《神经系统疾病病理》课件

神经系统疾病病理神经系统疾病病理学是研究神经系统疾病的结构变化和功能异常的科学本课程将深入探讨神经系统的基本病理变化、常见疾病的病理特征以及最新的诊断与治疗方法通过系统学习神经病理学知识，可以帮助医学生及医护人员更好地理解神经系统疾病的发病机制，提高临床诊断和治疗水平课程概述神经系统疾病病理学基础知识探讨神经系统的基本病理变化、细胞损伤机制、炎症反应和修复过程，建立对神经病理学的整体认识框架常见神经系统疾病的病理特征详细介绍各类神经系统疾病的微观和宏观病理改变，包括变性疾病、血管性疾病、感染性疾病和肿瘤等诊断方法与病理学检查讲解神经系统疾病的病理诊断技术、组织活检方法和病理切片解读，培养临床病理诊断能力最新研究进展与治疗方向神经系统基础解剖结构中枢神经系统周围神经系统微观结构与功能中枢神经系统由大脑和脊髓组成，周围神经系统包括脑神经和脊神经，神经元是神经系统的基本功能单位，是神经信息处理的核心大脑分为是连接中枢神经系统与外周器官的由胞体、树突和轴突组成，负责信大脑半球、小脑和脑干，负责高级桥梁脑神经起源于脑干，主要支息的接收、整合和传递神经胶质认知功能、运动协调和基本生命功配头颈部结构；脊神经源自脊髓，细胞包括星形胶质细胞、少突胶质能的调控形成复杂的神经丛支配躯干和四肢细胞、小胶质细胞和室管膜细胞，支持神经元功能并参与病理过程脊髓是神经信息传递的高速通道，连接大脑与身体各部位，控制反射周围神经系统还包括自主神经系统，活动并传导感觉和运动信号控制内脏器官功能并调节体内环境血脑屏障由特化的内皮细胞、基底平衡膜和星形胶质细胞足突组成，保护神经系统免受有害物质的侵害神经病理学的研究方法组织病理学检查技术免疫组织化学染色包括常规苏木精伊红染色和特殊通过特异性抗体标记特定蛋白质，-染色技术染色用于观察神经可视化细胞标志物和病理性蛋白沉Nissl元结构，快蓝染色显示髓鞘，积常用的神经标志物包括神经元Luxol银染色用于观察神特异性烯醇化酶、胶质纤维Bielschowsky NSE经纤维和神经纤维缠结，果胶酸天酸性蛋白、少突胶质细胞GFAP青素染色显示尼氏体这些技术使蛋白和微管相关蛋白MBP Tau病理学家能够识别神经系统疾病的等该方法在神经退行性疾病和肿特征性改变瘤分型中尤为重要电子显微镜与分子方法电子显微镜能够揭示神经元和胶质细胞的超微结构，观察线粒体、溶酶体和突触小泡等亚细胞结构的变化分子生物学方法如原位杂交、、测序和基PCR因芯片技术，可以检测基因突变、表达和蛋白质改变，为疾病的分子分RNA型提供依据，指导个体化治疗神经系统疾病的基本病理变化神经元变性与死亡神经元变性是大多数神经系统疾病的共同特征，表现为胞体肿胀、体溶Nissl解、嗜染性改变和细胞萎缩神经元死亡可通过坏死或凋亡途径发生，坏死表现为细胞膜破裂和炎症反应，而凋亡则表现为细胞皱缩、染色质凝集和凋亡小体形成不同疾病可能激活不同的细胞死亡通路轴突和髓鞘损伤轴突损伤表现为轴突肿胀、运输障碍和球样变形成，可导致神经连接中断髓鞘损伤包括脱髓鞘（髓鞘分解但轴突相对保留）和继发性脱髓鞘（轴突损伤后髓鞘破坏）髓鞘的破坏严重影响神经冲动传导，导致多种神经功能障碍，而轴突的断裂通常预示着不可逆的神经功能丧失神经炎症与修复再生神经炎症由微胶质细胞活化、血脑屏障破坏和外周免疫细胞浸润引起，可产生细胞因子、趋化因子和自由基等炎症介质急性炎症可能导致组织损伤，而慢性炎症则与多种神经变性疾病相关神经系统修复能力有限，成人中枢神经系统轴突再生受限，而周围神经具有一定再生能力星形胶质细胞增生形成的胶质瘢痕既可阻止损伤扩散，又会抑制轴突再生神经系统发育异常皮质发育不良大脑皮质层次结构和神经元排列异常神经元迁移障碍脑裂畸形、脑回异常、异位灰质等神经管闭合不全脊柱裂、无脑儿、脑膨出等严重畸形神经系统发育异常是一组由胚胎期神经系统发育过程中的缺陷引起的先天性疾病神经管闭合不全是最严重的发育异常之一，可导致脊柱裂和无脑儿等严重畸形脊柱裂表现为椎弓未闭合，脊髓膜或脊髓组织外露；无脑儿则是大脑半球缺失，颅骨和头皮未闭合，预后极差神经元迁移障碍导致大脑发育过程中神经元无法到达其正确位置，引起脑裂畸形、裂脑回畸形等皮质发育不良表现为大脑皮质结构异常，常见于基因突变相关疾病小头畸形与大头畸形分别表现为脑容量异常减少或增加，可由多种遗传和环境因素引起这些疾病多具有复杂的临床表现和遗传基础神经系统血管性疾病概述流行病学特点血管解剖特点全球主要致死和致残原因之一独特的血管结构和供血模式疾病分类系统血脑屏障变化缺血性、出血性及其他变异屏障功能改变与疾病进展神经系统血管性疾病是全球主要的致死致残原因，其发病率随年龄增长而显著升高脑血管具有独特的解剖和生理特点，包括丰富的血管网络、自动调节功能和高代谢率大脑虽然仅占体重的，却消耗全身的氧气和葡萄糖，使其对缺血异常敏感2%20%血脑屏障由特化内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞足突组成，在脑血管疾病中经常发生功能改变血脑屏障破坏可导致血浆蛋白渗漏、细胞外水肿和炎症细胞浸润，加重神经损伤脑血管疾病主要分为缺血性（脑梗死、短暂性脑缺血发作）和出血性（脑出血、蛛网膜下腔出血）两大类，此外还包括各种血管畸形和静脉系统疾病缺血性脑血管疾病超急性期（小时）0-6微血管扩张、神经元胞体肿胀、突触功能障碍，尚无明显形态学改变，此阶段损伤可逆急性期（小时）6-48灰质皮髓质界限模糊，神经元缺血改变（细胞皱缩、核固缩、胞浆嗜酸性增强），组织水肿明显，微血管内皮细胞损伤亚急性期（小时周）48-2梗死区软化明显，神经元和胶质细胞坏死，炎性细胞浸润，吞噬细胞活跃清除坏死组织慢性期（周以上）2空洞形成，星形胶质细胞增生形成胶质瘢痕，液化坏死区边缘有含脂肪的巨噬细胞积聚缺血性脑血管疾病是由脑血流减少引起的一组疾病，包括脑梗死和短暂性脑缺血发作脑梗死可根据病因分为血栓性、栓塞性和血流动力学性三种缺血后的病理变化与缺血时间、程度和部位密切相关最初出现的是能量耗竭、钙离子内流和兴奋性毒性，随后激活多种细胞死亡通路缺血半暗带是围绕梗死核心的低灌注区域，神经元处于可逆性损伤状态，是治疗的重点目标缺血再灌注可能导致氧化应激增强、炎症反应加剧和血脑屏障破坏，在某些情况下反而加重组织损伤，这一现象被称为再灌注损伤出血性脑血管疾病脑出血蛛网膜下腔出血最常见的出血性脑血管疾病，通多由动脉瘤破裂引起，血液进入常由高血压引起血液直接进入蛛网膜下腔急性期可见脑表面脑实质，形成血肿，血肿周围出覆盖血性渗出物，随时间推移血现水肿区和变性带急性期血红液成分被吸收并发症包括再出蛋白分解产物和炎性反应对周围血、脑血管痉挛和交通性脑积水组织产生毒性作用，慢性期形成病理学检查可见蛛网膜下腔内红含铁血黄素的囊性腔隙，周围有细胞、血红蛋白降解产物和炎性胶质细胞增生细胞浸润硬膜外和硬膜下血肿硬膜外血肿多由中硬膜动脉损伤引起，呈现凸透镜状；硬膜下血肿常由桥静脉撕裂所致，呈新月形慢性硬膜下血肿有特征性的包膜形成，外层由纤维组织构成，内层含有丰富的新