《固体制剂制备技术》课件

固体制剂制备技术欢迎学习《固体制剂制备技术》课程！本课程将系统介绍固体制剂的基本概念、类型、制备工艺以及质量控制等方面的专业知识作为药剂学的重要分支，固体制剂因其稳定性好、携带方便、剂量准确等优点，在临床用药中占据着重要地位通过本课程的学习，您将掌握片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等常见固体制剂的制备原理和工艺流程，了解相关设备操作和质量控制要点，为今后从事药物研发或生产工作打下坚实基础课件目录与学习目标基础理论部分掌握固体制剂的定义、分类、特点及发展历史，理解固体制剂的药学意义与原辅料基础知识工艺技术部分深入学习片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等制备工艺，熟悉各类关键设备操作及工艺参数控制质量控制部分了解固体制剂的物理特性评价方法，掌握质量控制与检测项目，熟悉规GMP范与污染预防措施发展创新部分了解智能制造与自动化设备发展趋势，学习创新固体制剂类型与技术前沿固体制剂的定义与分类口服固体制剂局部用固体制剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，通栓剂、眼用片、皮肤贴片等，在特定过口服给药，在消化道中吸收进入血部位给药，用于局部治疗液循环吸入用固体制剂植入型固体制剂干粉吸入剂、气雾剂中的固体成分，植入片、微球、微针等，通过植入体通过呼吸道给药，主要用于肺部疾病内实现长效缓释或靶向给药治疗固体制剂常见类型片剂将药物与辅料混合后压制成型的固体制剂，是最常见的剂型根据结构特点可分为普通片、包衣片、分散片、咀嚼片、舌下片、缓控释片等多种类型片剂具有稳定性好、剂量精确、服用方便等优点胶囊剂将药物填充于胶囊壳内的固体制剂分为硬胶囊和软胶囊两类硬胶囊主要用于粉末状药物，而软胶囊适合液体或油状药物胶囊剂掩盖药物不良气味，便于吞服，避免局部刺激散剂由药物与适宜辅料混合而成的干燥粉末状制剂具有吸收快速、易于调节剂量等特点，但稳定性较差，不便于携带常用于儿科或需要快速起效的药物颗粒剂将药物与辅料制成的颗粒状固体制剂，粒径一般在之间与散剂相比，颗

0.2-4mm粒剂具有流动性好、稳定性高、溶解速度适中等优点，适合大剂量药物和儿童用药固体制剂发展简史1世纪初期19手工压片器出现，开启机械化制药先河年，英国药剂师1843发明第一台压片机并获得专利William Brockedon2世纪初20旋转式压片机问世，大幅提高生产效率年，硬胶囊壳机械化1915生产开始，为胶囊剂大规模生产奠定基础3世纪中期20流化床技术应用于制粒与干燥，湿法制粒工艺规模化年代，1950薄膜包衣技术取代传统糖衣，缩短生产周期4世纪末至今20计算机控制与自动化技术普及，过程分析技术实现实时监控PAT缓控释技术、靶向递送系统等创新技术不断涌现固体制剂的药学意义精准释药实现靶向、缓控释等精准给药策略提高稳定性保护药物免受环境影响，延长保质期掩盖不良特性改善不良气味、味道，减少刺激性剂量精确性确保每次给药剂量准确可控提高依从性便于携带、储存和使用，提高患者用药依从性固体制剂与其他制剂对比特性固体制剂液体制剂半固体制剂稳定性极好，保质较差，易受中等，可能期长微生物污染相分离精确计量高，剂量偏中，需精确低，难以准差小测量确定量携带便利性高，体积小低，易泄漏中，包装要重量轻破损求高吸收速度需先崩解溶快，无需溶中等，局部出，较慢解过程吸收慢制备复杂度高，工序多低，工序少中等特殊人群适老人儿童可适合各类人多用于局部用性能吞服困难群治疗原辅料基础知识

（一）药物有效成分药物稳定性影响因素API药物有效成分是固体制剂中发挥治疗作用的物质，其物理化药物在制剂中的稳定性关系到产品质量和疗效，主要受以下学性质直接影响制剂的设计与制备工艺常见性质包括因素影响化学结构特点•溶解度与溶出特性•温度与湿度•晶型与无定形状态•光线与氧化•粒度分布与比表面积•值环境•pH流动性与可压性•辅料相容性•吸湿性与抗潮解性•微生物污染•制备工艺条件•了解这些因素对制剂配方设计和工艺选择至关重要原辅料基础知识

