《癌症发病机制》课件

癌症发病机制欢迎各位参加本次《癌症发病机制》课程在这个系列课件中，我们将深入探讨癌症的本质、发病机制及预防策略从最基础的概念入手，逐步深入到分子水平和各类癌症的特异性机制本课程设计为全面的知识体系，覆盖了从癌症基本定义到前沿研究进展的各个方面我们将探索基因损伤、信号通路异常、肿瘤微环境、免疫逃逸等关键概念，以及不同类型癌症的特异发病机制通过系统学习，希望各位能够建立对癌症发病的全面认识，为未来的临床工作或研究奠定坚实基础什么是癌症？癌症的定义良恶性肿瘤的区别癌症是一组由异常细胞不受控制地增殖所导致的疾病统称良性肿瘤生长缓慢，有明确边界，通常不会侵袭周围组织或这些异常细胞具有逃避机体调控、持续增殖能力，并有可能发生转移，切除后很少复发典型如皮肤痣、脂肪瘤等侵袭周围组织和转移到远处器官从分子水平看，癌症是一种基因疾病，涉及多基因、多步骤恶性肿瘤（癌症）生长迅速，边界不清，能侵袭周围组织并的改变，包括癌基因激活和抑癌基因失活，导致细胞生长、破坏正常结构，还可通过血液或淋巴系统转移到远处，即使分化和死亡平衡被打破治疗后也容易复发癌症的流行病学万1700全球年新发病例根据最新数据，全球每年约有1700万新发癌症病例万960全球年死亡人数癌症已成为全球第二大死亡原因万390中国年新发病例中国癌症负担约占全球近四分之一万233中国年死亡人数占全国总死亡人数的

23.91%癌症发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在发展中国家增长更为显著这与人口老龄化、生活方式西化、环境污染加剧等因素密切相关中国癌症谱也在发生变化，肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌是最常见的五大癌症癌症的常见类型乳腺癌肺癌女性最常见癌症全球和中国发病率第一的癌症发病率持续上升男性发病率显著高于女性胃癌中国高发癌症结直肠癌与饮食、幽门螺杆菌感染相关肝癌发病率快速上升中国特色高发癌症与饮食西化关系密切与乙肝病毒感染密切相关男性和女性易患癌症类型存在显著差异男性常见癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌；而女性则主要是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌这些差异部分源于生理结构不同，也与生活习惯、暴露风险因素等有关癌症发病风险因素概览环境因素生活习惯•空气污染（PM

2.

5、苯并芘等）•吸烟（直接和二手烟）•电离辐射（核辐射、X射线等）•过量饮酒•非电离辐射（紫外线）•不健康饮食（高脂、高盐、腌制食品）•有害化学物质（石棉、苯等）•缺乏体育锻炼•肥胖生物因素遗传因素•病毒感染（HPV、HBV、EBV等）•家族遗传倾向•细菌感染（幽门螺杆菌）•特定基因突变（BRCA1/2等）•寄生虫（血吸虫）•遗传性癌症综合征•慢性炎症癌症的发生通常是多种风险因素长期共同作用的结果据世界卫生组织估计，30-50%的癌症可通过避免风险因素和实施预防策略来预防了解这些风险因素对开展癌症预防工作至关重要癌症发生的多阶段学说起始阶段•致癌物引起基因突变•DNA损伤•染色体畸变•细胞获得初始癌变特性促进阶段•促癌物质促进细胞增殖•克隆性扩增•更多基因突变积累•前癌病变形成进展阶段•恶性表型获得•侵袭性增强•转移能力产生•临床癌症形成癌症发生是一个多阶段、多基因参与的复杂过程，不是一蹴而就的从正常细胞到恶性肿瘤，需经历长期的基因改变积累这一过程通常需要10-20年甚至更长时间，为癌症的早期干预提供了时间窗口实验研究和临床观察均支持多阶段发生学说例如，皮肤癌的发展往往经历从正常皮肤到光化性角化病再到鳞状细胞癌的过程；结直肠癌也有从腺瘤到癌的明确发展序列细胞癌变的本质基因组不稳定性DNA损伤修复缺陷，染色体异常细胞特性改变增殖信号自给，生长抑制信号不敏感生物学行为异常无限增殖，侵袭转移，逃避免疫细胞癌变的本质是细胞恶性转化和不受调控的增殖正常细胞通过一系列基因改变，获得持续增殖信号，对生长抑制信号不敏感，抵抗细胞凋亡，具备无限复制潜能，诱导血管生成，并最终获得侵袭和转移能力2000年，Hanahan和Weinberg提出了癌症的六大特征，后来扩展为癌症的十大特征，系统概括了癌细胞的主要特性，包括持续增殖信号、抵抗生长抑制、避免免疫清除、无限复制能力、诱导血管生成、激活侵袭和转移、基因组不稳定性和突变、促炎症、能量代谢重编程以及避免细胞死亡基因损伤与癌变关系基因损伤是癌变的分子基础正常细胞中的DNA持续受到内源性和外源性因素的损伤，如复制错误、自由基攻击、紫外线辐射、化学致癌物等通常情况下，细胞具有完善的DNA损伤修复系统处理这些损伤肿瘤抑制基因与癌基因肿瘤抑制基因（抑癌基因）癌基因肿瘤抑制基因在正常细胞中负责抑制细胞不当增殖，维持细胞周期检查点，促进癌基因是由原癌基因（在正常细胞中参与生长调控的基因）经过激活转变而来DNA修复和细胞凋亡代表基因包括TP53（p53蛋白）、RB1（视网膜母细胞瘤代表基因包括KRAS、EGFR、HER