生毛细血管和炎性细胞，可导致反复微出血和血肿增大脑血管畸形动静脉畸形由异常扩张的动脉和静脉直接相连组成，缺乏正常的毛细血管网病理学特征为异常血管团，血管壁肥厚变性，弹力纤维减少，常伴有出血灶和含铁血黄素沉积临床表现为头痛、癫痫和颅内出血，是蛛网膜下腔出血的重要原因之一海绵状血管瘤由扩张、紧密排列的薄壁血窦构成，无正常脑组织介入病理学表现为呈蜂窝状的血管腔，内皮细胞单层排列，血管壁缺乏平滑肌和弹性纤维，常见钙化和含铁血黄素沉积可引起反复出血或癫痫发作，表现为特征性的桑椹状改变MRI毛细血管扩张症小型毛细血管畸形，由扩张的薄壁毛细血管组成病理学上见到单层扁平内皮细胞构成的扩张血管腔，周围可见神经胶质增生和含铁血黄素沉积多位于脑干和小脑，其中脑干毛细血管扩张症是家族性出血性毛细血管扩张症的常见表现神经系统感染性疾病概述寄生虫细菌囊尾蚴、弓形虫、疟原虫真菌脑膜炎球菌、肺炎链球菌、结核杆菌隐球菌、曲霉菌、念珠菌病毒朊病毒疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒克雅氏病、库鲁病神经系统感染性疾病由各种病原体引起，包括病毒、细菌、真菌、寄生虫和朊病毒病原体可通过多种途径侵入神经系统血源性播散（经血脑屏障或脉络丛）、神经源性蔓延（沿周围神经轴突逆行传播）、邻近感染扩散（如中耳炎、鼻窦炎）和直接接种（创伤或手术）神经系统对感染的免疫反应既是防御机制，也是组织损伤的原因微胶质细胞活化产生细胞因子和趋化因子，招募外周免疫细胞免疫反应表现为局部炎症、水肿、细胞浸润和组织坏死，严重时可引起颅内压升高和脑疝感染性疾病的病理学诊断涉及直接检测（显微镜检查、培养、）和间接检测（血清学、抗体检测），联合临床症状和影像PCR学特征进行综合判断病毒性脑炎疱疹病毒脑炎由单纯疱疹病毒型引起，好发于颞叶病理特征为出血性坏死、淋巴细胞浸润和神经1元内嗜酸性包涵体（型包涵体）电子显微镜下可见病毒颗粒，常通过Cowdry A检测脑脊液中的病毒确诊PCR DNA日本脑炎由黄病毒科日本脑炎病毒引起，通过蚊虫传播病理变化主要位于灰质，表现为神经元坏死、神经吞噬现象、微胶质结节和血管周围淋巴细胞浸润基底神经节和丘脑常受累，可导致锥体外系症状相关神经系统病变HIV可直接感染小胶质细胞和巨噬细胞，引起脑病病理特征包括多核巨细胞形成、HIV HIV白质脱髓鞘、小胶质细胞结节和血管周围单核细胞浸润此外，感染者易患机会HIV性感染（如弓形虫脑病、进行性多灶性白质脑病）和原发性中枢神经系统淋巴瘤朊病毒疾病由错误折叠的朊蛋白引起，包括散发性和遗传性克雅氏病病理特征为海绵样变性（神经元胞浆空泡化）、神经元丢失、星形胶质细胞增生和无炎症反应银染色或免疫组化可检测异常朊蛋白沉积，电子显微镜下可见淀粉样纤维细菌性脑膜炎与脑脓肿急性化脓性脑膜炎结核性脑膜炎脑脓肿与神经梅毒常由脑膜炎球菌、肺炎链球菌和流感由结核分枝杆菌引起的慢性肉芽肿性脑脓肿是大脑实质内的脓性感染灶，嗜血杆菌引起病理学上表现为蛛网脑膜炎病理特征为脑底脑膜明显增由邻近感染扩散或血源性播散引起膜下腔内大量中性粒细胞浸润，形成厚，呈灰白色胶冻状外观显微镜下病理学上可分为四个阶段早期脑炎、浓厚的脓性渗出物脑膜增厚混浊，可见上皮样细胞、朗汉斯巨细胞、淋晚期脑炎、早期包囊形成和晚期包囊血管周围可见炎性细胞浸润脑脊液巴细胞浸润和干酪样坏死灶常并发形成成熟的脑脓肿有特征性的三层检查显示白细胞计数升高、蛋白质增脑血管炎和基底动脉周围纤维化，导结构内层坏死区，中层肉芽组织，加和葡萄糖降低致血管狭窄和脑梗死外层胶质界限膜严重病例可并发脑水肿、脑积水、血脑脊液检查显示淋巴细胞增多、蛋白神经梅毒由苍白螺旋体感染引起，可管炎和脑实质损伤及时抗生素治疗质升高、葡萄糖降低，抗酸染色可发表现为脑膜血管梅毒、麻痹性痴呆和是改善预后的关键现结核杆菌脊髓痨病理特征包括脑膜增厚、血管内膜增生、脑萎缩和神经元丢失寄生虫与真菌感染神经系统寄生虫感染在发展中国家较为常见神经囊虫病由猪带绦虫的幼虫（囊尾蚴）引起，可引起多种脑内病变囊尾蚴可位于脑实质内、蛛网膜下腔或脑室系统内病理特征为含有寄生虫的囊性病变，周围有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和多核巨细胞浸润，晚期可见钙化弓形虫脑病由弓形虫原虫引起，多见于免疫功能低下患者，表现为多发性坏死灶和微小胶质细胞结节真菌感染如隐球菌脑膜炎和曲霉菌感染也多见于免疫功能低下者隐球菌特征性地形成皂泡样病变，而曲霉菌则常导致血管侵袭和脑梗死真菌感染的病理诊断依赖特殊染色（如染色、六胺银染色）和培养PAS神经变性疾病概述蛋白质错误折叠与聚集多种神经变性疾病的共同分子基础1选择性神经元脆弱性特定神经元群体易受损伤细胞器功能障碍线粒体损伤、内质网应激和自噬障碍细胞间传播扩散错误折叠蛋白的跨突触传播神经变性疾病是一组以选择性神经元丢失和特定蛋白质聚集为特征的慢性进行性疾病这些疾病的共同分子病理机制是蛋白质错误折叠与聚集，形成神经元内或细胞外沉积物不同疾病中沉积的特异性蛋白包括阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和蛋白、帕金森病中的突触核蛋白、亨廷顿病中的亨廷顿蛋Tauα-白、肌萎缩侧索硬化症中的蛋白等TDP-43选择性神经元脆弱性是神经变性疾病的另一重要特征，即特定神经元群体对病理过程更为敏感例如，帕金森病中的黑质多巴胺能神经元、阿尔茨海默病中的海马和皮层神经元、脊髓小脑变性症中的小脑浦肯野细胞等线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质降解系统异常、神经炎症和轴突运输障碍等均参与神经变性疾病的发病过程阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑块由淀粉样蛋白（）聚集形成的细胞外沉积物，包括弥散性斑块和神经毒性更强的致密性老年斑银染色显示为圆形嗜银结构，周围常有活化小胶质细胞βAβ和星形胶质细胞淀粉样蛋白也可沉积在脑血管壁上，形成脑淀粉样血管病神经纤维缠结由过度磷酸化的蛋白组成，形成神经元内的纤维状包涵体在电子显微镜下呈双股螺旋丝状结构神经纤维缠结遵循特定的分布规律，最早出现在内嗅Tau皮层和海马，随后扩展到边缘系统和新皮层，这种扩散模式与认知功能障碍的进展相关大脑萎缩和神经元丢失阿尔茨海默病晚期可见明显的大脑萎缩，尤其是海马、颞叶和顶叶神经元和突触丢失是导致认知功能障碍的直接原因，程度远超过淀粉样斑块和神经纤维缠结的数量神经元丢失伴随着胆碱能神经元变性和神经递质系统功能障碍帕金森病黑质多巴胺能神经元变性选择性丢失伴黑色素减少路易体形成2突触核蛋白聚集的胞质包涵体α-神经环路功能障碍基底神经节丘脑皮质通路异常--帕金森病是一种常见的神经变性疾病，主要特征是黑质致密部多巴胺能神经元的选择性变性和丢失正常黑质呈深褐色至黑色，由于神经元内含有神经黑素帕金森病患者的黑质显著变淡甚至变白，反映了含黑素神经元的丢失神经元丢失通常从黑质外侧部开始，逐渐向内侧部进展，当丢失超过时，才出现临床症状50-60%路易体是帕金森病的病理学标志，是由突触核蛋白为主要成分的嗜酸性胞质包涵体，在染色切片上呈现为神经元胞浆内的圆形或椭圆形嗜酸α-H-E性结构，常有淡染的周边晕圈路易体最初出现在脑干，随后向上扩散至边缘系统和新皮质，这一过程与疾病的进展和认知功能障碍相关多巴胺能神经元减少导致纹状体多巴胺含量降低，进而引起基底神经节丘脑皮质环路功能紊乱，产生运动迟缓、静止性震颤和肌强直等特征性临床表--现运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症脊髓性肌萎缩症ALS