渐替代三价疫苗成为主MF59量疫苗）流季节性疫苗株选择全球监测网络毒株特性分析收集和分析循环毒株数据评估抗原性、遗传特征和流行趋势2疫苗生产专家会议WHO根据建议开发和生产季节性疫苗两次年度会议推荐疫苗组分世界卫生组织（）通过全球流感监测与应对系统（）协调全球多个国家的监测中心，持续收集和分析流感病毒样本这些实验室对分离的病毒WHO GISRS140株进行抗原性和基因特性分析，评估当前疫苗株与流行毒株的匹配程度，并预测未来可能流行的毒株每年召开两次疫苗株选择会议（月针对北半球，月针对南半球），由全球专家审查所有监测数据，推荐下一季度疫苗应包含的病毒株各国根据WHO29WHO建议，结合本国流行病学特点，确定国家疫苗政策从推荐到疫苗上市通常需要个月，这一时间差有时导致疫苗株与实际流行毒株不完全匹配，影响保护效6-8果流感疫苗接种策略个月6最小接种年龄个月以上婴幼儿可接种灭活疫苗6剂2初次接种剂次岁以下首次接种需间隔周两剂94剂1常规年接种量大多数人群每年接种一剂月10最佳接种时间流感季前完成接种获得最佳保护流感疫苗接种策略基于风险分层原则，优先保护重症和死亡风险高的人群世界卫生组织和各国免疫咨询委员会普遍建议以下人群优先接种个月儿6-59童；岁以上老年人；孕妇；慢性病患者（如心肺疾病、糖尿病、免疫功能低下等）；医护人员和养老院工作人员65不同国家根据疾病负担、经济因素和供应情况制定不同策略一些国家采用全民接种策略，而其他国家则只针对高风险人群在疫苗有限的情况下，应优先保障高风险人群接种此外，学校集中接种可减少儿童感染，间接保护社区其他成员，降低整体流感传播强度疫苗接种效果流感疫苗副反应与安全常见局部反应全身反应注射部位疼痛、红肿低热、头痛、肌肉酸痛•接种后24小时内出现•通常轻微且短暂•通常1-2天内消退•与疫苗活化免疫系统有关•接种者可能发生•接种者可能经历10-64%5-15%罕见不良事件过敏反应格林巴利综合征等荨麻疹、呼吸困难、血管性水肿•发生率极低（百万分之一至两）•极为罕见（百万分之一）•通常在接种后周内出现•通常在接种后分钟内发生1-630•与自然感染相比风险更低•对鸡蛋严重过敏者应谨慎新型流感疫苗研发进展流感疫苗mRNA基于疫苗成功经验，多家公司正研发流感疫苗这种疫苗将编码流感病毒血凝COVID-19mRNA mRNA素的包裹在脂质纳米颗粒中，注射后在人体细胞内直接表达抗原蛋白临床试验显示其可诱导强mRNA烈的抗体和细胞反应，且生产周期短，适应性强，有望应对快速变异的流感病毒T通用流感疫苗通用流感疫苗旨在针对流感病毒高度保守的区域诱导广谱保护，如病毒蛋白外域、血凝素茎部或核M2蛋白这种一劳永逸的疫苗可能提供跨亚型、长效保护，减少每年更新疫苗的需求目前多个候选疫苗已进入临床试验阶段，部分显示出针对多种流感亚型的交叉保护能力新型佐剂与递送系统新型佐剂如、等油包水乳剂可显著增强疫苗免疫原性，特别是在免疫反应较弱的老年人中AS03MF59微针贴片、口服和经皮免疫等新型递送系统不仅提高了使用便利性，还可能通过直接刺激黏膜免疫提供更有效的保护这些创新有望解决传统接种的痛感、冷链需求和专业人员依赖等限制细胞培养疫苗传统的鸡胚培养疫苗生产受限于鸡蛋供应和生产周期长等问题细胞培养技术使用哺乳动物细胞系（如或细胞）培养病毒，可缩短生产时间，提高产能灵活性，特别适合大流行应急响应此外，MDCK