（二）填充剂稀释剂/增加制剂体积，便于加工常用有乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇等这些材料通常占制剂总重量的较大比例，必须具有良好的相容性和稳定性黏合剂提供粘附力，使粉末颗粒结合成团常用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲PVP基纤维素、糊精、明胶等黏合剂浓度直接影响制粒效果和片剂硬HPMC度崩解剂促进制剂在水中迅速崩解常用硫酸烟酸淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等这些材料通过吸水膨胀或毛细管作用促进制剂快速分散润滑剂光滑剂/减少粉末与设备表面摩擦，防止粘冲常用硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠等过量使用可能延缓崩解和溶出速度辅料选择对工艺影响辅料性质评估对辅料的粒度、密度、流动性、吸湿性等物理特性进行系统评价，确定其对工艺的适用性某些辅料如微晶纤维素在不同产地或批次间可能存在变异，需要提前了解与药物相容性研究通过加速试验和分析方法确认辅料与之间不存在不良反应或相互作用药API物辅料相互作用可能导致制剂稳定性降低或功能改变-工艺适应性测试在小试规模下评估辅料在特定工艺条件下的行为特性例如，不同类型的崩解剂对湿法制粒与直接压片工艺的适应性差异显著工艺参数优化基于所选辅料特性，调整关键工艺参数如制粒液用量、干燥条件、压力等辅料的选择与用量直接决定了最佳工艺窗口的范围片剂制备工艺概述前处理与配料药物与辅料的粉碎、过筛与精确称量混合与制粒均匀分布有效成分并改善粉末特性压片成型将粉末或颗粒在压片机中压制成型后处理包衣、印字、检验与包装等工序片剂主要成型方法湿法制粒干法制粒直接压片将药物与辅料混合后，添加黏合液体不添加液体，通过高压将粉末压制成将具有良好压片性能的药物与直压型使粉末颗粒化，经干燥与整粒后进行大块（压块或薄片），再粉碎成适宜辅料混合后，直接进行压片，无需制压片适用于流动性差、含量低的药颗粒后压片适用于不耐湿热、剂量粒适用于流动性好、可压性好的药物，能改善粉体特性大的药物物优点改善流动性、防止分层、提高优点避免热湿处理、工序少、成本优点工艺简单、效率高、节约能源均匀性低缺点对原料要求高、可能存在分层缺点工序多、成本高、对热敏药物缺点设备要求高、可能产生更多细风险不利粉湿法制粒工艺流程配料与干混准确称量药物与部分辅料（填充剂、崩解剂等）并充分混合，确保初步均匀这一步通常在三维混合机或高速混合机中完成，混合时间一般为5-分钟15加入黏合液制粒向混合粉末中缓慢加入黏合液（含黏合剂的溶液或分散体），在剪切力作用下形成湿团块黏合液添加速度与混合强度需精确控制，直至达到预定湿度湿粒干燥将湿颗粒置于干燥设备（如流化床、热风循环烘箱）中，在适宜温度下干燥至规定水分含量干燥温度与时间需根据药物特性精确控制整粒与混合润滑剂将干燥颗粒通过适宜筛网整粒，后加入润滑剂与剩余辅料混合整粒确保颗粒大小适合压片，润滑剂混合时间通常控制在分钟以避免过度混3-5合湿法制粒常用设备高效混合制粒机集混合、制粒功能于一体的设备，由主容器、主搅拌桨、切碎器、喷液系统等组成其高速剪切作用可快速形成密实颗粒，适合批量生产工作原理是通过主搅拌桨提供混合力，切碎器提供高速剪切力，同时喷入黏合液完成湿法制粒流化床制粒干燥机集混合、制粒、干燥功能于一体的多功能设备其工作原理是通过热空气从底部穿过物料床层，使粉体呈流化状态，同时从顶部喷入黏合液进行制粒，随后继续流化干燥优点是制粒与干燥在同一设备完成，颗粒孔隙多，溶出性好整粒机用于破碎干燥后团块，