SMA最常见的运动神经元疾病，特征是上一组遗传性疾病，由基因突变SMN1运动神经元（皮质脊髓束）和下运动引起，主要特征是脊髓前角运动神经神经元（脊髓前角细胞和脑干运动核）元变性和丢失病理学上表现为脊髓的进行性变性病理学上表现为脊髓前角细胞数量减少、存留神经元萎缩前角运动神经元丢失、皮质脊髓束变变性，伴有相应传出神经纤维减少性和侧索硬化存活的神经元中可见与不同，不累及上运动神经ALS SMA小体、阳性包涵体或元临床表现为对称性近端肌肉无力Bunina TDP-43超氧化物歧化酶阳性包涵体和萎缩，严重程度与发病年龄相关1SOD1神经元丢失伴有小胶质细胞活化和星形胶质细胞增生延髓性肌萎缩症以脑干运动核选择性变性为特征的疾病，包括假球麻痹和进行性球麻痹病理学上表现为舌下神经核、疑核和面神经运动核的神经元丢失临床表现为构音障碍、吞咽困难和舌肌萎缩约的患者首先表现为延髓性肌萎缩症，大多数患者最终会25%ALS发展为全身运动神经元受累的综合征多发性硬化与脱髓鞘疾病炎症性脱髓鞘斑块免疫病理机制多发性硬化的主要病理特征是中枢神多发性硬化被认为是一种自身免疫性经系统白质内的多发性、时空分散的疾病，髓鞘蛋白被错误识别为外源抗炎症性脱髓鞘斑块急性活动性斑块原自身反应性淋巴细胞穿过血脑T表现为髓鞘崩解、炎性细胞浸润（屏障，在中枢神经系统内活化并释放T淋巴细胞、淋巴细胞和巨噬细细胞因子，招募其他免疫细胞巨噬B胞）、少突胶质细胞死亡和相对保留细胞和小胶质细胞吞噬髓鞘碎片，产的轴突慢性斑块则表现为脱髓鞘完生炎性介质和自由基进一步损伤髓鞘全、炎症反应减轻、胶质瘢痕形成和和少突胶质细胞淋巴细胞产生针B可变程度的轴突丢失对髓鞘抗原的自身抗体，加重脱髓鞘进程再髓鞘化与修复多发性硬化的病程中存在自发的再髓鞘化尝试，表现为少突胶质细胞前体细胞增殖、迁移至脱髓鞘区域并分化为成熟的少突胶质细胞，形成新的髓鞘再髓鞘化的髓鞘通常较薄，节间距离短再髓鞘化能力随病程进展而逐渐耗竭，慢性斑块再髓鞘化有限轴突在长期脱髓鞘状态下易发生继发性变性，是导致永久性神经功能缺损的主要原因脊髓小脑变性症病理学特征分子遗传学基础临床病理相关性脊髓小脑变性症是一组以小脑和脊髓多数脊髓小脑变性症是由于三核不同亚型的脊髓小脑变性症表现出特CAG特定传导通路选择性变性为特征的遗苷酸重复扩增引起的，编码多聚谷氨定的神经元变性模式，与其临床表型传性疾病典型病理改变包括小脑酰胺链，导致蛋白质错误折叠和聚相关主要的共济失调源自小脑萎缩，尤其是小脑虫部；细集目前已鉴定出多种脊髓小脑细胞的丢失，而脊髓变性则Purkinje40Purkinje胞显著减少或消失；颗粒细胞层变变性症亚型余种，导致本体感觉障碍和运动神经元症SCA1-SCA40薄；分子层变窄；脊髓后柱和侧柱传各亚型涉及不同基因突变，如状如主要累及小脑、脑干和SCA1导束变性电子显微镜可见变性神经基因、脊髓；表现为严重的小脑萎缩SCA1ATXN1SCA2元内线粒体异常、内质网扩张和自噬基因、和脑干变性；则累及小脑、基SCA2ATXN2SCA3小体增多基因，又称底神经节和脊髓自主神经功能障SCA3ATXN3病等重复碍、肌张力障碍、认知功能下降等非Machado-JosephCAG次数与发病年龄和疾病严重程度呈负小脑症状反映了小脑以外神经元系统相关，表现出遗传性预期现象的变性亨廷顿病40+50%重复阈值纹状体神经元丢失CAG亨廷顿病由基因第外显子三核苷酸重复扩增尾状核和壳核中的神经元丢失程度，特别是中型多刺神HTT1CAG引起，正常人重复次数为次，而亨廷顿病经元，这是亨廷顿病最显著的病理特征CAG10-35患者超过次，表现完全外显率40年15-20平均病程从症状出现到死亡的典型时间跨度，伴随纹状体体积逐渐减少，皮质萎缩和脑室扩大亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经变性疾病，由基因（位于第号染色体短臂）的三核苷酸重复扩HTT4CAG增引起该扩增导致亨廷顿蛋白端含有异常延长的多聚谷氨酰胺链，促使蛋白错误折叠和聚集病理学上最显著N的特征是纹状体（尾状核和壳核）的选择性变性，尤其是中型多刺神经元丢失最为严重GABAergic宏观上，亨廷顿病大脑表现为尾状核萎缩（尤其是尾状核头部）、侧脑室扩大和前额叶皮质变薄镜下可见纹状体神经元数量减少、胶质细胞增生和亨廷顿蛋白形成的核内和胞浆包涵体亨廷顿蛋白异常导致转录调控紊乱、蛋白质降解系统负担过重、突触功能障碍和线粒体功能异常，最终引起神经元功能障碍和细胞死亡纹状体神经元丢失导致基底神经节环路破坏，产生以舞蹈病样不自主运动和认知功能障碍为特征的临床表现朊病毒疾病蛋白错误折叠神经毒性聚集海绵样变性神经元死亡正常朊蛋白转变为致病形式形成不溶性聚集体，具有自我神经元胞浆内出现大小不等的空泡，形神经元广泛丢失伴星形胶质细胞增生，PrPC PrPSc，螺旋结构转变为折叠复制能力并诱导周围正常蛋白错误折叠成特征性海绵样外观无明显炎症反应PrPScα-β-片层朊病毒疾病是一组由朊蛋白病理性聚集引起的传染性神经变性疾病，包括克雅氏病、格斯特曼斯特劳斯勒申克综合征、致死性家族性失眠症和库鲁病这些疾病的共同分--子病理机制是正常朊蛋白转变为异常构型的朊蛋白，后者能够诱导更多正常蛋白转变为病理形式，形成自我复制的级联反应PrPC PrPSc克雅氏病的病理学特征为大脑广泛的海绵样变性、神经元丢失和星形胶质细胞增生，无明显炎症反应海绵样变性表现为灰质内大小不等的空泡，主要位于神经元胞浆内免疫组化和蛋白酶消化后的印迹法可检测异常朊蛋白沉积疾病可通过医源性途径传播，如使用被污染的手术器械、硬脑膜移植物或生长激素制剂变异型克雅氏病K