2、MYC、BCL2等癌基因编码的蛋白质通常蛋白）、PTEN、APC、BRCA1/2等参与细胞增殖、分化和存活等过程这类基因的失活通常需要两个等位基因都发生改变（双击学说），遵循隐性遗癌基因的激活通常只需要一个等位基因发生改变（单击即可），遵循显性遗传传模式当抑癌基因失活时，细胞失去了重要的刹车机制，更容易走向癌变模式激活的癌基因就像踩下了细胞增殖的油门，促使细胞不断分裂增殖癌症发生通常涉及多个癌基因的激活和多个抑癌基因的失活，共同导致细胞增殖平衡被打破不同类型癌症中涉及的关键基因谱存在差异，这是癌症异质性的重要来源，也是精准治疗的理论基础癌基因激活机制基因扩增基因拷贝数增加，导致过量表达染色体易位形成融合基因或改变表达调控点突变3使蛋白质活性增强或调控异常表观遗传改变启动子区去甲基化导致过表达癌基因激活是细胞癌变的关键步骤之一基因扩增是常见的激活机式，如乳腺癌中HER2基因扩增（约20%病例），可导致HER2蛋白过表达，促进细胞增殖染色体易位也是重要机制，如慢性粒细胞白血病中的费城染色体，形成BCR-ABL融合基因，产生持续活化的酪氨酸激酶点突变能改变蛋白功能，如KRAS基因的点突变（常见于胰腺癌、结直肠癌等）导致RAS蛋白持续处于活化状态，无法关闭细胞增殖信号表观遗传改变如启动子区甲基化模式改变也可影响基因表达了解不同癌症中癌基因激活的具体机制对靶向治疗的开发至关重要肿瘤抑制基因失活机制基因缺失或大片段删除染色体片段缺失导致抑癌基因完全丢失，如脑胶质瘤中常见的1p/19q缺失，或17p13区域（TP53基因位置）缺失这种大片段缺失可通过细胞遗传学方法或荧光原位杂交技术检测基因突变点突变、小片段缺失或插入可导致抑癌基因编码蛋白功能丧失如TP53基因突变（约50%人类癌症中存在）使p53蛋白无法发挥监控基因组完整性的功能这类突变可通过基因测序技术检测表观遗传沉默启动子区高甲基化可导致抑癌基因转录沉默而不改变DNA序列如BRCA1启动子甲基化可见于部分散发性乳腺癌，功能效果类似基因突变甲基化改变可通过甲基化特异性PCR或亚硫酸盐测序检测调控microRNA特定microRNA表达上调可靶向抑癌基因mRNA，降低其表达水平如miR-21在多种癌症中高表达，可下调PTEN等多个抑癌基因的表达这种调控可通过转录组测序和RNA分析技术研究肿瘤抑制基因的失活通常需要两个等位基因拷贝都失去功能，符合Knudson提出的双击学说在遗传性癌症中，患者先天携带一个突变的等位基因拷贝，只需要再失去第二个正常拷贝即可促进癌变，这解释了遗传性癌症的早发性细胞周期失调与癌症期检查点期检查点G1S主要由RB蛋白和p16调控，防止DNA损伤确保DNA复制完整性，由ATR、CHK1等参细胞进入S期与调控检查点G2/M有丝分裂检查点防止未完成复制或损伤的DNA进入有丝分确保染色体正确分离，防止非整倍体裂细胞周期的精确调控对维持细胞增殖平衡至关重要正常细胞中存在多个细胞周期检查点，确保只有达到特定条件的细胞才能进入下一周期阶段这些检查点由细胞周期蛋白（Cyclins）、细胞周期依赖性激酶（CDKs）及其抑制剂（CDKIs）共同调控在癌细胞中，这些调控机制常出现异常如视网膜母细胞瘤蛋白RB失活（多见于视网膜母细胞瘤、肺癌等）或CDK抑制剂p16表达缺失（常见于黑色素瘤、胰腺癌）会导致G1/S检查点失效；p53突变则影响多个检查点功能这些失调使细胞可以无视DNA损伤信号，继续分裂增殖，积累更多突变，加速癌变过程修复系统缺陷DNA修复系统主要基因相关癌症特征错配修复系统MMR MLH1,MSH2,MSH6,PMS2Lynch综合征、MSI-H结直肠癌微卫星不稳定性MSI核苷酸切除修复NER XPA,XPC,ERCC系列色素性干皮症、皮肤癌UV敏感性增加同源重组修复HR BRCA1,BRCA2,RAD51遗传性乳腺癌/卵巢癌对铂类药物敏感非同源末端连接NHEJ XRCC系列,DNA-PKcs骨髓增生异常综合征染色体断裂增加碱基切除修复BER MUTYH,OGG1MUTYH相关息肉病G:C→T:A转换突变DNA修复系统是维护基因组稳定性的关键防线正常细胞具有多种修复机制应对不同类型的DNA损伤这些系统的缺陷会导致突变积累速率大幅增加，加速癌变过程例如，Lynch综合征患者由于错配修复基因（MLH

1、MSH2等）胚系突变，导致DNA复制错误无法有效修复，微卫星不稳定性增加，结直肠癌风险显著提高BRCA1/2基因参与同源重组修复，其突变与遗传性乳腺癌/卵巢癌风险增加密切相关这类患者对铂类药物和PARP抑制剂特别敏感，体现了DNA修复缺陷既是致癌因素也是治疗靶点的双重特性了解癌症中特定的DNA修复缺陷对个体化治疗方案的制定具有重要意义表观遗传调控对癌症的影响甲基化组蛋白修饰染色质重塑DNA肿瘤中常见启动子CpG岛高甲基组蛋白乙酰化、甲基化等修饰影染色质重塑复合物（如SWI/SNF化导致抑癌基因沉默（如p

16、响染色质结构和基因表达癌症复合物）在多种癌症中出现突BRCA1等），或全基因组低甲基中组蛋白修饰酶（如EZH

2、变，影响DNA可及性和转录调化引起基因组不稳定和癌基因激HDAC等）异常常导致表达谱改控大约20%人类癌症含有此类活DNA甲基化模式改变是癌症变靶向组蛋白修饰酶的药物已复合物成分突变，如ARID1A在早期事件，可作为早期诊断和预应用于某些血液肿瘤治疗卵巢透明细胞癌中高频突变后标志物非编码调控RNA长非编码RNA和环状RNA通过多种机制参与癌症发生如HOTAIR在多种肿瘤中过表达，促进转移；ANRIL调控p15/p16表达，影响细胞周期这些RNA成为新型癌症标志物和治疗靶点表观遗传改变是癌症发生的重要机制，不改变DNA序列但改变基因表达与基因突变不同，表观遗传改变具有可逆性，为癌症治疗提供了新靶点表观遗传药物如DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂已用于某些肿瘤治疗，显示出良好前景微小与癌症RNA的基本功能癌症中的异常miRNA miRNA微小RNA miRNA是长度约22个核苷酸的非编码RNA，通肿瘤中miRNA表达谱普遍异常，可由基因组改变、转录调控过与靶mRNA结合调控基因表达一个miRNA可调控数十至异常、miRNA加工通路缺陷等因素导致miRNA表达改变数百个基因，参与细胞增殖、分化、凋亡等几乎所有生物过与癌症的发生、发展、转移、耐药性等密切相关程不同类型癌症具有特征性miRNA表达谱，可用于癌症分类和miRNA可作为癌基因或抑癌基因发挥作用癌基因型预后预测如miR-21在多种肿瘤中高表达并与不良预后相miRNA（如miR-21）在癌症中高表达，抑制肿瘤抑制基关；miR-34家族受p53调控，参与细胞周期调控和DNA损伤因；而抑癌基因型miRNA（如let-7家族）则在癌症中表达应答下调，无法抑制癌基因表达循环miRNA作为新型液体活检标志物，具有非侵入性、稳定性好、组织特异性强等优势如血清miR-21可作为胰腺癌诊断标志物，miR-1246用于结直肠癌早期检测miRNA也是有前景的治疗靶点，miRNA模拟物和抑制剂已进入临床试验，如miR-34模拟物MRX34用于肝癌治疗肿瘤干细胞假说肿瘤干细胞CSCs是指肿瘤中具有自我更新能力和多向分化潜能的小部分细胞亚群这些细胞类似于正常干细胞，但具备癌细胞特性肿瘤干细胞假说提出，并非所有肿瘤细胞都具有相同的增殖和致瘤能力，只有少数肿瘤干细胞能长期维持肿瘤生长肿瘤干细胞的特征包括表达干细胞标记物（如CD

133、CD

44、ALDH等）；具有自我更新能力；能形成肿瘤球；能在体内重建原发肿瘤异质性结构；对常规治疗相对抵抗；激活特定信号通路（如Wnt、Notch、Hedgehog等）肿瘤干细胞是肿瘤异质性的重要来源，也是肿瘤复发和转移的主要原因信号通路异常——PI3K/Akt受体酪氨酸激酶RTKsEGFR、HER