获得均匀颗粒的设备常见有摆动式整粒机、锤式整粒机等类型整粒机工作原理是通过机械力将过大颗粒破碎并通过特定筛网，得到粒度分布集中的颗粒筛网选择直接影响最终颗粒的大小与分布干法制粒原理与流程原料混合压实压片/将与辅料不含润滑剂充分混合通过辊式压实机或大型压片机对混合API均匀，确保成分分布一致物施加高压力，制成压块或大片终混润滑粉碎整粒/加入润滑剂与其他必要辅料进行最终将压块粉碎成适宜大小的颗粒，筛分混合，提高流动性去除过大或过小颗粒直接压片介绍直接压片原理适用药物特点常用直压型辅料直接压片是指将药物与具有良好流动剂量适中通常或剂量大微晶纤维素提供优良可•≤50mg•MCC性和可压性的辅料混合后，无需制粒但可压性好压性工序直接进行压片的工艺其核心原流动性与可压性良好直压型乳糖流动性与可压性俱佳••理是通过选择特殊辅料，使混合物获密度适中，不过轻或过重•得优良的物理特性，能够在压片机中磷酸氢钙二水合物密度大，流动对湿热不敏感或稳定性高的药物••直接转化为合格片剂性好粒度分布适宜，不易产生分层现象•直接压片过程中，粉末在压力作用下预胶化淀粉具有黏合与崩解双重•发生物理变形和重排，颗粒间形成氢功能键、范德华力等分子间力，使颗粒紧共处理辅料多种辅料复合，功能•密结合成片优化混合工艺原理与设备混合机理常用混合设备粉体混合主要通过对流混合（整制药行业常用混合设备包括型混V体物料流动）、剪切混合（相邻合机（适合脆性物料，混合均匀层滑移）和扩散混合（单个粒子度高）、双锥形混合机（装载系随机移动）三种机制实现混合数高，混合均匀）、料斗混合机效果受物料特性、混合机类型、（混合速度快，适合密度相近物操作参数等因素影响混合过程料）和高速混合机（剪切力强，需防止分离现象，特别是组分间可用于湿法制粒前混合）设备密度差大时选择需考虑物料特性和批量要求混合参数控制关键混合参数包括混合时间、转速、装载系数和混合顺序混合时间过短导致不均匀，过长可能引起分离或辅料功能变化转速影响能量输入和混合机制一般先混合主要成分，最后加入润滑剂并控制混合时间，防止过度润滑影响崩解溶出压片工艺要点预压力与主压力预压力作用是排出颗粒间空气，减少层裂风险；主压力决定片剂硬度和孔隙率两者比例一般控制在至压力过大可能导致颗粒过度变形，弹性恢复增大，反而降低片剂强度或产生层1:31:5裂冲模与转速冲模表面光洁度、形状和尺寸直接影响片剂外观和脱模性能转速影响物料在模具中的滞留时间和压力施加速率高速压片时，物料填充和压实时间短，可能影响片重均匀性和硬度，需调整进料和压力设置压片环境控制压片车间温湿度需严格控制，一般温度℃，相对湿度环境湿度过高可能导致20-2540-60%粉末吸湿、流动性下降；湿度过低则增加静电，影响填充均匀性和片重差异在线监测参数现代压片机可实时监测片重、硬度、厚度等参数，及早发现异常并调整压力时间曲线分析可-评估物料可压性、流动性和弹性恢复情况，指导工艺优化和问题排查常见片剂缺陷与解决缺陷类型可能原因解决方案裂片层裂压力过大、弹性恢复大、预调整预压与主压比例，增加/压不足黏合剂，改进制粒粘冲润滑不足、模具表面损伤、增加或更换润滑剂，检修模湿度过高具，控制环境湿度片重差异大流动性差、填充不均匀、振改善颗粒流动性，调整填充动影响深度，检查设备稳定性硬度不合格压力不适、黏合剂不足、颗调整压力，优化制粒工艺，粒性质不佳改变黏合剂用量崩解时限异常压力过大、崩解剂量不足、降低压力，增加崩解剂，控润滑过度制润滑剂混合时间斑点花纹混合不均匀、颜料分布不延长混合时间，改进颜料分/均、成分不相容散方式，检查成分相容性颗粒剂制备工艺介绍颗粒剂的基本概念颗粒剂制备工艺流程颗粒剂是将药物与适宜辅料制成的具有一定粒度（一般原料前处理药物与辅料的粉碎、筛分和混合