Western与疯牛病相关，特征是大量花斑样淀粉样斑，这些斑块被阳性沉积物所包围PrP脑外伤原发性脑损伤继发性脑损伤直接由外力引起的立即性损伤，原发损伤后数小时至数日内发展包括头皮损伤、颅骨骨折、脑挫的病理过程，包括脑水肿、颅内裂伤、脑震荡和硬膜外硬膜下压升高、脑疝、缺血性损伤和弥//蛛网膜下出血脑挫裂伤常见于漫性轴突损伤脑水肿分为血管额叶和颞叶尖端，因其与颅底骨源性（血脑屏障破坏导致）和细质接触，在冲击时容易受损大胞毒性（细胞肿胀）两种颅内脑皮质和皮质下白质出现出血压升高可导致脑灌注减少和脑灶、水肿和神经元坏死疝，后者通常是致命的并发症弥漫性轴突损伤由旋转加速力引起的白质纤维束撕裂，是最严重的闭合性脑外伤类型急性期轴突肿胀形成球状变，可通过淀粉样前体蛋白免疫组化检β-β-APP测损伤好发于胼胝体膝部、背侧脑干和大脑半球白质严重的轴突断裂可导致永久性神经功能缺损和迟发性神经元死亡创伤后神经系统变化急性期（小时）0-24细胞损伤与死亡神经元和胶质细胞的直接机械损伤，细胞膜破裂，细胞骨架断裂，急性轴突肿胀和球状变形成血管损伤导致出血、血脑屏障破坏和血管源性水肿谷氨酸释放引起兴奋性毒性，钙内流激活蛋白酶和氧自由基产生，亚急性期（小时周）24-2引发细胞凋亡炎症反应与清除微胶质细胞活化、星形胶质细胞反应性增生，外周免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）浸润炎性细胞因子和趋化因子释放，慢性期（周以上）产生双重作用清除细胞碎片但也可能扩大组织损伤坏死组织被吞噬清除，2水肿逐渐消退神经修复与重塑星形胶质细胞形成胶质瘢痕，限制损伤范围但也抑制轴突再生周围神经系统轴突可有限再生，中枢神经系统轴突再生能力极弱突触可塑性包括存活神经元树突重塑和新突触形成，代偿受损功能神经干细胞增殖，长期后果但替代死亡神经元的能力有限慢性创伤性脑病反复轻度脑创伤可导致慢性创伤性脑病，特征为蛋白病Tau理性沉积、神经元丢失、脑萎缩和认知功能障碍创伤后癫痫胶质瘢痕和神经环路异常重组可形成病理性放电灶创伤后认知功能障碍可能涉及广泛白质纤维束损伤和关键节点区域神经元丢失神经系统肿瘤分类组织学分子整合分类恶性程度评估-1结合形态学与分子生物学特征基于增殖活性与遗传改变预后相关因素流行病学特点4分子标志物与预后关联年龄分布与性别差异神经系统肿瘤分类遵循世界卫生组织制定的标准，最新版本强调整合形态学和分子生物学特征现代分类系统采用层级化诊断方法，包括组织WHO学诊断、分级、分子特征和整合诊断肿瘤分级（ⅠⅣ级）基于细胞异型性、核分裂象、微血管增生和坏死等特征，高级别肿瘤表现出更具侵袭WHO-性的生物学行为关键分子标志物已成为肿瘤分型的必要组成部分，如胶质瘤中的突变、共缺失和启动子甲基化；髓母细胞瘤的和亚型；IDH1p/19q MGMTWNT SHH室管膜瘤的融合等神经系统肿瘤的流行病学表现出年龄相关特点儿童常见髓母细胞瘤、室管膜瘤和低级别胶质瘤；成人多见高级别胶质瘤、RELA脑膜瘤和转移瘤分子分型不仅提高了诊断准确性，还为预后判断和治疗选择提供了依据胶质细胞肿瘤弥漫性星形细胞瘤少突胶质细胞瘤室管膜瘤与胶质母细胞瘤由异型性星形细胞组成的浸润性肿瘤根由少突胶质细胞样肿瘤细胞组成，特征是室管膜瘤源自室管膜细胞，围绕脑室系统据标准分为突变型和野生型，突变和共缺失病理学上表生长，病理特征为室管膜菊形团、假菊形WHO IDH IDHIDH1p/19q进一步分为级病理学特征包括细胞现为中等密度的圆形均质核和透明的胞浆团和裸血管根据组织学和分子特征分为2-4密度增高、细胞异型性、核分裂象增多、煎蛋样外观，呈弥漫浸润性生长常见亚型，如融合阳性室管膜瘤胶质RELA微血管增生和坏死高级别肿瘤胶质母细钙化和微囊变免疫组化表达、母细胞瘤是最恶性的胶质肿瘤Olig2WHO IV胞瘤表现为坏死周围的围栅状排列和显著部分阳性和分子遗传学级，特征为显著的细胞异型性、核分裂象GFAPNogoA的微血管增生免疫组化表达，特征是突变、共缺失和增多、微血管增生和坏死分子亚型包括GFAP IDH1/21p/19q突变型可用特异性抗体检启动子突变，预后相对较好突变型继发性和野生型原发性，IDH1R132H TERTIDHIDH测后者更常见且预后更差髓母细胞瘤与原始神经外胚层肿瘤髓母细胞瘤的病理学特征分子亚型与临床相关性其他原始神经外胚层肿瘤髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿最新研究将髓母细胞瘤分为四个主要分原始神经外胚层肿瘤是一组由PNET瘤，好发于小脑蚓部病理学上表现为子亚型激活型、激活型、未分化或原始神经上皮细胞组成的肿WNT SHH高度细胞性，由密集排列的小圆形细胞和亚型的特瘤神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤也Group3Group4WNT组成，具有高核质比和蓝色细胞外点是核染色阳性、属于家族神经母细胞瘤主要发β-catenin PNET观特征性的菊形团由突变和单体，预后最佳，生在交感神经系统，特点是小而圆的神Homer WrightCTNNB165肿瘤细胞围绕中央纤维网构成典型的年生存率超过亚型与经母细胞、神经纤维网背景和不同程度90%SHH髓母细胞瘤通常表现出广泛的神经元分基因改变相关，的神经母细胞分化扩增是重要PTCH1/SMO/SUFU MYCN化，免疫组化表达神经元标志物如突触预后中等以扩增为特的不良预后因素Group3MYC素和神经元特异性烯醇化酶征，预后最差最为常见，常Group4现代分子分析显示，大多数原被诊断为有扩增和染色体缺失MYCN17p转移倾向通过脑脊液播散，可形成糖衣脑的肿瘤实际上可重新分类为其PNET脊髓分子分型对治疗选择和预后判断至关重他明确的肿瘤类型，如非典型畸胎样/要横纹肌样肿瘤或胚胎性肿瘤伴ATRT多层菊形团ETMR脑膜瘤级良性脑膜瘤WHO I约的脑膜瘤，低复发风险80%级非典型脑膜瘤WHO II约，中等复发风险15-20%级恶性脑膜瘤WHO III约，高复发风险，侵袭性强1-3%脑膜瘤是源自蛛网膜颗粒细胞的最常见的颅内原发性肿瘤病理学上，典型的脑膜瘤由漩涡状或席纹状排列的肿瘤细胞组成，细胞边界模糊，核呈卵圆形或椭圆形，常见砂粒体钙化的同心圆结构根据标准，脑膜瘤分为三个级别级良性、级非典型和级恶性WHO IIIIII脑膜瘤有多种组织学亚型，包括脑膜上皮型、纤维型、过渡型、砂粒体型、血管瘤型、微囊型、分泌型、淋巴浆细胞丰富型和转化型等非典型脑膜瘤级特征是增加的核分裂活性个个高倍视野、脑组织浸润或至少三个以下特征细胞密度增高、小细胞区域、细胞核明显异型性、自II≥4/10:发性坏死和片状生长模式恶性脑膜瘤级表现为明显的恶性特征，如高核分裂指数个个高倍视野和明显的细胞异型性免疫组化III≥20/10上，脑膜瘤通常表达、和受体，约有基因失活EMA