2、IGFR等受体激活激活PI3K催化PIP2转化为PIP3，PI3K基因PIK3CA突变在多种癌症中常见磷酸化AktAkt被PDK1和mTORC2磷酸化激活下游效应促进细胞存活、增殖、代谢和血管生成PI3K/Akt/mTOR通路是细胞中重要的增殖和存活信号通路，在多种肿瘤中异常活化PIK3CA（编码PI3K催化亚基）突变在乳腺癌、结直肠癌等多种癌症中常见PTEN是该通路的关键抑制因子，通过去磷酸化PIP3负调控通路活性，其失活在前列腺癌、子宫内膜癌等多种肿瘤中常见该通路活化导致多种促肿瘤效应抑制凋亡蛋白BAD和FOXO；激活mTOR促进蛋白合成；影响葡萄糖代谢；促进血管生成等针对该通路的抑制剂如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂已用于某些癌症治疗，尤其对PI3K变异肿瘤显示出良好疗效信号通路异常——Ras-MAPK活化Ras受体酪氨酸激酶活化后，招募Grb2和SOS复合物，促使Ras由GDP结合状态转变为GTP结合活性形式KRAS、NRAS、HRAS突变导致Ras持续活化，无需上游信号刺激级联RAF-MEK活化的Ras激活RAF激酶（ARAF、BRAF、CRAF），后者磷酸化激活MEK1/2BRAF突变（如V600E）在黑色素瘤中高发（约50%），导致RAF持续活化激活ERKMEK1/2磷酸化激活ERK1/2，后者转位入核，磷酸化多种转录因子如c-Myc、Elk-

1、c-Fos等，调控细胞增殖、分化和存活相关基因表达Ras-MAPK通路是传递细胞表面信号至细胞核的关键通路，调控细胞增殖、分化等多种功能该通路在约30%人类癌症中异常活化，尤其是KRAS突变在胰腺癌（90%）、结直肠癌（45%）和肺癌（35%）中高频发生该通路的异常活化导致细胞持续增殖、凋亡抑制和细胞周期调控失常通路各成分已成为重要治疗靶点BRAF抑制剂（如维莫非尼）用于BRAF V600E突变黑色素瘤；MEK抑制剂（如曲美替尼）用于多种肿瘤；新一代KRAS G12C抑制剂对特定KRAS突变肺癌和结直肠癌显示疗效基因与癌症TP5350%75%人类癌症中突变比例高级别浆液性卵巢癌突变率p53p53是最常见的基因改变之一几乎所有此类肿瘤都存在p53异常倍100~20,000综合征患者癌症风险增加调控的下游基因数量Li-Fraumeni p53由TP53胚系突变导致参与多种细胞过程p53被称为基因组守护者，是最重要的肿瘤抑制因子之一正常情况下，p53蛋白水平较低，半衰期短；细胞受到DNA损伤、缺氧、核糖体应激等胁迫时，p53快速稳定化并激活，调控多种下游基因表达，导致细胞周期阻滞、DNA修复、细胞衰老或凋亡，防止受损细胞继续增殖p53失活可通过多种机制基因突变（最常见方式，通常是错义突变导致失功能）；MDM2等负调控因子过表达；病毒蛋白（如HPV的E6蛋白）结合降解p53p53失活使细胞丧失重要的肿瘤抑制屏障，允许DNA损伤细胞存活并积累更多突变，加速癌变恢复p53功能是癌症治疗的重要策略，多种p53靶向药物处于研发阶段肿瘤微环境（）简介TME免疫细胞肿瘤细胞T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等恶性转化的细胞，具有遗传和表型异质性基质细胞3癌相关成纤维细胞CAFs、内皮细胞5可溶性因子细胞外基质细胞因子、生长因子、代谢产物等胶原蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖等肿瘤微环境是指肿瘤细胞所处的复杂生态系统，包括肿瘤细胞与周围非肿瘤细胞、基质成分、可溶性因子等构成的动态网络TME不仅为肿瘤提供物理支持，还通过复杂的细胞间相互作用影响肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗反应研究发现，TME在肿瘤进展的各个阶段都发挥关键作用癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌促生长因子和改建基质；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进血管生成和免疫抑制；调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫；酸性、低氧环境影响药物分布和效果TME已成为理解肿瘤异质性、耐药性和设计新治疗策略的重要研究领域血管新生与癌症肿瘤血管新生过程血管新生靶向治疗肿瘤生长超过2-3mm时，中心区域会出现缺氧，触发HIF-1α稳定化和血管内皮生长血管新生已成为肿瘤治疗的重要靶点VEGF抑制剂贝伐珠单抗是首个获批的抗血管因子VEGF等促血管生成因子的表达这些因子作用于周围的内皮细胞，促使其增生成药物，用于多种实体瘤的治疗多靶点酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替殖、迁移并形成新的血管网络，为肿瘤提供氧气和营养尼等也部分通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用与正常血管不同，肿瘤血管结构不规则、高度渗漏，内皮连接松散，基底膜不完然而，肿瘤常通过激活替代通路产生耐药性新的策略如血管正常化（使肿瘤血管整，导致血液循环效率低下，同时也为肿瘤细胞提供转移通道结构和功能接近正常）可提高化疗药物递送效率，增强免疫细胞浸润，成为当前研究热点肿瘤血管新生是肿瘤进展的关键里程碑事件，标志着肿瘤从以扩散为主转变为以生长为主的阶段掌握血管新生机制对理解肿瘤生物学行为和开发新疗法都有重要意义免疫逃逸机制免疫抑制检查点激活•PD-1/PD-L1通路肿瘤细胞表达PD-L1，与T细胞PD-1结合抑制T细胞活性•CTLA-4表达竞争性抑制CD28与共刺激分子结合•LAG-

3、TIM-3等新型检查点分子表达上调抗原提呈缺陷•MHC分子表达下调或丢失•抗原加工通路缺陷（TAP、β2-微球蛋白突变）•新抗原负荷低，减少免疫识别免疫抑制微环境•招募调节性T细胞Treg和髓源性抑制细胞MDSCs•分泌抑制性细胞因子（TGF-β、IL-10等）•代谢重编程（IDO表达，色氨酸耗竭）•氧气和营养物质竞争性消耗免疫编辑•消除期免疫系统识别并清除初始肿瘤细胞•平衡期免疫系统控制但未完全清除肿瘤•逃逸期低免疫原性克隆选择性扩增免疫系统本应能够识别和清除恶变细胞，但肿瘤却能通过多种机制逃避免疫监视理解这些免疫逃逸机制是开发免疫治疗策略的基础免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体）已在多种肿瘤中显示出显著疗效，通过阻断抑制性信号，恢复T细胞的抗肿瘤活性炎症反应与癌症发生组织损伤物理、化学或生物因素导致组织损伤2慢性炎症长期的炎症反应无法有效消除病因炎症微环境ROS/RNS积累，DNA损伤，细胞因子风暴基因突变炎症介导的基因组不稳定癌变促进肿瘤发展的微环境形成慢性炎症与癌症的关系已得到广泛研究持续的炎症反应可通过多种机制促进癌变炎症细胞释放活性氧和氮物种（ROS/RNS），直接损伤DNA，增加突变几率；炎症因子如TNF-α、IL-6等激活NF-κB和STAT3等转录因子，促进细胞存活和增殖；炎症环境中的细胞因子网络抑制细胞凋亡，促进血管新生和基质重塑多种炎症相关疾病与特定癌症风险增加相关溃疡性结肠炎与结直肠癌；慢性胰腺炎与胰腺癌；慢性乙型/丙型肝炎与肝癌；慢性胃炎（尤其是幽门螺杆菌相关）与胃癌；石棉诱导的慢性胸膜炎与间皮瘤等抗炎策略在癌症预防中显示出潜力，如长期使用阿司匹林可降低结直肠癌风险感染与肿瘤感染因子相关肿瘤类型主要致癌机制预防策略人乳头瘤病毒HPV宫颈癌、部分头颈E6/E7蛋白中和p53HPV疫苗接种、宫颈癌、肛门癌和Rb筛查乙型肝炎病毒HBV肝细胞癌HBx蛋白、慢性炎疫苗接种、抗病毒治症、整合疗丙型肝炎病毒HCV肝细胞癌慢性肝炎、氧化应激筛查、抗病毒治疗EB病毒EBV鼻咽癌、部分淋巴瘤LMP1激活NF-κB、早期筛查免疫抑制幽门螺杆菌胃癌、MALT淋巴瘤慢性胃炎、CagA蛋根除治疗白作用疟原虫伯基特淋巴瘤与EBV协同作用疟疾防控血吸虫膀胱癌慢性炎症寄生虫防控感染因素与约15-20%的人类癌症相关这些病原体通过直接和间接机制促进肿瘤发生直接机制包括病毒致癌蛋白干扰关键调控通路，病毒基因组整合导致宿主基因表达改变；间接机制主要是慢性感染引起的持续炎症反应基于对感染与癌症关系的理解，已开发出有效预防策略HPV疫苗成功降低宫颈癌等HPV相关癌症风险；乙肝疫苗接种显著减少肝癌发生；幽门螺杆菌筛查和根除有助于胃癌预防这些策略代表了癌症预防中最成功的公共卫生干预措施之一病毒致癌分子机制（人乳头瘤病毒）（乙型肝炎病毒）HPV HBV高危型HPV（主要是