1.）的固体制剂按给药途径可分为口服颗粒剂、

0.2-4mm制粒通过适宜方法使粉末形成颗粒

2.外用颗粒剂等；按用法可分为内服颗粒剂、泡腾颗粒剂、分干燥去除颗粒中多余水分至规定范围

3.散颗粒剂、缓控释颗粒剂等多种类型整粒获得符合要求的粒度分布

4.颗粒剂与散剂相比，具有流动性好、分散均匀、稳定性高、终混加入其他辅料（如甜味剂、香料等）

5.可掩盖不良味道等优点，适合大剂量给药和特殊人群（如儿质量检查检测含量、水分、粒度等指标

6.童）使用包装根据类型选择适宜包装材料和形式

7.颗粒剂制备过程中，需特别关注药物稳定性、制粒条件和粒度控制，以确保最终产品质量颗粒制备方法湿法制粒添加黏合液使粉末黏结成湿团，再经干燥、整粒获得颗粒是最传统也最常用的制粒方法，适用范围广优点是颗粒强度好、均匀性高；缺点是工序多，对热敏药物不利干法制粒不添加液体，通过施加压力使粉末压实成块，再粉碎成颗粒适用于不耐湿热的药物优点是避免湿热影响，工序少；缺点是颗粒强度较低，含量均匀性可能受影响流化床制粒在气流悬浮状态下喷入黏合液，使粉末形成颗粒并同时干燥优点是一步完成制粒与干燥，效率高，颗粒多孔利于溶出；缺点是设备复杂，参数控制难度大喷雾干燥制粒将药物与辅料的溶液或悬液通过雾化器喷入热气流中，快速蒸发溶剂形成颗粒适用于热敏物质，可制备球形颗粒优点是颗粒均匀，溶出快；缺点是设备投入大流化床制粒技术流化床制粒原理设备结构与功能流化床制粒是将粉末在上升气典型流化床设备由产品容器、流作用下呈悬浮流化状态，同空气处理系统、排气过滤系时喷入黏合液，使粉末颗粒在统、喷液系统和控制系统组碰撞和黏结作用下形成颗粒，成产品容器呈圆锥形或圆柱并在持续的热气流中同时完成形，底部为多孔分布板；空气干燥整个过程在同一设备中处理系统提供温湿度可控的气完成，大大简化了传统湿法制流；排气过滤器防止细粉流粒工艺流程失；喷液系统可顶喷、底喷或切向喷射黏合液关键工艺参数流化床制粒的关键参数包括进风温度（通常℃）、气流速度30-80（影响床层流化状态）、黏合液浓度与喷液速率（影响颗粒形成机制）、喷枪位置与压力（影响液滴大小与分布）以及制粒终点判断（通常基于产品温度或压差变化）这些参数需根据物料特性综合考虑并优化颗粒剂质量评价粒度分布颗粒松密度与振实密水分含量含量均匀度度通过筛分法或激光粒度分通过失重法、卡尔费休法从不同部位取样测定有效析仪测定颗粒大小分布，松密度反映颗粒的初始堆等测定颗粒中残留水分成分含量及其变异系数，评估制粒均匀性理想颗积状态，振实密度反映颗水分过高影响稳定性和流评价混合与制粒均匀性粒应有较窄的粒度分布范粒在振动条件下的最大堆动性，过低则可能导致静良好的颗粒应保证各粒径围，通常控制在目标粒径积密度两者之比电或硬度不足一般控制范围内药物含量一致，变的内粒度直接影响（比）或差值在范围，具体标准异系数通常控制在以±20%Hausner2-5%6%颗粒的流动性、混合均匀（指数）用于评价颗因产品而异内Carr度和溶出特性粒流动性，是预测下游加工性能的重要指标散剂制备工艺原料前处理粉碎、干燥、过筛等预处理工序混合均质2确保药物与辅料均匀分布质量检测含量均匀度、粒度分布等指标检测分装与包装精确分装并密封防潮胶囊剂的基本原理与类型硬胶囊由两部分可分离的胶囊壳组成，通常由明胶、羟丙甲纤维素等材料制成适合填充粉末、颗粒、小丸等固体内容物特点是制备简单、剂量精确、易于标识，但不适合液体药物生产包括胶囊填充、分离检测、整理包装等工序软胶囊一次成型的密封囊壳，通常由明胶、增塑剂、水等成分制成适合盛装液体、半固体、悬浊液等药物特点是密封性好、生物利用度高、可避免氧化，但制备工艺复杂，设备投入大生产采用一步成型与灌装工艺肠溶胶囊具有肠溶性能的特殊胶囊，可通过壳体材料的特性（如肠溶胶囊壳）或内容物的处理（如肠溶颗粒填充入普通胶囊）实现在胃液中保持完整，到达小肠后崩解释药适用于胃酸敏感药物或局部治疗肠道疾病的制剂其他特殊胶囊缓控释胶囊、漂浮胶囊、脉冲释放胶囊等新型胶囊剂型，通过特殊设计实现药物定向输送或优化释放特性例如双室胶囊可分隔不相容成分，定时胶囊可实现药物在预定时间释放，满足个性化给药需求胶囊剂充填工艺胶囊壳准备空心胶囊需在适宜条件下平衡（相对湿度），确保适当的含水量和机35-65%械强度充填前需检查胶囊壳的完整性、尺寸均一性，剔除不合格品常见规格有、、、、等，根据填充物量选择00#0#1#2#3#填充物制备根据配方将与辅料混合均匀，需确保流动性良好且无分层颗粒状填充物通API常比粉末状填充物充填均匀度更好对于低剂量药物，先进行预混合以确保均匀分散填充物水分含量通常控制在范围内