vimentinprogesterone60%NF2转移性脑肿瘤常见原发肿瘤来源脑转移的病理机制脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，原发脑转移形成是一个多步骤过程，包括肿瘤主要来源于肺癌、乳腺癌肿瘤细胞从原发灶脱落、血管内存50%、黑色素瘤、活、黏附于远处毛细血管、穿过血脑15-20%5-10%肾癌和结直肠癌肺屏障、在脑实质中存活并增殖肿瘤5-10%5%癌和黑色素瘤倾向于多发转移，而肾细胞通过分泌多种蛋白酶和生长因子癌和结直肠癌常为单发转移不同原破坏血脑屏障脑转移瘤常位于灰白发肿瘤有特定的转移模式，如肝癌常质交界处，这可能与该区域血流动力转移至小脑，胃癌易转移至脑膜学特点有关病理特征是边界清晰的肿瘤结节，周围有明显的水肿区，血管周围可见肿瘤细胞浸润鉴别诊断与特殊类型脑转移瘤与原发脑肿瘤的鉴别依赖组织学形态和免疫组化标记常用标记包括区分不同上皮来源、肺腺癌、乳腺癌、结CK7/CK20TTF-1GATA3CDX2直肠癌、肾癌和黑色素瘤癌性脑膜炎是一种PAX8S100/HMB45/Melan-A特殊类型的脑转移，肿瘤细胞播散至脑膜和脑脊液，临床表现多样，诊断依赖脑脊液细胞学检查和增强扫描MRI垂体腺瘤与颅咽管瘤垂体腺瘤的病理特征颅咽管瘤的病理表现鞍区肿瘤的鉴别诊断垂体腺瘤由垂体前叶细胞组成，约占颅内肿瘤颅咽管瘤源自胚胎期残留的囊或咽下垂鞍区肿瘤的鉴别诊断包括垂体腺瘤、颅咽管Rathke的病理学上表现为相对均一的内分体管，好发于儿童和青少年有两种主要类瘤、囊肿、鞍上池脑膜瘤、生殖细胞肿10-15%Rathke泌细胞，排列成巢状、索状或实体片，细胞核型齿源性腺瘤样和鳞状乳头状齿源性颅瘤和转移瘤等垂体腺瘤与颅咽管瘤的鉴别主圆形至卵圆形，胞浆丰富免疫组化可确定腺咽管瘤含有钙化、角化物质和胆固醇结晶，囊要依靠组织学特征和免疫组化，如垂体腺瘤表瘤的类型，如生长激素、泌乳素、壁由复层鳞状上皮组成，周围有特征性的柱状达相应的垂体激素和转录因子、GH PRLPit-1SF-促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素上皮和湿壁纸样脑组织反应鳞状乳头状颅、等，而颅咽管瘤表达角蛋白和ACTH1TPITβ-、促性腺激素和无功能性腺咽管瘤则表现为乳头状生长的鳞状上皮，少见颅咽管瘤还需与囊肿鉴别，TSH FSH/LH cateninRathke瘤电子显微镜可见特征性的分泌颗粒钙化，多见于成人后者为单层立方或柱状上皮衬覆的囊性病变，含有粘液样物质，无角化或复层鳞状上皮神经系统先天性代谢疾病溶酶体贮积病由溶酶体酶缺陷导致底物异常积累，如病六糖神经酰胺酶缺乏、Tay-SachsA病葡萄糖脑苷酶缺乏、黏多糖病和神经脂褐素沉积症等病理特征是Gaucher神经元胞浆内溶酶体异常增大，含有特定底物积累如病中的洋葱Tay-Sachs皮样神经节苷脂沉积，神经元呈球状肿胀樱桃红斑细胞；病中的皱Gaucher纹纸样葡萄糖脑苷脂沉积过氧化物酶体疾病由过氧化物酶体功能障碍引起，主要包括肾上腺脑白质营养不良连锁隐性遗传X和综合征肾上腺脑白质营养不良特征是进行性脱髓鞘，主要累及枕Zellweger叶白质，伴有肾上腺皮质功能不全病理学上表现为炎症性脱髓鞘，区域性髓鞘破坏伴有巨噬细胞浸润和胶质细胞增生，电子显微镜可见过氧化物酶体减少或异常线粒体病与氨基酸代谢异常线粒体疾病由线粒体突变引起，导致能量代谢障碍表现形式多样，包括DNA线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作、肌阵挛癫痫伴破碎MELASMERRF红纤维和综合征病理特征是破碎红纤维和血管增殖氨基酸代谢异常Leigh如苯丙酮尿症和枫糖尿病导致神经发育迟滞和脱髓鞘，早期诊断和干预对防止不可逆神经损伤至关重要周围神经系统疾病周围神经解剖与生理周围神经病理变化修复与再生机制周围神经系统由脑神经、脊神经和周围神经病变主要有两种类型轴周围神经具有一定的再生能力，这自主神经系统组成，连接中枢神经突变性和节段性脱髓鞘轴突变性与中枢神经系统明显不同轴突损系统与靶器官周围神经主要由神表现为远端轴突先变性，沿着纤维伤后的变性过程包括轴Wallerian经纤维束组成，每个神经纤维包含逆行蔓延现象，病理突远端段变性、髓鞘降解、巨噬细dying-back轴突、髓鞘由许旺细胞形成和结缔上可见轴突断裂、髓鞘碎片和巨噬胞清除碎片，许旺细胞增生形成组织鞘内膜、束膜和外膜根据直细胞清除节段性脱髓鞘表现为髓带引导轴突再生轴突再Büngner径和髓鞘化程度，神经纤维分为鞘选择性破坏而轴突相对保留，病生速度约天，成功取决于1-2mm/、、、、和纤维，理特点是髓鞘蛋白降解、许旺细胞多种因素损伤严重程度、距离远AαAβAγAδB C传导不同类型的感觉和运动信息增生和炎性细胞浸润近、年龄和神经营养因子水平等再生轴突直径常小于原始轴突，髓鞘也较薄，导致功能恢复不完全格林巴利综合征-急性期周10-2主要表现为周围神经的淋巴细胞和巨噬细胞浸润，伴随髓鞘的免疫介导损伤病理检查显示节段性脱髓鞘，细胞、细胞和巨噬细胞聚集于神经根和神经丛脱髓鞘的神经T B纤维呈洋葱头样外观进展期周22-4炎症反应持续，神经根和周围神经水肿显著巨噬细胞吞噬髓鞘碎片，许旺细胞增生形成带严重病例中，轴突可继发性损伤，导致轴突断裂和变性临床表现达Büngner到高峰，部分患者需要呼吸支持恢复期周34炎症逐渐消退，再髓鞘化开始许旺细胞围绕未损伤的轴突形成新髓鞘，但节段往往较短，导致传导速度减慢若轴突完整，功能恢复较好；若存在显著轴突损伤，则预后欠佳，可能遗留永久性功能障碍格林巴利综合征是一种免疫介导的急性炎症性多发性神经病，常在感染或疫苗接种后周发生-1-3约患者有前驱感染，常见病原体包括空肠弯曲菌、巨细胞病毒、病毒和寨卡病毒等病理学70%EB特征是节段性脱髓鞘和炎性细胞浸润，轴突相对保留该综合征有多种亚型，最常见的是急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，表现为上行性对称性AIDP肌无力和感觉异常急性运动轴突性神经病和急性运动感觉轴突性神经病则以轴AMAN AMSAN突损伤为主，预后较差临床诊断依赖特征性表现、脑脊液检查蛋白细胞分离现象和电生理检测-传导阻滞和波缺失免疫球蛋白静脉注射和血浆置换是有效的治疗方法F慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病洋葱球形成节段性脱髓鞘炎性细胞浸润轴突损伤再髓鞘化遗传性周围神经病1:250090+发病率基因突变数CMT腓骨肌萎缩症是最常见的遗传性周围神经病，全球发已发现超过种基因突变可导致不同类型的，90CMT病率约为影响髓鞘形成或轴突功能1/250010传导速度m/s型患者的运动神经传导速度显著减慢，通常低CMT1于正常值10m/s50m/s遗传性周围神经病是一组由基因突变引起的周围神经疾病，最常见的是腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-根据临床表现、电生理特点和遗传方式，可分为多个亚型脱髓鞘型Tooth disease,CMT