16、18型）是宫颈癌的主要病因HPV编码的E6和E7蛋白是主慢性HBV感染是肝癌的主要危险因素之一HBV致癌涉及多种机制病毒基因组整合要致癌因子E6蛋白结合并促进p53降解，导致细胞失去重要的DNA损伤反应能力；导致宿主基因表达改变和染色体不稳定性；HBx蛋白激活多种信号通路（如NF-κB、E7蛋白与Rb结合，释放E2F转录因子，促使细胞不当进入S期；两者共同作用破坏多Wnt/β-catenin等），促进细胞存活和增殖；慢性炎症引起肝细胞反复损伤和再生，个关键细胞周期检查点提高突变积累几率HPV基因组整合到宿主染色体是恶性转化的重要事件，导致E6/E7持续高表达了解HBV相关肝癌多发生在肝硬化背景下，但也有部分病例无明显肝硬化，可能与HBx直这些机制促成了HPV疫苗的开发，已成为癌症预防的典范接致癌作用有关乙肝疫苗接种已显著降低相关地区肝癌发病率不同致癌病毒使用不同策略干扰宿主基因表达和细胞信号通路，但它们有一些共同特点干扰细胞周期调控、抑制凋亡、促进基因组不稳定性、逃避免疫监视等了解病毒致癌的分子机制对开发预防和治疗策略至关重要放射与化学致癌因素电离辐射化学致癌物包括X射线、γ射线、氡射气等，能直分为直接致癌物（无需代谢激活）和接断裂DNA链或通过产生自由基间接间接致癌物（需经体内代谢激活）损伤DNA高剂量辐射暴露（如核事典型例子包括苯（与白血病相故、原子弹爆炸幸存者）与多种癌症关）；石棉（与间皮瘤相关）；砷风险增加相关，特别是白血病、甲状（与皮肤癌、肺癌相关）；苯并芘腺癌和肺癌医疗诊断性辐射虽剂量（烟草烟雾、烧烤食品中常见）；亚较低，但反复暴露也应注意防护皮硝胺类（腌制食品中）；黄曲霉毒素肤癌主要与非电离辐射（紫外线）相（受霉菌污染的食品中，与肝癌相关关）工作场所致癌物暴露是职业性癌症的主要原因致癌机制大多数化学和物理致癌物通过直接或间接导致DNA损伤发挥作用致癌物可与DNA形成加合物，导致错误复制；产生氧自由基攻击DNA；干扰DNA修复；导致表观遗传改变等不同致癌物倾向于产生特征性突变谱，形成突变签名，可用于追踪致癌原因和风险评估环境致癌物暴露是可预防的癌症风险因素减少致癌物暴露的措施包括限制不必要的医疗放射检查；在高致癌物环境工作时使用防护设备；避免烟草使用；改进食品保存方法减少霉菌毒素；加强环境污染物监管等流行病学研究和动物实验结合分子机制研究，对识别新的致癌物和制定防护标准至关重要饮食与生活方式相关致癌因素生活方式因素与约30-40%的癌症相关，是可预防性最强的风险因素吸烟是最明确的致癌因素，与肺癌、头颈部癌症、食道癌、胰腺癌等多种癌症相关烟草烟雾含有7000多种化学物质，其中60多种已确认为致癌物吸烟导致的DNA损伤具有特征性突变谱，如G→T转换二手烟同样有致癌风险饮食模式对癌症风险有显著影响高热量、高脂肪饮食与结直肠癌、乳腺癌等风险增加相关；过度加工食品和红肉摄入过多与多种消化道肿瘤相关；高盐、腌制和烟熏食品与胃癌风险增加相关；而富含蔬果、全谷物的地中海式饮食则具有防癌作用过量饮酒也是明确的致癌因素，乙醇代谢产物乙醛可直接损伤DNA肥胖已成为仅次于吸烟的第二大可预防癌症因素，通过激素水平改变、慢性炎症和胰岛素抵抗等机制促进多种癌症发生遗传易感性遗传综合征——综合征名称基因突变主要相关肿瘤遗传模式Lynch综合征错配修复基因MLH1,结直肠癌、子宫内膜常染色体显性MSH2等癌遗传性乳腺卵巢癌综BRCA1/2乳腺癌、卵巢癌、胰常染色体显性合征腺癌Li-Fraumeni综合征TP53软组织肉瘤、乳腺常染色体显性癌、脑瘤、白血病等家族性腺瘤性息肉病APC结直肠癌、十二指肠常染色体显性FAP癌多发性内分泌肿瘤综MEN1,RET甲状旁腺瘤、垂体常染色体显性合征瘤、胰岛细胞瘤等Von Hippel-Lindau综VHL肾细胞癌、嗜铬细胞常染色体显性合征瘤、血管母细胞瘤遗传性癌症综合征占所有癌症的约5-10%，由特定基因的胚系突变引起这些综合征通常表现为早发年龄；家族聚集性；多原发肿瘤；特定癌症组合；相关先天性异常或其他症状遗传性癌症对了解癌症分子机制有重要贡献，如FAP和APC基因发现奠定了结直肠癌多步骤发生模型基础遗传性癌症通常采取强化筛查和预防性措施Lynch综合征患者需从20-25岁开始定期结肠镜检查；BRCA1/2突变携带者可考虑预防性乳腺或卵巢切除；某些高危人群可选择预防性药物如阿司匹林等家系成员的遗传咨询和基因检测对风险评估至关重要理解遗传易感性也为开发靶向治疗提供线索，如BRCA突变肿瘤对PARP抑制剂的敏感性肿瘤家族遗传模式脑肿瘤发病机制举例胶质母细胞瘤关键分子改变脑胶质瘤分子分型GBM胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，预后极差目前根据关键分子改变，现代脑胶质瘤分类整合了组织学和分子特已确定几个主要的分子途径异常EGFR信号通路激活（约40-征IDH突变状态是首要分型标准，进一步结合1p/19q共缺50%GBM中EGFR扩增，半数同时出现EGFRvIII突变）；p53-失、ATRX突变、TP53突变等分为不同亚型2016年世界卫生MDM2-p14ARF轴异常（超过80%GBM中p53通路异常）；RB组织WHO神经系统肿瘤分类引入分子分型，2021年进一步通路异常（p16INK4a/CDK4/RB1轴）；PTEN/PI3K/Akt通路完善，不同分子亚型有显著的预后和治疗反应差异异常儿童脑肿瘤分子特征与成人有明显不同如SHH通路在髓母近年来，通过大规模测序研究发现IDH1/2基因突变在低级别细胞瘤中异常活化；H3K27M突变在弥漫性中线胶质瘤中常胶质瘤和继发性GBM中常见，而原发性GBM中罕见IDH突变见了解这些差异对个体化治疗策略制定至关重要导致癌代谢产物2-羟基戊二酸累积，影响表观遗传调控，形成胶质瘤-CpG岛甲基化表型G-CIMP脑肿瘤治疗面临血脑屏障障碍基于分子机制的靶向治疗尝试包括EGFR抑制剂（临床获益有限）；血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗（可减轻水肿，但总生存期获益不明显）；mTOR抑制剂依维莫司等免疫治疗近年也在探索中，但面临脑内特殊免疫微环境挑战肺癌发病分子机制驱动基因主要突变通路，治疗靶点信号通路2RAS-RAF-MEK,PI3K-AKT-mTOR修复缺陷DNAP53突变,ATM/ATR通路异常表观遗传改变4基因甲基化,组蛋白修饰异常免疫逃逸5PD-L1表达,免疫抑制微环境肺癌分为小细胞肺癌SCLC和非小细胞肺癌NSCLC，后者又包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等亚型不同病理类型有不同的分子特征NSCLC-腺癌常见EGFR突变（亚洲人群约40-50%）、ALK融合、ROS1融合、KRAS突变等；NSCLC-鳞癌常见PIK3CA突变、FGFR1扩增、TP53突变等；SCLC几乎100%存在TP53和RB1失活这些分子分类对治疗策略选择至关重要针对特定驱动基因的靶向药物显著改善了预后EGFR-TKI用于EGFR突变患者；ALK抑制剂用于ALK融合患者；ROS1抑制剂用于ROS1融合患者等免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂在高PD-L1表达或高突变负荷肺癌中效果显著分子检测已成为肺癌诊疗的标准流程，体现精准医学理念肝癌发病机制及乙肝病毒关系慢性感染HBV乙肝病毒HBV是中国肝细胞癌HCC的主要病因，约85%肝癌患者有HBV感染史HBV感染引起慢性肝炎，肝细胞持续破坏和再生促进炎症微环境形成，产生氧化应激，导致DNA损伤和基因突变积累这种炎症-纤维化-肝硬化-肝癌的进程通常需要20-30年病毒整合与蛋白HBxHBV DNA可整合到宿主基因组，导致染色体不稳定性和基因表达异常整合位点常发生在关键基因附近，如TERT（端粒酶逆转录酶）、MLL4等HBV编码的HBx蛋白是主要致癌蛋白，可激活多种信号通路（Wnt/β-catenin、NF-κB等），调控细胞增殖和凋亡，并影响表观遗传修饰分子改变积累肝癌发展涉及多种基因改变TERT启动子突变（约60-70%HCC）；Wnt/β-catenin通路改变（CTNNB1突变约20-40%）；细胞周期调控基因（TP53突变30-40%，CDKN2A沉默约50%）；染色质重塑调控因子（ARID1A、ARID2等）；生长信号通路基因（PI3K/Akt/mTOR等）不同病因肝癌的分子谱有差异，如HBV相关肝癌TP53突变率更高了解HBV与肝癌的关系促进了有效预防策略的发展全球乙肝疫苗接种已显著降低肝癌发病率；抗病毒治疗可降低HBV感染者肝癌风险；高风险人群定期超声和AFP筛查可实现早期诊断肝癌分子分型研究进展也推动了精准治疗策略多激酶抑制剂索拉非尼、仑伐替尼等作为标准治疗；免疫检查点抑制剂在部分患者中显示疗效；分子靶向药物如FGFR4抑制剂正在临床试验中胃癌分子分型及发病机制染色体不稳定型CIN•占50%胃癌•TP53突变高频（70%）•RTK-RAS信号通路改变•多见于胃食管交界部腺癌•预后相对较差微卫星不稳定型MSI•占22%胃癌•错配修复缺陷•高突变负荷•多见于老年女性•对免疫治疗反应好基因组稳定型GS•占20%胃癌•CDH