1.5-3%充填操作使用适当的胶囊充填设备，将准备好的填充物精确定量填入胶囊体中填充量由填充台深度或定量装置控制，需进行定期检查和调整同时监控充填均匀度，确保每个胶囊中药物含量一致充填速度需与填充物流动性相匹配封合检查填充后的胶囊需正确闭合，确保胶囊盖与胶囊体紧密连接随后进行清洁处理，去除胶囊表面可能附着的粉末使用自动检测系统检查胶囊外观，剔除破损、变形或封闭不良的胶囊最后按规格包装并标识清晰的批号和有效期胶囊剂机械化与自动化生产计量填充胶囊定向与分离通过定量机构将粉末或颗粒精确填入将混乱空心胶囊按一定方向排列并分胶囊体1离胶囊体与胶囊盖填充物压实对填充物施加适当压力以增加密度和均匀性检验与剔除胶囊闭合自动检测系统剔除不合格胶囊并进行重量检查将胶囊盖与已填充的胶囊体精确对齐并合上胶囊剂常见问题与对策问题类型可能原因解决方案胶囊表面起雾填充物水分过高或存放环境湿控制填充物水分，降低环境湿度大度，使用干燥剂胶囊脆性增大胶囊壳含水量过低或储存环境调整环境湿度至，40-60%过干燥避免过度干燥胶囊破损机械压力过大或胶囊质量不佳调整设备参数，检查胶囊质量，更换供应商填充不均匀粉末流动性差或设备调整不当改善粉末流动性，优化设备参数，定期校准胶囊变形温度过高或填充过满控制环境温度，调整填充量，避免过度挤压胶囊封合不严胶囊规格不匹配或闭合压力不检查胶囊规格一致性，调整闭足合压力空心胶囊填充系统堵塞或计量装置故障清理填充系统，检修计量装置，增加在线检测包衣技术基础美观与识别提高产品外观与品牌辨识度保护功能防潮、防光、防氧化，提高稳定性功能性释放肠溶包衣、缓控释包衣、时控释放等掩盖不良特性掩盖药物不良气味、味道与刺激性提高使用便利性便于吞服、防粘连、减少摩擦感包衣工艺流程水膜包衣糖衣包衣薄膜包衣使用水溶性包衣材料如、传统包衣工艺，主要使用蔗糖溶液为使用高分子材料如纤维素衍生物、丙HPMC PVA等制备水溶液，在片芯表面形成保护基础工艺流程烯酸酯等溶于有机溶剂或形成水分散性薄膜工艺流程体工艺流程封底使用醇溶性材料密封片芯表

1.片芯预热℃预热片芯以面原料处理配制均匀包衣液

1.35-

451.提高包衣效率打底铺设蔗糖基底层片芯预热℃预热

2.

2.45-55喷涂均匀喷涂包衣液于片芯表面

2.糖衣层反复多次喷涂糖浆形成厚喷涂精确控制喷液量和喷液压力

3.

3.度干燥持续热风循环干燥

3.着色层添加色素提供美观外观干燥高效热风干燥

4.

4.抛光提高表面光滑度和美观性

4.抛光蜂蜡或巴西棕榈蜡抛光冷却冷却至室温

5.

5.优点环保无毒，安全性高；缺点优点完全掩盖不良气味味道；缺优点工艺简单，周期短，增重小；效率相对较低，干燥时间长点工序复杂，周期长，增重显著缺点有机溶剂型存在安全环保问题包衣设备简介传统糖衣锅圆筒形或椭圆形铜制或不锈钢制锅体，通过旋转实现物料混合与包衣特点是结构简单，操作灵活，但热效率低，包衣均匀性差，生产周期长主要用于传统糖衣工艺，现已逐渐被改良型设备替代穿孔式包衣锅锅壁带有均匀分布的小孔，热空气可从这些孔穿过物料床，提高干燥效率同时配有多个喷枪从不同角度喷涂包衣液这种设备热效率高，物料混合均匀，干燥迅速，适合现代薄膜包衣工艺，是目前应用最广泛的包衣设备流化床包衣系统利用气流将片剂悬浮，同时从顶部或底部喷入包衣液，物料在流化状态下快速干燥这种方式热质传递效率极高，包衣均匀，生产周期短，但对片剂强度要求高，不适合脆性片常用于特殊功能性包衣如肠溶包衣等包衣质量影响因素包衣材料特性包衣高分子的类型、分子量和浓度直接影响成膜性能和薄膜强度溶液黏度过高导致雾化困难，过低则易形成薄膜缺陷助剂如增塑剂、颜料的选择与用量影响薄膜柔韧性和外观功能性包衣材料如肠溶材料需确保敏感性符合要求pH喷涂条件控制喷枪类型、数量与位置决定包衣液分布均匀度喷雾压力影响液滴大小，过高形成细雾易干燥过快，过低形成大液滴易造成斑点喷涂速率需与干燥能力匹配，过快导致片剂粘连，过慢降低生产效率喷涂角度与距离也需优化以确保覆盖均匀工艺参数设置进风温度通常控制在℃，过高可能导致薄膜性能变化或药物降解，过低影响干燥效40-80率锅速影响物料混合与薄膜形成，一般控制在物料床温度是关键指标，反映8-20rpm实际包衣条件，通常维持在℃的范围湿度控制对水分蒸发速率和薄膜质量至关重35-45要片芯特性影响片芯表面光滑度影响包衣均匀性，粗糙或多孔表面需更多材料覆盖片芯强度不足导致磨损增加，影响外观片芯形状与大小也影响混合行为和包衣效率，异形片比圆片更难均匀包衣片芯温度影响溶剂蒸发速率，预热工序对最终质量十分重要固体制剂的物理特性