CMTCMT1特征是周围神经髓鞘形成和维持的基因缺陷，如基因重复、基因突变和CMT1APMP22CMT1BMPZ基因突变轴突型则表现为周围神经轴突的变性，与神经丝蛋白和线粒体融合CMTXGJB1CMT2NEFL蛋白等基因突变相关MFN2病理学上，表现为节段性脱髓鞘、再髓鞘化和洋葱球形成，神经传导速度显著减慢则表现为轴CMT1CMT2突密度减低和变性，传导速度正常或轻度减慢临床症状包括远端对称性肌肉无力和萎缩尤其是小腿肌肉，形成鹤腿、足畸形和感觉障碍遗传模式多样，包括常染色体显性、常染色体隐性和连锁遗传诊断依赖X家族史、临床表现、电生理检查、神经活检和基因检测目前尚无特异性治疗，主要采取康复和支持性措施代谢性与毒性神经病糖尿病性神经病变最常见的代谢性周围神经病，影响约糖尿病患者病理特征包括轴突变性50%dying-back型、节段性脱髓鞘和血管病变微血管内皮细胞增生、基底膜增厚和神经内膜小血管闭塞是重要的病理改变，导致神经缺血代谢异常如多元醇通路激活、蛋白糖基化和氧化应激参与发病临床表现为长袜手套式感觉异常、疼痛和自主神经功能障碍-酒精性神经病主要由酒精直接毒性作用和营养缺乏尤其是维生素族共同引起病理学上表现为轴突变性B为主、节段性脱髓鞘为辅的混合型病变，远端小直径感觉纤维和运动纤维先受累急性病例见许多变性和再生的轴突，慢性病例则表现为神经纤维密度进行性减少维生素缺乏可导B1致综合征，累及中枢和周围神经系统Wernicke-Korsakoff重金属与药物相关神经病铅中毒导致节段性脱髓鞘和轴突变性，常累及运动神经；砷中毒引起远端轴突变性，伴有感觉障碍和脱发；化疗药物如紫杉醇、顺铂和长春新碱可导致剂量依赖性的轴突型神经病，累及感觉神经多于运动神经抗结核药异烟肼可引起维生素代谢障碍，导致周围神经病病B6理学检查显示这些神经病主要表现为远端轴突变性，严重者可见神经纤维丢失神经肌肉接头疾病重症肌无力的病理机制重症肌无力是一种自身免疫性疾病，约患者体内产生针对乙酰胆碱受体的85%AChR自身抗体，剩余患者可能有抗肌肉特异性酪氨酸激酶或抗脂蛋白相关蛋白MuSK抗体这些抗体通过三种机制破坏神经肌肉传递补体介导的突触后膜破4LRP4坏、加速内吞和降解、直接阻断与乙酰胆碱结合AChR AChR神经肌肉接头超微结构改变电子显微镜检查显示重症肌无力患者的神经肌肉接头有特征性改变突触裂隙变宽，突触后膜皱褶变浅或消失，密度显著降低突触前膜相对正常，但突触AChR小泡数量可能增加作为代偿免疫荧光染色可见和补体在突触后膜沉积，周IgG C3围有巨噬细胞和淋巴细胞浸润胸腺异常胸腺瘤或胸腺增生在约患者中存70%在，可能是自身免疫反应的起源部位综合征与肉毒中毒Lambert-Eaton综合征是一种突触前膜自身免疫性疾病，约与肺Lambert-Eaton LEMS60%小细胞癌相关患者产生针对型电压门控钙通道的抗体，导致突触前钙内流P/Q减少和乙酰胆碱释放障碍电子显微镜显示突触前活动区减少和突触小泡密度下降肉毒杆菌毒素通过特异性蛋白酶活性切割突触小泡蛋白，阻断乙SNAP-25酰胆碱释放，临床表现为弛缓性麻痹，病理学上可见神经末梢肿胀和突触小泡聚集肌病的病理学特征肌病是一组原发性骨骼肌疾病，包括遗传性肌营养不良、炎症性肌病、代谢性肌病和先天性肌病等杜氏肌营养不良是连锁隐性DMD X遗传的肌病，由肌膜蛋白基因突变引起病理特征包括肌纤维大小不等、变性坏死、脂肪和结缔组织增生，以及免疫组化染dystrophin色显示蛋白缺失贝克型肌营养不良表现类似但较轻，蛋白减少但不完全缺失dystrophin dystrophin炎症性肌病包括多肌炎、皮肌炎和免疫介导性坏死性肌病等多肌炎特征是细胞浸润非坏死肌纤维；皮肌炎表现为血管周围炎症CD8+T和补体介导的微血管病变；包涵体肌炎则有特征性的肌纤维内包涵体和边缘空泡代谢性肌病如糖原累积病、线粒体肌病表现为特异性物质沉积或线粒体异常，如破碎红纤维先天性肌病包括中央核肌病、线粒体肌病、肌节蛋白相关肌病等，各有特征性组织学改RRF变肌肉活检是确诊各类肌病的金标准，结合临床、电生理、生化和基因检测进行综合诊断神经系统老化正常老化的神经系统变化血管老化与小血管疾病随年龄增长，大脑体积逐渐减小，每年约大脑血管随年龄增长发生多种改变内皮减少，岁后加速至每年额功能障碍、血管壁硬化、平滑肌细胞减

0.2%

600.5%叶和颞叶受影响最显著，而初级感觉和运少、弹性纤维断裂和血脑屏障完整性下动皮层相对保留脑沟加宽，脑室扩大，降老年脑中的小血管疾病极为常见，表脑白质高信号病变增多组织学上表现为现为白质疏松、腔隙性梗死和脑微出血神经元数量轻度减少、神经元萎缩、树突基底膜增厚，小动脉硬化，血管周围间隙复杂性降低和突触密度下降基底节区铁扩大，可见血管壁淀粉样蛋白沉积这些沉积增加，老年斑和神经纤维缠结少量出改变与认知功能下降、步态障碍和脑功能现但不达到疾病水平网络重组相关代偿机制与认知储备健康老年脑具有显著的代偿机制，包括神经可塑性、功能网络重组和神经元活动模式改变认知储备是指个体通过教育、职业和生活方式积累的抵抗神经病理改变的能力脑内神经干细胞虽然数量减少，但仍然存在于海马齿状回和侧脑室下区，提供有限的新生神经元运动、社交活动和认知训练可以部分减缓神经系统老化过程，增强代偿能力，这种现象被称为使用依赖性可塑性神经系统病理诊断技术组织学染色免疫组织化学1基础与特殊染色技术蛋白标志物的特异性检测分子病理学电子显微镜4基因和蛋白质异常检测亚细胞结构精细观察神经系统病理诊断依赖多种技术综合应用常规组织学染色包括苏木精伊红染色显示细胞形态，快蓝染色显示髓鞘，银染色或-HE LuxolLFB Bielschowsky法显示神经纤维和神经原纤维变性，染色显示糖原和粘多糖，刚果红染色显示淀粉样物质特殊染色如染色显示神经元尼氏体，三色染BodianPAS NisslMasson色显示结缔组织，铁染色显示含铁血黄素Perls免疫组织化学技术通过特异性抗体标记目标蛋白，在神经病理诊断中应用广泛常用标记包括星形胶质细胞，小胶质细胞，神经元核，GFAPIba1NeuN髓鞘，淀粉样蛋白，蛋白，突触核蛋白，和特定肿瘤标志物电子显微镜可观察超微结构，如病毒颗粒、特殊包涵体和线粒体异常分MBPβ-Tauα-TDP-43子病理学方法包括原位杂交、荧光原位杂交、和测序技术，用于检测基因突变、染色体异常和病原体核酸免疫荧光双标和三标技术可同时检测ISH FISHPCR多种抗原，近年来数字病理和人工智能辅助分析技术正逐渐应用于神经病理诊断神经系统活检与尸检脑活检指征与技术周围神经与肌肉活检脑活检主要用于诊断原因不明的脑病、肿瘤周围神经活检常取腓肠神经，主要用于诊断分型和预后评估、感染性疾病和自身免疫性多发性神经病、血管炎和淀粉样变性等应疾病等常用技术包括开颅活检和立体定向避免活检有严重功能缺失的神经神经组织活检，后者创伤小但样本量有限活检组织需特殊处理，包括纵切、横切和电镜标本制应立即进行处理，分别用于常规病理、电备肌肉活检适用于肌病诊断，取材部位应镜、冷冻切片、微生物培养和分子检测术有轻中度受累，通常选择股外侧肌或三角-中快速冰冻切片可提供初步诊断，指导手术肌肌肉标本需进行冰冻切片，进行染HE决策活检并发症包括出血、感染和脑水色、酶组化染色酶、、ATP