1、RHOA突变•弥漫型胃癌•年轻患者多见•预后差，易转移病毒相关型EB EBV•占8%胃癌•PIK3CA突变高频•PD-L1/2高表达•男性多见•免疫治疗敏感胃癌的发生与多种因素相关，包括幽门螺杆菌H.pylori感染、EB病毒感染、饮食因素（高盐、腌制食品）、吸烟等H.pylori引起慢性胃炎和萎缩性胃炎，进而发展为肠上皮化生、异型增生和最终癌变，这一科雷亚序列是胃癌发生的主要路径H.pylori的CagA蛋白被注入宿主细胞，干扰多种信号通路，如破坏细胞连接、激活NF-κB和STAT3等TCGA和ACRG等大型研究已建立胃癌分子分型系统，揭示了不同亚型的特征性分子改变和临床特点这些分子分型对指导精准治疗具有重要意义HER2阳性胃癌（约20%）可使用曲妥珠单抗；MSI-H和EBV+胃癌对免疫检查点抑制剂反应良好；FGFR2扩增和MET扩增胃癌可考虑相应靶向治疗等根除H.pylori和改变饮食习惯仍是胃癌预防的核心策略结直肠癌发病关键通路正常结肠黏膜基线状态基因突变APC早期腺瘤形成激活KRAS中期腺瘤进展4缺失18q SMAD4晚期腺瘤形成5失活TP53癌变结直肠癌CRC是多阶段发生的典型代表，从正常黏膜到腺瘤再到癌的过程伴随特征性基因改变序列CRC的分子发病机制主要有三条路径染色体不稳定CIN通路（约85%），经典的腺瘤-癌变模式，特征是APC突变、染色体丢失和KRAS、TP53等突变；微卫星不稳定MSI通路（约15%），由错配修复基因失活导致，高突变负荷，对免疫治疗敏感；CpG岛甲基化CIMP通路，表观遗传沉默导致关键基因如MLH1失活Wnt/β-catenin信号通路的异常活化是CRC发生的核心事件，约90%CRC存在这一通路改变，多由APC突变引起其他关键通路包括RAS-RAF-MAPK通路（KRAS/NRAS突变约40%，BRAF突变约10%）；PI3K-AKT通路（PIK3CA突变约20%）；TGF-β通路（SMAD2/4突变约10%）；TP53通路（TP53突变约60%，多为晚期事件）这些分子改变既是CRC发病机制的关键环节，也为精准治疗提供了靶点EGFR抗体仅用于RAS野生型；免疫治疗主要用于MSI-H型；BRAF抑制剂用于BRAF V600E突变型等乳腺癌发病机制Luminal ALuminal BHER2富集型三阴性其他亚型前列腺癌发病机制雄激素信号通路前列腺癌发生和进展的核心驱动力，雄激素受体AR活化引起特定基因表达前列腺特异抗原PSA是AR调控的代表基因，也是临床标志物去势治疗后，肿瘤可通过AR扩增、突变、剪接变体等机制获得去势抵抗性基因融合TMPRSS2-ERG融合是前列腺癌最常见的基因改变（约50%）TMPRSS2是AR调控基因，与ERG融合导致ERG在AR作用下表达其他ETS家族基因融合也存在这些融合基因通过调控细胞迁移、侵袭和血管生成促进肿瘤进展信号通路异常PI3K/Akt/mTOR通路异常（PTEN缺失约40%，与进展和预后不良相关）；RAS/RAF/MAPK通路改变；Wnt/β-catenin通路异常等这些通路改变与去势抵抗、转移和预后相关，成为治疗靶点修复缺陷DNA约20-25%转移性前列腺癌存在DNA修复基因异常（如BRCA