0.45-

0.65松密度范围g/cm³反映粉体在自然堆积状态下的密度，影响填充体积与流动性°15-25静止角范围粉体松散堆积形成的角度，值越小流动性越好

1.25良好流动性比Hausner振实密度与松密度比值，反映粉体的可压缩性分钟5理想溶散时间固体制剂完全崩解溶散所需时间，影响药物吸收速率粉体流动性的影响因素与改进粒径与形状表面特性粒径较大且均匀、颗粒球形表面粗糙度、摩擦系数与吸附层影响颗100μm化有助于改善流动性粒间相互作用流动性改进剂水分含量添加二氧化硅、滑石粉等减少颗粒适宜水分减少静电，过高形1-2%间摩擦与黏附成液桥阻碍流动静电荷密度与孔隙静电吸引力增加粘附性，导致流动性下高密度粉末受重力作用大于内聚力，流降动性较好固体制剂的溶出与溶散溶出与溶散概念影响溶出的因素溶出测定方法溶出是指固体制剂中药物释放并溶解于药物因素溶解度、粒径、晶型、《中国药典》规定的溶出度测定方法•溶出介质的过程，是体外评价药物从制盐型桨法法适用于大多数片剂、胶•II剂中释放能力的重要参数溶散则是固处方因素辅料类型、崩解剂用•囊剂体制剂分散成更小颗粒或分子状态的过量、黏合剂篮法法适用于易浮易沉的制剂程，包括崩解和溶解两个阶段•I工艺因素制备方法、压力大小、•转篮法适用于缓控释制剂•包衣类型药物从固体制剂中释放通常遵循以下步流动池法适用于难溶性药物•骤介质因素值、温度、离子强•pH槽道法适用于透皮制剂度、表面活性•制剂接触液体介质

1.测定条件转速、装置类型、取样•测定结果通常以一定时间点的溶出百分液体渗入制剂内部

2.方式率表示制剂崩解成小颗粒

3.药物颗粒表面溶解

4.溶解的药物分子扩散到体液中

5.质量控制与检测项目检测项目测试方法典型标准片重差异精密天平称量（单片）±5%≥250mg硬度片剂硬度计或根据产品特4-10kg性确定脆碎度脆碎度检查仪损失不超过1%崩解时限崩解仪普通片分钟，肠溶≤15片不崩解2h溶出度溶出度仪规定时间释放≥80%（或按品规）含量均匀度分析单个单位含量接受值≤