NADHSDH肿，风险约等、免疫组化和电镜检查，以评估肌纤维1-2%形态、大小、类型分布和特殊病理改变神经系统尸检技术神经系统尸检对疾病诊断确认、新疾病发现和医学教育极为重要大脑取出后应完整称重，进行大体观察，记录脑沟裂、血管和皮质异常常规取材包括前额叶、顶叶、颞叶、枕叶、基底节、丘脑、中脑、脑桥、延髓和小脑等标准区域特定疾病需增加特殊区域取材，如帕金森病需取黑质，阿尔茨海默病需取海马和内嗅皮层脊髓检查应包括颈膨大、胸段和腰膨大大脑组织需固定周后再切片，以保证组织硬度适宜尸检报告应包括临床信息、大体所见、显微所见和临2-3床病理关联性分析神经影像学与病理相关性信号改变与病理基础分子影像与病理对应影像引导活检与放射病理相关MRI-加权像显示解剖结构，低信号区对应成像通过特定示踪剂显示分子水平改变影像引导下的立体定向活检是诊断深部脑病变的重MRI T1T1PET-CT细胞密度增高、钙化或含铁血黄素沉积加权反映葡萄糖代谢，低代谢区对应神经元要方法术前影像精确定位目标区域，计算三维坐T2FDG-PET像反映组织含水量，高信号对应水肿、脱髓功能障碍或丢失淀粉样蛋白如标，引导活检针精确取材术中超声、或T2PET PIB-PET CTMRI鞘、胶质增生或坏死序列抑制脑脊液信特异性标记淀粉样斑块沉积，阿尔茨海默病患者呈导航系统提高精确性，减少并发症引导下活FLAIR MRI号，更清晰显示脑实质病变弥散加权成像现弥漫性摄取增高显示蛋白病理检对于胶质瘤异质性采样尤为重要，可针对性取材DWI Tau-PET Tau反映水分子扩散受限，急性脑梗死表现为高信号分布，对应神经纤维缠结密度多巴胺转运体显像增强区、浸润区和水肿区放射病理相关性分析-磁敏感加权成像对含铁物质敏感，可检测微如在帕金森病中显示纹状体摄取减将影像特征与组织学和分子特征对应，发展出影SWIDAT-SPECT出血和钙化增强显示血脑屏障破坏区域，对低，对应黑质多巴胺能神经元丢失炎症显示像组学方法，如胶质瘤的突变状态可通过特MRI PETIDH应炎症、肿瘤新生血管或脱髓鞘活动性病灶微胶质细胞活化，反映神经炎症程度这些分子影定特征预测，帮助术前诊断和治疗决策多模MRI像可实现活体内的分子病理学评估态影像数据整合提高诊断准确性，弥补单一技术局限性神经病理学与精准医学分子分型基于基因和蛋白质特征对疾病重新分类生物标志物预测疾病进展和治疗反应的指标靶向治疗针对特定分子改变的个体化治疗临床转化将病理发现转化为临床应用神经病理学在精准医学时代扮演着核心角色，通过整合形态学、分子生物学和临床数据，实现疾病的精确分类和个体化治疗分子分型已经彻底改变了神经系统肿瘤的分类系统，例如胶质瘤不再仅依赖形态学分级，而是结合IDH突变、共缺失和启动子甲基化等关键分子特征进行综合分型这种整合性诊断不仅提高了分类的准1p/19q MGMT确性和一致性，也为预测预后和指导治疗提供了重要依据生物标志物在神经系统疾病管理中发挥着重要作用神经变性疾病的生物标志物包括脑脊液中的淀粉样蛋白、β-蛋白和突触核蛋白等，有助于疾病早期诊断和进展监测肿瘤组织中的基因突变谱、染色体改变和表达谱可Tauα-预测治疗反应和预后基于病理学发现开发的靶向治疗正在改变神经系统疾病的治疗格局，如突变胶质母细EGFR胞瘤的靶向抑制剂、突变胶质瘤的特异性抑制剂、突变毛细胞胶质瘤的抑制剂等病理学IDH BRAFV600E BRAF检查在临床试验中的应用不仅用于患者筛选和分层，也作为疗效评估和耐药机制研究的重要工具神经系统疾病的动物模型疾病类型常用模型主要病理特征局限性阿尔茨海默病双转基因鼠淀粉样斑块、神经炎缺乏明显神经纤维缠APP/PS1症、突触减少结帕金森病处理猴、突黑质多巴胺能神经元很少模型展示典型运MPTPα-触核蛋白转基因鼠丢失、部分模型有包动症状涵体脑卒中大鼠大脑中动脉闭塞局灶性脑梗死、炎症很少考虑动脉粥样硬模型反应、血脑屏障破坏化等危险因素多发性硬化实验性自身免疫性脑细胞介导的脱髓鞘、疾病进程更为急性，T脊髓炎炎性细胞浸润缺乏复发缓解模式-神经系统疾病的动物模型是研究疾病机制和评估治疗策略的重要工具转基因动物模型通过引入人类疾病相关基因创建，如阿尔茨海默病的双转基因小鼠表现出淀粉样蛋白沉积和认知功能障碍；蛋白转基APP/PS1Tau因鼠可展示神经纤维缠结；帕金森病的突触核蛋白转基因鼠表现出蛋白聚集和运动障碍；的突α-ALS SOD1变鼠显示运动神经元变性和进行性瘫痪除转基因模型外，药物或毒素诱导模型也广泛使用，如诱导的帕金森病模型、羟多巴胺模型、卡尼MPTP6-汀酸诱导的癫痫模型和铝盐诱导的阿尔茨海默病模型等动物模型的局限性包括人类大脑的复杂性难以完全复制；疾病表型通常仅部分反映人类疾病特征；啮齿类动物和人类在基因表达、药物代谢和免疫系统上存在差异；许多神经系统疾病具有漫长的发展过程，难以在动物短寿命中重现尽管存在这些局限性，动物模型仍然是连接基础研究和临床应用的重要桥梁，为神经系统疾病的病理机制研究和治疗策略开发提供了不可替代的平台神经修复与再生神经干细胞活化成人脑内的神经干细胞主要存在于侧脑室下区和海马齿状回，能够分裂产生新的神经元和胶质细胞损伤后，这些内源性神经干细胞被激活，增加增殖速率，但其数量和迁移能力有限分子标记包括、和神经发生过程受多种因素调节，包括炎症因子、生长因Nestin Sox2Musashi-1子、神经递质和表观遗传修饰轴突再生轴突损伤后，近端残端形成生长锥，尝试向远端延伸周围神经系统轴突再生能力较强，中枢神经系统则极为有限轴突再生的分子机制包括生长相关蛋白表达如、细胞骨架重GAP-43组、局部蛋白合成和逆行信号转导再生抑制分子主要来源于脑内髓鞘碎片如、、Nogo MAG和胶质瘢痕如，通过抑制生长锥动力学阻碍轴突延伸OMgpCSPG髓鞘修复再髓鞘化由少突胶质细胞前体细胞介导，这些细胞广泛分布于中枢神经系统损伤后，OPC增殖并迁移至脱髓鞘区域，分化为成熟少突胶质细胞，形成新的髓鞘再髓鞘化的髓鞘通OPC常较薄，节间距离短年龄增长、炎症环境和少突胶质细胞分化抑制因子均可影响再髓鞘化效率多发性硬化早期病灶再髓鞘化较好，而慢性病灶则明显减弱功能重建功能恢复依赖神经环路的重建，包括轴突再生、残存通路的代偿性增强和突触重塑突触可塑性在功能重建中发挥关键作用，表现为树突棘形态改变、突触数量增加和突触蛋白组成变化环境丰富化、物理训练和经颅磁刺激等方法可促进突触可塑性，加速功能恢复神经营养因子如、、生长因子和细胞因子等分子信号在调节神经修复过程中扮演重要角色BDNF NGF神经炎症与神经保护小胶质细胞的双重作用星形胶质细胞反应神经保护策略小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细星形胶质细胞在病理过程中发生反应性增神经保护的目标是减轻继发性神经损伤，胞，在损伤后迅速活化传统上将活化的生，特征是细胞肥大和表达增加促进神经功能恢复针对兴奋性毒性的策GFAP小胶质细胞分为促炎的型和抗炎的活化的星形胶质细胞可形成胶质瘢痕，一略包括谷氨酸受体拮抗剂和钙通道阻滞M1M2型，但现代研究显示其表型更为复杂和动方面限制损伤扩散，另一方面也阻碍轴突剂；抗氧化剂如维生素、谷胱甘肽和超E态急性期型细胞释放、再生与小胶质细胞类似，星形胶质细胞氧化物歧化酶可中和自由基；抗凋亡药物M1TNF-αIL-、和自由基等，可能加重神经损也具有二重性可释放促炎因子如如抑制剂可减少细胞死亡1βIL-6IL-6caspase伤；而型释放、和神经和抗炎因子如；可产生细胞外基M2IL-10TGF-βIL-10调节神经炎症是神经保护的重要策略，包营养因子，促进组织修复质蛋白如抑制轴突生长，也可分CSPG括抑制有害的促炎反应和增强有益的抗炎泌神经营养因子促进神经元存活小胶质细胞也负责清除细胞碎片和错误折反应细胞治疗，如干细胞移植，可通过叠蛋白，通过吞噬作用维持脑内环境稳星形胶质细胞与神经元和小胶质细胞之间释放神经营养因子、调节免疫反应和替代定随年龄增长和在神经变性疾病中，小存在广泛的相互作用，形成三方对话，损失的细胞发挥保护作用神经营养因子胶质细胞功能障碍导致清除能力下降和促共同调节神经炎症过程和神经保护反应如、和可促进神经元存BDNF