2、ATM、CHEK2等）这类患者对PARP抑制剂（如奥拉帕利）敏感，已成为精准治疗重要策略部分DNA修复缺陷的前列腺癌也对铂类药物和免疫治疗敏感前列腺癌的分子分型正在发展中基于基因表达和改变类型，可分为ETS融合阳性型；SPOP突变型；FOXA1突变型；IDH1突变型；DNA修复缺陷型等不同分子亚型可能需要不同治疗策略了解前列腺癌的分子机制对开发新治疗策略至关重要，如新型AR拮抗剂、PARP抑制剂、PI3K/Akt抑制剂等白血病分子发病机制白血病是一组起源于造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性疾病，分为急性和慢性两大类，又可根据起源细胞分为髓系和淋系不同类型白血病有其特征性分子改变慢性粒细胞白血病CML几乎100%存在BCR-ABL融合基因（费城染色体，t9;22），编码持续活化的酪氨酸激酶，是靶向治疗伊马替尼的成功靶点；急性髓系白血病AML常见FLT3-ITD突变（约30%，预后不良），NPM1突变（约30%），DNMT3A突变（约25%），染色体易位如t8;21，t15;17等；急性淋系白血病ALL常见免疫球蛋白/T细胞受体基因重排，染色体数目异常，TEL-AML1，BCR-ABL等融合基因白血病的发生往往遵循双击模式第一击通常是影响分化的转录因子改变（如PML-RARα，AML1-ETO等），第二击影响细胞增殖（如FLT3，RAS等）表观遗传调控异常在白血病发生中也起重要作用，如TET2，IDH1/2，DNMT3A等突变影响DNA甲基化模式了解这些分子机制为精准治疗提供了基础酪氨酸激酶抑制剂在BCR-ABL阳性白血病中的成功；全反式维甲酸ATRA在急性早幼粒细胞白血病中的显著疗效；FLT3抑制剂在FLT3突变AML中的应用等转移与浸润机制上皮间质转化-EMT癌细胞失去上皮特性（如E-cadherin表达下降）、获得间质特性（如Vimentin、N-cadherin表达上升），增强迁移和侵袭能力EMT由多种转录因子（如Snail、Twist、ZEB1/2等）调控，受TGF-β、Wnt、Notch等信号通路影响EMT不仅促进转移，还与干细胞特性、药物耐受相关基质降解与侵袭癌细胞分泌基质金属蛋白酶MMPs、尿激酶型纤溶酶原激活物uPA等蛋白酶，降解细胞外基质和基底膜，为侵袭创造条件肿瘤浸润前沿处常形成浸润性突起invadopodia，富含蛋白酶和肌动蛋白，是侵袭的关键结构癌相关成纤维细胞重塑基质也促进侵袭血管内皮通过与转移癌细胞通过直接和旁分泌机制增加血管通透性，促进血管内皮细胞间隙产生，便于进入血流肿瘤细胞可单个或以集体方式进入循环，形成循环肿瘤细胞CTCs癌细胞与血小板、中性粒细胞等相互作用形成微栓子，保护自身免受机械应力和免疫攻击器官靶向性与转移巢形成特定癌症倾向于转移到特定器官，如种子与土壤学说所述这种靶向性由癌细胞表达的趋化因子受体与靶器官分泌的趋化因子匹配决定转移前微环境pre-metastatic niche在靶器官形成，由原发肿瘤分泌的外泌体和细胞因子诱导，为转移细胞定植创造条件转移细胞到达靶器官后，需要从MET间质-上皮转化、存活、血管生成和增殖多个关卡通过才能形成临床可见的转移灶肿瘤耐药机制靶点改变药物外排药物靶点突变或表达改变，如EGFR T790M突变耐药ABC转运体（如P-gp、MRP