15.0微生物限度平板培养计数细菌，霉≤1000cfu/g菌≤100cfu/g水分含量卡尔费休法或干燥失重通常（根据产品确≤5%法定）固体制剂规范GMP厂房设施要求固体制剂生产区域应采用适当的洁净度级别（通常级），关键操作区域可能需要级D C各功能区域（称量、制粒、压片、包装等）应物理隔离，防止交叉污染空气处理系统需设计合理的气流方向和压差，确保洁净度维持生产区需定期监测微粒和微生物，验证环境符合要求设备管理规范所有设备需经过确认和验证，证明其适用性设备表面应光滑、无死角，材质需与产品接触无反应每台设备需有唯一标识和详细操作规程，并建立维护保养计划关键设备如混合机、压片机需定期校准，确保关键参数（如转速、压力）的准确性生产过程控制建立详细的生产工艺规程，明确关键工艺参数和可接受范围实施中间控制和过程检查，及时发现和纠正偏差不同产品切换需执行彻底清洁和记录，防止交叉污染建立物料平衡系统，跟踪所有物料的使用和损耗情况关键工序需指定专人复核，确保操作正确质量管理体系建立完整的质量保证和质量控制体系，涵盖从原料采购到成品放行的全过程执行严格的变更控制和偏差管理，任何工艺或设备变更需经过评估和批准建立产品年度质量回顾制度，系统评价产品质量趋势确保所有活动有完整记录，可追溯性和数据完整性得到保障固体制剂生产中的常见污染及预防微生物污染控制交叉污染防控异物污染预防微生物污染是固体制剂质量风险之一，尤交叉污染指一种产品被另一种产品的成分异物污染包括可见异物（如金属、玻璃、其是含水量较高的制剂主要来源包括污染，可能导致严重不良反应高风险情纤维）和不可见异物（如粉尘）常见来况包括源原辅料本身携带的微生物•强效活性成分如激素、抗生素设备部件磨损或脱落生产环境中的空气和尘埃•••高致敏物质如青霉素类包装材料碎片工作人员的不当操作•••产品切换清洁不彻底人员带入的异物设备表面的残留物•••共用生产线和设备环境中的尘埃••预防措施防控措施预防措施原辅料需进行微生物限度检查•实施物理隔离或专线生产设备定期检查维护生产环境定期消毒和监测•••建立科学的清洁验证体系原辅料筛分和金属检测干燥工序温度和时间控制适当•••设定合理的产品生产排序使用无脱落纤维的清洁工具严格执行人员卫生规范•••采用封闭系统减少粉尘扩散安装视觉检测系统••实施环境监测和表面取样检测制定异物管控程序••智能制造与自动化设备自动化生产线固体制剂生产线实现从配料到包装的全过程自动化，减少人为干预关键设备包括自动配料系统、连续式混合制粒线、智能压片机、在线检测系统和自动包装线这些系统通过集成控制实现数据互联，提高生产效率和一致性过程分析技术PAT通过在生产过程中实时监测关键质量属性，实现质量设计与控制常用工PAT具包括近红外光谱、拉曼光谱、图像分析系统等例如，使用监测混NIR NIR合均匀度和水分含量，替代传统取样分析，减少生产中断和检测时间连续制造技术打破传统批次生产模式，实现物料连续流动和加工连续制造集成了配料、混合、制粒、干燥、压片等工序，大幅缩短生产周期，减少中间过程检测，提高产能利用率同时减少放大效应，降低批间差异，产品质量更加一致数字孪生与智能决策建立生产过程的数字模型，实现虚拟仿真和预测分析通过收集历史数据和实时数据，构建工艺理解和质量预测模型，辅助工艺参数优化智能决策系统可根据多变量分析结果，自动调整工艺参数，使产品质量始终维持在目标范围内中药固体制剂特殊工艺浸膏制备技术中药固体制剂常以浸膏粉为原料，通过水提、醇提或水醇混合提取有效成分，经浓缩、干燥制成浸膏粉干燥方式包括喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥等浸膏粉具有高浓度有效成分、均匀性好等特点，但吸湿性强，需注意防潮超微粉碎技术将中药材粉碎至微米或纳米级别，提高比表面积和溶出速率常用设备有气流磨、机械冲击磨等超微粉碎可破坏细胞壁结构，释放更多活性成分，提高生物利用度此技术适用于难溶性药材，但需注意热敏成分的保护和粉碎过程中可能的氧化全组分保留工艺与西药单一成分不同，中药强调多成分协同作用全组分保留工艺通过温和提取和特殊干燥技术，最大限度保留中药材中的多种活性成分及其比例关系如低温萃取-真空浓缩冷冻干燥工艺，可减少热敏成分降解，保留挥发性成分-辅料相容性调控中药成分复杂，与常规辅料可能存在多种相互作用需进行全面相容性研究，选择适合特定中药的辅料系统常用特殊辅料如微晶纤维素硅胶共处理品、改性淀粉-等，可改善中药浸膏粉的制备性能某些中药专用辅料还可协同增效，提高疗效创新固体制剂类型案例缓控释技术口腔崩解片靶向递送系统通过特殊制剂设计，控制药物接触唾液迅速崩解的片剂，无利用材料特性或载体系统，将释放速率和部位常见技术包需水即可服用关键技术包括药物定向输送至特定部位如括骨架型（如基质冻干法、模压法和特殊辅料结肠靶向片剂采用敏感聚合HPMC