Vero细胞培养避免了病毒在鸡胚中可能发生的适应性突变，有助于提高疫苗与流行毒株的匹配度中国流感监测与防控体系中国建立了覆盖全国的流感监测网络，由中国疾病预防控制中心牵头，包括国家流感中心、省级流感实验室和遍布全国的多家哨点医院该网络执行三级流感实400验室管理模式，通过实时监测流感样病例就诊率、病原学特征和毒株变异情况，为疫情预警和防控提供科学依据哨点医院每周收集流感样病例标本送检，开展病毒分离和分型鉴定国家流感中心负责对重要毒株进行深入分析，包括基因测序和抗原性研究，并向报告监测WHO结果此外，中国还建立了药物耐药监测、学校和医院疫情监测等专项系统这一多层次监测网络使中国在等新型流感疫情发现和应对方面表现出色，为全球H7N9流感监测贡献了重要数据流感病毒未来威胁与挑战人禽流感跨种传播、等禽流感向人类传播的持续风险H5N1H7N9新型重配病毒出现动物与人流感病毒基因重配产生新亚型抗病毒药物耐药性耐药毒株选择性增加，限制治疗选择全球化与气候变化加速病毒传播，改变流行模式全球人口密度增加、城市化进程加速和国际旅行频繁化，为流感病毒传播创造了前所未有的条件同时，人类与动物接触日益密切，特别是在活禽市场和集约化养殖场，增加了动物源性流感病毒向人类跳跃的机会人畜共患型流感（如、）虽然目前人际传播能力有限，但通过基因H5N1H7N9突变或重配获得高效人传人能力的潜在风险不容忽视全球应对流感的战略全球监测与信息共享世界卫生组织协调的全球流感监测与应对系统（）连接了多个国家的监GISRS100测网络，实时监测流感活动，共享病毒样本和序列数据这一系统是全球流感防控的预警雷达，为疫苗株选择和公共卫生决策提供关键数据各成员国承诺及时报告不寻常的流感活动和新亚型出现应急响应能力建设《全球流感大流行防范框架》指导各国建立流感大流行应急预案核心WHO内容包括加强实验室诊断能力、扩大疫苗生产规模、建立抗病毒药物储备、确保医疗系统弹性和开展风险沟通各国根据本国情况定期演练应急预案，识别并弥补防控体系漏洞疫苗与药物可及性全球流感疫苗行动计划旨在增加疫苗生产能力，特别是在发展中国家技术转让、区域生产中心和预先采购协议等机制提高了全球疫苗供应安全同时，药物专利池和自愿许可协议促进了抗病毒药物的可及性大流行期间，协调疫苗和药物的公平分配机制WHO综合性病例分析临床表现辅助检查治疗过程张先生，岁，有慢性支气管炎和型糖尿血常规示白细胞，中性粒细胞患者入院后立即给予奥司他韦口服，

78211.3×10^9/L75mg病病史未接种流感疫苗因发热、咳嗽、比例流感病毒抗原快速检测阳性，随每日两次；同时使用头孢曲松抗细菌感染，85%呼吸困难天就诊体温，心率后确认为甲型流感病毒感低流量氧疗改善氧合第三天病情恶化，出

339.2°C112RT-PCR H3N2次分，呼吸频率次分，血氧饱和度染血气分析提示型呼吸衰竭胸部显现呼吸窘迫，转入，给予无创通气支持/26/I CTICU肺部听诊可闻及双肺散在湿啰音，右示右下肺大片实变影，考虑继发细菌性肺调整抗生素为万古霉素联合哌拉西林他唑巴89%下肺呼吸音减弱炎血培养后分离出肺炎链球菌坦经积极治疗，患者在住院天后病ICU8情好转，后转回普通病房结论与展望基础研究深化1从分子到群体的多层次理解预防技术创新通用疫苗与个性化防护全球协作加强共享责任与资源的国际合作流感病毒研究正进入前所未有的精准时代高通量测序、人工智能和系统生物学等技术正帮助科学家深入理解病毒宿主相互作用和进化机制-基因编辑技术为鉴定关键致病因子和耐药突变提供了新工具这些基础研究为开发新型抗病毒药物和广谱疫苗奠定基础CRISPR未来流感防控将更加注重精准医学和一健康理念精准医学方法有助于识别高风险个体，制定个性化预防和治疗方案一健康策略强调人类、动物和环境健康的整体性，通过加强人畜共患病监测和生态系统管理，从源头减少新型流感病毒出现的风险气候变化、生物多样性丧失和人口流动等全球挑战，要求我们建立更加灵活、协作和公平的流感应对体系。