1、BCRP等）过表达，主动将药物泵出细胞旁路通路激活替代信号通路补偿被抑制通路，如MET扩增3导致EGFR-TKI耐药微环境保护5表型转化间质细胞提供旁分泌支持，缺氧环境影响药物效应如小细胞肺癌转化，EMT，干细胞样特性获得肿瘤耐药性是癌症治疗的主要障碍，可分为先天性耐药和获得性耐药先天性耐药指肿瘤在初始治疗时就不敏感；获得性耐药指初始敏感后发展出的抵抗机制耐药发展通常遵循达尔文进化原理，治疗压力下抗性克隆选择性扩增单细胞测序研究显示肿瘤内存在显著的异质性，微小的耐药亚克隆在治疗压力下可迅速扩增了解特定耐药机制是开发克服策略的基础联合靶向不同通路的药物可防止单一通路耐药；新一代药物设计针对特定耐药突变（如奥希替尼针对EGFRT790M）；联合细胞毒药物与靶向药物可增加杀伤效力；间歇给药策略可延缓耐药克隆出现；液体活检技术可早期发现耐药相关突变，指导及时调整治疗方案肿瘤异质性和进化能力是耐药的根本挑战，可能需要类似抗HIV的鸡尾酒疗法策略来有效控制癌症的预防分级一级预防二级预防三级预防针对癌症发生前的干预，目标是防止针对无症状早期癌症的干预，目标是针对已确诊癌症的干预，目标是防止癌症发生主要措施包括消除或减早期发现早期治疗主要措施包括复发转移和提高生存质量主要措施少致癌因素暴露，如戒烟、限酒、避癌症筛查，如乳腺癌的钼靶X线检查、包括标准治疗后的随访监测；辅助免过度日晒；改善生活方式，如健康宫颈癌的HPV检测和巴氏涂片、结直治疗预防复发，如乳腺癌内分泌治饮食、适量运动、控制体重；接种预肠癌的粪便潜血和肠镜检查、肺癌的疗、结直肠癌辅助化疗；康复和支持防性疫苗，如HPV疫苗预防宫颈癌、低剂量CT等；高危人群监测，如性护理，改善生活质量；长期并发症乙肝疫苗预防肝癌；化学预防，如他Lynch综合征患者的肠镜检查，管理；二次癌症风险管理三级预防莫昔芬用于高危乳腺癌风险人群一BRCA1/2突变携带者的乳腺磁共振需要多学科协作，将癌症管理视为慢级预防是最具成本效益的癌症控制策等早期发现能显著提高治愈率和生性病进行长期干预略存率预防医学的核心理念是将干预措施前移，从治疗疾病转向防止疾病发生癌症预防需要结合多种策略，针对不同人群和不同阶段采取合适的干预措施随着肿瘤分子机制研究的深入，越来越多的精准预防策略将被开发出来，提高预防的针对性和有效性一级预防去除致癌因素烟草控制环境与职业暴露控制烟草使用是最重要的可预防癌症风险因素，许多环境和职业致癌物暴露是可预防的关与肺癌、头颈部癌症、食道癌、胰腺癌等多键措施包括制定和执行工作场所致癌物种癌症相关有效烟草控制策略包括提高（如石棉、苯、镉等）暴露限值；改进工艺烟草税；公共场所禁烟法规；烟草包装警示流程减少致癌物产生；使用个人防护设备；标识；戒烟服务和辅助药物；禁止烟草广空气、水和土壤污染控制；减少室内氡暴告；预防青少年开始吸烟的教育项目研究露；减少不必要的医疗放射检查；适当防晒表明，这些综合策略可有效降低吸烟率和相措施减少紫外线危害这些措施需要政府、关癌症发病率企业和个人多方面合作实施预防性疫苗接种针对致癌病原体的疫苗是癌症预防的重大突破HPV疫苗可预防几乎所有HPV相关宫颈癌和部分其他HPV相关癌症，如阴道癌、肛门癌和口咽癌；乙肝疫苗通过预防乙肝病毒感染，可减少肝癌风险全球推广这些疫苗是减少相关癌症负担的关键策略理想情况下，应在病原体接触前完成接种，如HPV疫苗推荐在性活动开始前接种，乙肝疫苗则应在出生后尽早接种一级预防需要个人行为改变、公共政策支持和社会环境优化多管齐下健康教育是重要基础，帮助公众了解癌症风险因素和预防策略构建支持健康生活方式的环境，如无烟环境、提供健康食品选择、创造便利的体育活动场所等，有助于促进行为改变针对高危人群的一级预防策略可能需要更有针对性的干预，如遗传咨询、风险评估和化学预防等二级预防早筛与早诊癌症类型筛查方法推荐人群筛查间隔宫颈癌HPV检测和/或巴氏涂21-65岁女性HPV检测每5年；巴氏片涂片每3年乳腺癌钼靶X线检查45-74岁女性每1-2年结直肠癌粪便免疫化学检测和/45-75岁粪便检查每年；肠镜或肠镜每10年肺癌低剂量螺旋CT重度吸烟者50-80岁每年肝癌超声+甲胎蛋白高危人群（慢性肝每6个月炎、肝硬化）癌症筛查是二级预防的核心，其目标是在症状出现前发现癌症有效的筛查项目需满足一系列条件目标疾病是重要健康问题；有可识别的早期阶段；早期干预可改善预后；有合适的筛查测试（准确、安全、可接受）；筛查的益处超过筛查相关风险和成本根据这些原则，不同国家制定了不同的筛查推荐策略新型筛查技术正在发展中液体活检技术，如循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、外泌体、甲基化标志物等，有望实现多癌种早期筛查；人工智能辅助影像诊断提高传统筛查方法的准确性；多组学技术组合提高筛查的敏感性和特异性这些新技术可能改变未来癌症筛查的面貌，但需要大规模临床试验验证其效果提高筛查参与率、确保筛查质量、降低过度诊断风险是筛查项目成功的关键因素三级预防康复和生存质量规范随访监测辅助治疗与维持治疗康复与功能恢复定期随访对早期发现复发和转移至关许多癌症在手术或根治性治疗后需要癌症治疗后的康复旨在恢复身体功能重要不同癌症有不同的随访方案，辅助治疗降低复发风险，如乳腺癌的和减轻治疗相关症状物理治疗可改通常包括定期临床评估、影像学检查内分泌治疗（5-10年）、结直肠癌的善手术后活动范围和功能；言语治疗和肿瘤标志物监测随访频率一般随辅助化疗、肺癌的辅助靶向治疗等帮助头颈部癌症患者恢复吞咽和发时间延长而降低，反映了复发风险随某些晚期癌症如卵巢癌可采用维持治声；认知康复应对化疗脑；淋巴水时间变化的规律新型监测技术如循疗策略（如PARP抑制剂）延长无进展肿管理预防和治疗乳腺癌或妇科肿瘤环肿瘤DNA检测可能提供更早期、更生存期这些治疗需平衡预防复发收相关淋巴水肿；性功能康复帮助前列敏感的复发信号益与治疗相关毒性腺癌、妇科肿瘤患者重建性生活心理社会支持约35-45%癌症患者经历显著心理困扰支持性护理应包括常规心理健康筛查；专业心理咨询和精神医学干预；支持小组和同伴支持；家庭咨询；重返工作场所支持；财务咨询等整合的心理社会干预能提高患者生活质量，甚至可能延长生存时间应关注照顾者心理负担，提供必要支持癌症治疗后的长期健康管理越来越被重视长期并发症监测和管理包括心脏毒性（如蒽环类药物）、认知功能下降、继发性肿瘤风险、内分泌功能紊乱、骨质疏松等养成健康生活方式（合理膳食、规律运动、戒烟限酒）对癌症幸存者尤为重要，可减少复发风险并改善整体健康状况随着癌症幸存者人数不断增加，癌症已逐渐被视为一种慢性病，需要长期综合管理，强调患者自我管理能力建设和多学科协作癌症预防中的健康生活方式健康饮食模式植物性饮食为主，丰富多样的蔬果，全谷物，适量鱼类和低脂奶制品，限制红肉和加工肉类，减少高糖高脂食品摄入规律体育锻炼每周至少150分钟中等强度或75分钟高强度有氧运动，加入肌肉强化训练，减少保持健康体重久坐时间维持体重指数BMI在

18.5-24之间，控制腰围（男性85cm，女性80cm）避免烟草使用不吸烟，戒烟，避免二手烟暴露限制酒精摄入男性每日不超过25克酒精（约2标准杯），女性每日不超过15克（约1标准杯）健康生活方式是癌症预防的基石，据估计，30-50%的癌症可通过健康生活方式预防世界癌症研究基金会WCRF和美国癌症研究所AICR的研究显示，遵循健康生活方式建议的人群癌症总体风险可降低10-20%不同生活方式因素对不同癌症的影响有所差异吸烟与肺癌、头颈部癌症关系最强；饮酒与口咽癌、食管癌、肝癌关系密切；肥胖与子宫内膜癌、食管腺癌、肾癌关系显著；高加工肉类摄入与结直肠癌关系明确生活方式干预在癌症一级预防中效果显著，且几乎没有副作用个体化的生活方式指导需考虑个人风险因素、文化背景和偏好社区和工作场所干预项目可提高人群覆盖面行为改变是复杂过程，需系统策略支持，包括认知行为技术、社会支持网络和持续监测反馈等癌症预防的生活方式干预同时也有助于预防心脏病、糖尿病等其他慢性疾病，产生额外健康收益科学运动与肿瘤防控大量流行病学研究证实，规律体育锻炼可显著降低多种癌症风险每周进行150-300分钟中等强度或75-150分钟高强度运动是预防癌症的有效策略运动防癌的生物学机制包括改善能量平衡，帮助控制体重；降低胰岛素水平和胰岛素抵抗；降低炎症标志物（如CRP、IL-6）；优化性激素水平（如降低雌激素，提高性激素结合球蛋白）；增强免疫功能；改善肠道菌群；加速肠道蠕动，减少致癌物与肠黏膜接触时间肿瘤化学预防和疫苗疫苗乙肝疫苗HPV人乳头瘤病毒HPV疫苗是癌症预防的重大突破，可预防HPV相关的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、乙型肝炎病毒HBV疫苗通过预防HBV感染间接预防肝癌，是第一个被认可的防癌疫苗在HBV肛门癌和部分口咽癌目前有二价、四价和九价HPV疫苗，覆盖不同HPV亚型，其中九价疫苗保高流行地区，新生儿普遍接种乙肝疫苗已显著降低慢性HBV感染率和肝癌发病率台湾地区的长护范围最广研究显示，HPV疫苗接种可使宫颈癌前病变风险降低90%以上，预计将显著减少全期随访研究显示，全民乙肝疫苗接种后，儿童肝癌发病率降低了70%以上球宫颈癌负担乙肝疫苗接种策略包括新生儿普遍接种和高危人群针对性接种建议未接种过的高危人群（如HPV疫苗最适合在性活动开始前接种，通常建议9-14岁开始多国已将HPV疫苗纳入国家免疫规HBV感染者家属、医护人员、多性伴者等）完成疫苗接种结合抗病毒治疗和乙肝筛查，乙肝疫划，部分实行校园接种项目提高接种覆盖率、克服疫苗犹豫是推广过程中的主要挑战男性接苗是综合性肝癌预防策略的重要组成部分种也有益于降低HPV传播和相关癌症风险化学预防是指使用天然或合成化合物阻断、延缓或逆转癌变过程他莫昔芬和雷洛昔芬已被批准用于乳腺癌高风险女性的预防，可降低50%以上乳腺癌风险；阿司匹林长期使用可降低结直肠癌风险，但需权衡出血风险；非那雄胺用于前列腺癌预防有一定效果但存在性功能副作用争议理想的化学预防药物应具有高效性、低毒性、良好耐受性和成本效益随着对癌症分子机制的深入理解，未来有望开发出更精准、更有效的预防药物癌症发病机制研究前沿单细胞测序技术人工智能与大数据•分析单个细胞基因表达和基因组特征•整合多组学数据挖掘癌症驱动因素•揭示肿瘤内异质性和微进化过程•预测药物反应和耐药机制•鉴定稀有细胞亚群（如肿瘤干细胞）•辅助病理诊断和影像分析•空间转录组学结合细胞定位信息•构建癌症分子分型新模型•绘制癌症发展轨迹图•药物重定位和新药研发类器官与体外模型液体活检新技术•患者来源的类器官保留原发肿瘤特性•循环肿瘤DNA甲基化图谱分析•用于药物筛选和个体化治疗预测•外泌体蛋白质组和小RNA分析•器官芯片模拟微环境相互作用•循环肿瘤细胞单细胞测序•重建癌症进化过程•血小板RNA分析（血小板教育）•减少动物实验需求•多标志物组合提高检测性能癌症发病机制研究正经历方法学革命新一代测序成本大幅降低，使大规模癌症基因组计划如Pan-Cancer Analysisof WholeGenomes PCAWG成为可能，揭示了癌症基因组全景CRISPR-Cas9基因编辑技术为功能基因组学研究提供强大工具，通过全基因组筛选鉴定癌症必需基因和合成致死靶点系统生物学方法将癌症视为复杂网络，基于多层次组学数据构建调控网络模型国际癌症基因组联盟ICGC和癌症基因组图谱TCGA等大型项目积累了海量数据，为数据驱动发现奠定基础跨学科融合是癌症研究的新趋势，物理学原理应用于肿瘤进化研究，工程学方法用于构建先进癌症模型，计算生物学方法预测治疗反应这些前沿技术正深刻改变我们对癌症本质的认识新型靶向与免疫治疗机制免疫检查点抑制剂针对T细胞表面抑制性受体（PD-