NGFGDNF炎性表型占优，形成慢性炎症环境星形胶质细胞还参与血脑屏障维持、神经活和轴突生长，但临床应用面临递送困难递质循环和离子平衡调节和副作用等挑战神经系统疾病的干细胞治疗内源性神经干细胞激活1利用脑内现有干细胞促进修复外源性干细胞移植引入健康干细胞替代损伤细胞诱导多能干细胞技术3体细胞重编程为个体化干细胞神经系统疾病的干细胞治疗是一个充满希望的研究领域内源性神经干细胞激活通过生长因子注射、小分子化合物或基因工程手段，促进脑内已有的神经干细胞增殖和分化研究表明，脑室下区和海马齿状回的神经干细胞可被激活并迁移至损伤部位，但其数量有限，且成人脑中的神经发生能力随年龄增长而显著降低、、和等因子已被证明可促进内源性神经干细胞增殖FGF-2EGF IGF-1Sonic Hedgehog外源性干细胞移植包括神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和神经前体细胞等这些细胞可通过多种机制发挥作用分化为神经元和胶质细胞替代损失的细胞；释放神经营养因子和细胞因子创造有利的修复环境；调节炎症反应和免疫功能诱导多能干细胞技术允许从患者自身体细胞如皮肤iPSC细胞重编程获得干细胞，避免了免疫排斥问题还可用于疾病建模，研究疾病机制并筛选药物目前干细胞治疗面临的挑战包括细胞存活率低、iPSC分化方向难以控制、肿瘤形成风险和功能整合问题等尽管如此，多项临床试验已在帕金森病、、脊髓损伤和脑卒中等疾病中开展，部分显示了积ALS极结果神经系统疾病的基因治疗基因替代治疗导入功能性基因拷贝1基因编辑技术修复或敲除致病基因基因表达调控抑制或增强特定基因表达基因递送系统病毒载体与非病毒载体神经系统疾病的基因治疗旨在通过修正或调控基因表达来治疗疾病对于单基因遗传病，如脊髓性肌萎缩症和腓骨肌萎缩症，基因替代治疗通过导入功能SMA CMT性基因的正常拷贝来补偿突变基因年批准的是首个用于的基因治疗药物，通过腺相关病毒载体2019FDA Zolgensmaonasemnogene abeparvovecSMA AAV9递送基因，显著改善患儿运动功能和生存率SMN1干扰和反义寡核苷酸技术通过靶向降解或阻断翻译来抑制致病基因表达是首个用于的反义寡核苷酸药物，通过增强基RNA mRNASpinraza nusinersenSMA SMN2因的外显子包含率来提高功能性蛋白水平、锌指核酸酶和等基因编辑技术可直接修复基因突变或敲除致病基因，但在神经系统应7SMN CRISPR-Cas9ZFNs TALEN用仍处于早期阶段病毒载体系统包括逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒，各有优势和局限性；非病毒载体包括脂质体、纳米颗粒和物理方法如电穿孔等血脑屏障是神经系统基因治疗的主要障碍，目前策略包括改造载体穿透血脑屏障、使用脑室内或鞘内注射、利用聚焦超声暂时开放血脑屏障等亨廷顿病、、帕金森病和阿尔茨ALS海默病的基因治疗临床试验正在进行中，初步结果显示出潜在的治疗价值神经病理学前沿研究单细胞技术空间转录组学脑类器官模型单细胞测序技术在神经病理领域正引领一场革空间转录组学技术保留了基因表达与组织空间位人源脑类器官脑类器官是从人类干细胞培养的命，能够揭示传统组织学方法无法观察到的细胞置的关联，弥补了单细胞测序的局限性这些方三维结构，模拟脑发育和疾病过程与传统的二异质性这一技术可分析每个细胞的基因表达法包括原位测序、空间转录组测序和高分辨率原维细胞培养相比，脑类器官展现出更复杂的细胞谱、染色体变异和表观遗传修饰，已应用于脑肿位杂交等在神经病理学中，空间转录组学揭示类型组成和组织结构，并可在体外维持数月至数瘤、神经变性疾病和脑发育研究研究者通过单了神经病变的区域特异性和传播模式，如阿尔茨年研究者利用健康人和患者来源的构建iPSC细胞测序发现了新的胶质瘤亚群、微环境海默病中的淀粉样斑块和神经纤维缠结周围的基疾病特异性脑类器官，研究神经发育障碍、神经RNA细胞状态和治疗耐药机制在阿尔茨海默病研究因表达改变，多发性硬化活动性病灶与静止期病变性疾病和脑肿瘤小头畸形、自闭症和精神分中，该技术识别出特定神经元和胶质细胞亚群对灶的分子特征差异，以及脑肿瘤内部和周边区域裂症的脑类器官模型已揭示了关键的发育异常疾病的差异敏感性，提供了潜在的治疗靶点的基因表达梯度这些发现帮助理解疾病的空间脑类器官还可用于药物筛选和个体化医疗，减少异质性和进展机制动物实验需求并提高临床转化效率人工智能应用人工智能和机器学习技术在神经病理学诊断中的应用正迅速发展深度学习算法可分析数字化病理切片，辅助胶质瘤分级、突变状态预测和IDH分子亚型分类，准确度可达以上系统90%AI还能自动量化神经变性疾病的病理特征，如淀粉样斑块密度、神经纤维缠结分布和神经元丢失程度多模态数据整合病理、影像、临床和分子进一步提高了诊断准确性人工智能不仅提高诊断效率，还能发现人类病理学家可能忽略的隐藏模式，为精准诊断和个体化治疗提供支持总结与展望410+核心领域新兴技术神经系统疾病病理学研究主要集中于神经变性、脑血管疾单细胞测序、空间转录组学、脑类器官模型等多种前沿技病、肿瘤学和发育障碍术正改变研究方法50+临床试验基于病理学理解开发的新型治疗策略正在全球范围内进行临床评估神经系统疾病病理学已从传统的形态学描述发展为多学科整合的研究领域现代神经病理学结合了形态学、分子生物学、遗传学和影像学等多种技术手段，全面阐明疾病的本质和进展机制以疾病特异性蛋白聚集为特征的神经变性疾病模型已经从单纯的蛋白质毒性发展为包含神经炎症、细胞间传播和选择性脆弱性的综合理论脑血管疾病研究聚焦于血脑屏障功能、神经血管单元和神经修复机制，为新型保护策略提供基础未来神经病理学研究将进一步拓展，重点包括构建更精确的疾病分类系统，整合形态学和分子特征；开发早期诊断标志物，实现疾病前干预；探索调控神经炎症和促进神经修复的新型治疗策略；利用精准医学方法实现个体化治疗随着研究工具和技术的不断革新，神经系统疾病的预防、诊断和治疗将取得突破性进展神经病理学与临床神经科学的紧密结合，将为改善患者生活质量和减轻社会负担做出重要贡献在健康中国战略背景下，神经病理学研究将为应对2030人口老龄化带来的神经系统疾病挑战提供科学支撑。