1、CTLA-4等）或其配体的单克隆抗体，解除肿瘤对免疫系统的刹车代表药物如派姆单抗PD-1抑制剂、伊匹木单抗CTLA-4抑制剂等，在黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤中显示显著疗效疗效预测标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、微卫星不稳定性MSI和肿瘤浸润淋巴细胞TILs等嵌合抗原受体细胞T CAR-T从患者体内提取T细胞，通过基因工程技术导入嵌合抗原受体基因，使T细胞能识别特定肿瘤抗原，扩增后回输患者体内CAR-T细胞可绕过HLA限制，直接识别肿瘤细胞表面抗原已在血液肿瘤（尤其是B细胞恶性肿瘤）治疗中取得突破性进展，靶向CD19的CAR-T产品已获批用于淋巴瘤和白血病治疗实体瘤中面临的挑战包括靶抗原选择、肿瘤微环境抑制和安全性控制等精准靶向治疗新策略新型靶向药物不断涌现，如KRAS G12C抑制剂（索拉西尼布）首次成功靶向长期被认为不可成药的KRAS突变；FGFR抑制剂用于FGFR基因改变的胆管癌和膀胱癌；RET抑制剂用于RET融合阳性肺癌和甲状腺癌组织不可知的靶向治疗策略（如NTRK抑制剂）根据分子改变而非肿瘤来源选择患者，开创了癌症治疗新范式蛋白酶解靶向嵌合体PROTAC技术通过蛋白降解靶向传统不可成药的靶点联合治疗策略免疫治疗与靶向治疗、放疗、化疗的联合正成为新趋势免疫-靶向联合可增强抗肿瘤免疫反应，如BRAF/MEK抑制剂联合免疫检查点抑制剂在黑色素瘤中的应用；免疫-放疗联合利用放疗的免疫原性细胞死亡效应，增强抗肿瘤免疫；免疫-化疗联合通过减少抑制性免疫细胞、增加肿瘤抗原释放等机制提高免疫治疗效果双免疫检查点抑制（如PD-1+CTLA-4抑制）也显示出协同效应新型治疗策略的发展直接源于对癌症发病机制和免疫调节的深入理解识别耐药机制和发展应对策略是当前研究重点，包括肿瘤微环境重编程、表观遗传调控、代谢干预等方向个体化治疗选择需整合生物标志物和患者因素，液体活检技术有助于动态监测治疗反应和耐药出现随着对癌症异质性和复杂性认识的深入，未来治疗可能朝向更精准的组合策略发展癌症研究未来趋势全生命周期预防策略1从胚胎期到老年的整合性预防方案早期检测新技术多组学整合的高敏高特异筛查方法精准治疗新一代基于进化原理的自适应治疗策略数字健康与AI实时监测与决策支持系统未来癌症研究将更加注重将基础科学发现转化为临床应用个体化/精准医学将进一步深化，不再局限于基因靶向，而是整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等多组学数据，结合影像组学和临床表型，构建全面的疾病模型根据肿瘤分子进化原理指导治疗，如考虑空间和时间异质性，实行适应性治疗策略，利用进化瓶颈和合成致死肿瘤微环境将成为治疗新靶点，包括靶向癌相关成纤维细胞、血管生成、肿瘤代谢环境和免疫抑制细胞新型免疫治疗如肿瘤浸润淋巴细胞TIL、TCR工程T细胞、γδT细胞、NK细胞疗法、肿瘤疫苗等正在开发微生物组与癌症的关系研究将揭示新的预防和治疗靶点，如肠道菌群干预可能增强免疫治疗效果系统性方法将癌症置于全身疾病背景下研究，关注脏器间相互作用、神经-内分泌-免疫网络和心理社会因素对癌症的影响这些趋势共同指向癌症管理的范式转变，从被动应对到主动预防和早期干预总结与互动问答癌变分子基础关键信号通路多基因多步骤过程，涉及癌基因激活和抑癌基Ras-MAPK、PI3K-Akt、p

53、Wnt等通路异常2因失活共同参与癌变肿瘤微环境精准治疗前景63基质细胞、免疫细胞和细胞外基质共同塑造基于分子机制的个体化治疗不断发展癌症进展多级预防策略遗传与易感性54从一级预防到三级预防构建完整防控体系胚系突变和环境因素共同决定癌症风险本课程系统介绍了癌症发病机制的各个方面，从基础的细胞癌变原理到特定癌症的分子机制，再到预防和治疗策略了解癌症发病机制对临床工作和研究都具有重要意义对临床医生而言，这些知识有助于理解诊疗策略的科学基础，更好地向患者解释疾病本质和治疗原理；对研究人员而言，深入理解发病机制是开发新策略的基础；对公众而言，了解这些知识有助于采取科学的预防措施，减少癌症风险癌症研究是一个快速发展的领域，新发现不断涌现本课程内容会随着科学进步不断更新希望大家在今后的学习和工作中，能够持续关注本领域动态，将最新研究成果应用于临床实践和科研工作欢迎在互动环节中提出问题，分享见解，共同探讨癌症发病机制的复杂奥秘。