pH片）、膜控型（如包衣小（如交联聚维酮）应用适用物包衣，在小肠末端值下才pH丸）、离子交换型和渗透泵型于突发性疾病、吞咽困难患者开始释药磁性微粒递送系统等优势是减少给药次数，降和儿童用药如盐酸奥洛他定可在外部磁场引导下聚集于目低血药浓度波动，提高患者依口崩片，秒内可完全崩解，标部位这些技术可显著提高15从性代表性产品如盐酸二甲提高抗过敏治疗的便利性治疗效果，减少全身副作用双胍缓释片，可实现小时稳24定释药打印制剂3D利用打印技术制备个性化剂3D量和释放特性的固体制剂常用方法包括粉末床喷射、热熔挤出和光固化等可根据患者年龄、体重和基因特性调整剂量，或设计复杂的多层结构实现脉冲释放已批准的FDA是首个打印片Spritam®3D剂，具有高药物载量和超快崩解特性固体制剂的包装与贮存一级包装材料直接接触药品的包装材料，对药品稳定性影响最大常用材料包括铝塑泡罩包装防潮性好，适合易吸湿药物•复合膜氧气阻隔性良好，适合易氧化药物•PVC/PVDC高密度聚乙烯瓶成本低，适合大量片剂包装•铝箔袋具有优异的光、气、湿阻隔性•选择一级包装时需考虑药物特性、使用便利性和经济性辅助包装技术增强药品保护和使用便利性的技术干燥剂系统如硅胶、分子筛控制包装内湿度•氧气吸收剂减少氧化降解•儿童安全包装防止误服•智能包装温度监测、用药提醒等功能•单剂量包装提高便携性和依从性•贮存条件控制保证固体制剂在有效期内质量稳定的关键条件温度一般常温℃或冷藏℃•10-302-8湿度相对湿度通常控制在以下•60%光照避光保存，特别是对光敏感药物•通风避免挥发性物质积累•隔离防止交叉污染和吸收异味•仓储区域需定期监测环境参数，确保符合要求稳定性研究与保质期通过加速试验和长期试验确定药品稳定性和保质期长期试验实际贮存条件，通常年•2-3加速试验℃，个月•40/75%RH6苛刻试验评估极端条件影响•监测指标包括含量、杂质、溶出、水分等，确保在有效期内各项指标符合质量标准典型片剂制备工艺实例固体制剂工艺放大与转产要点实验室研究规模，确立基本配方与工艺路线10-1000g中试放大规模，验证工艺参数与设备适应性1-50kg生产转化规模，确认工艺稳健性与一致性50-500kg生产优化持续改进工艺，提高效率与质量水平常见固体制剂缺陷案例分析片剂顶盖现象片剂花斑现象胶囊变色问题表现为片剂上表面或下表面沿水平方向脱表现为片剂表面颜色不均匀，有深浅不一表现为胶囊壳体出现不正常的颜色变化落主要原因包括压片速度过快导致空的斑点主要原因包括药物与着色剂性主要原因包括填充物与胶囊壳发生化学气来不及排出；粉末含空气过多；压力过质差异大导致分离；混合不充分；药物或反应；储存条件不当（高温高湿）加速降大引起弹性恢复；粘合剂不足导致结合力辅料颜色差异明显；某些成分迁移至表解；光照导致光敏成分分解；微量金属离弱解决方案包括降低转速，增加预压面解决方法包括选择合适的着色剂并子催化氧化反应解决方案包括进行药力；改善制粒工艺减少空气夹带；优化粘优化添加方式；延长混合时间确保均匀物辅料相容性研究；选择合适胶囊壳材-合剂用量；适当降低主压力减少应力性；采用预着色技术；控制压片和储存条料；添加抗氧化剂；控制生产环境湿度；件防止成分迁移使用避光包装；防止金属污染典型设备操作规范演示设备前检查操作前需确认设备清洁状态，检查各部件完整性及连接稳固性核对设备铭牌信息与生产记录要求一致确认安全保护装置功能正常，如急停按钮、安全门联锁等检查电气连接、气源或水源供应正常记录设备初始状态，并由操作者签名确认标准启动程序按照设备操作启动设备，遵循规定的启动顺序设置关键工艺参数，如转速、温度、压力SOP等，确保与工艺规程一致进行空载运行测试，确认各功能正常填写设备运行日志，记录启动时间和初始参数通知相关人员设备已准备就绪，可以开始生产操作运行中监控生产过程中定期检查关键工艺参数，确保在允许范围内观察设备运行状态，关注异常声音、振动或温度变化按要求记录监控数据，包括时间、参数读数和观察结果出现异常情况立即按程序处理，必要时停机检查保持设备周围环境整洁，防止污染和安全隐患规范停机程序生产完成后，按照规定顺序停止设备运行确保物料完全处理，无残留在设备内部释放系统压力，断开电源或其他能源供应进行设备表面清洁，按清洁执行彻底清洁填写完整的SOP设备使用记录，包括停机时间、生产情况和异常记录通知维护人员进行例行检查或维护固体制剂制备技术发展前沿增材制造打印3D纳米技术应用实现个性化药物剂量和复杂释放模式开发纳米级药物载体系统，提高溶解的定制度和生物利用度智能递药系统结合微电子技术，实现可编程和响应性给药人工智能辅助设计连续制造技术利用机器学习优化配方和工艺参数预测颠覆传统批次生产模式，提高效率和一致性课程重难点测验（选择题）1湿法制粒过程中，下列哪项不是常用的终点判断依据？挤压颗粒成团但易分散A.物料在手掌中成团不粘手B.电流表读数达到稳定值C.物料中溶媒含量达到D.15%2关于直接压片法，下列说法错误的是适用于热敏感药物A.工艺简单，生产周期短B.适用于所有类型的原料药C.对原料药的流动性要求较高D.3以下哪种辅料不属于崩解剂？交联聚维酮A.硬脂酸镁B.交联羧甲基纤维素钠C.低取代羟丙基纤维素D.4片剂硬度过高可能导致的问题是片剂易产生裂纹A.片剂崩解时间延长B.片剂易出现粘冲现象C.片剂脆碎度增加D.课堂互动与答疑常见问题集锦课程中学生经常提出的问题及解答，帮助大家理解关键概念和技术难点包括工艺选择依据、设备操作要点、质量问题排查等方面的实用指导，集中解决学习过程中的困惑案例分析讨论基于真实生产实例，分组讨论工艺优化方案或问题解决思路通过案例分析，深化对理论知识的理解，培养分析问题和解决问题的能力，为今后实际工作打下基础实操经验分享邀请行业专家或有丰富实践经验的学长学姐，分享工作中的实际操作技巧和注意事项从实际应用角度弥补课本知识与生产实践之间的差距，增强学习内容的实用性创新思路探讨开放式讨论固体制剂领域的创新方向和未来发展趋势鼓励学生提出自己的见解和创意，培养创新思维和前瞻视野，为药剂学科技进步注入新的活力总结与课程展望《固体制剂制备技术》课程系统介绍了各类固体制剂的基本理论、制备工艺与质量控制从原辅料选择到最终包装，我们学习了完整的固体制剂生产流程和关键技术要点随着制药技术不断发展，未来固体制剂领域将出现更多智能化、精准化和个性化技术建议同学们在工作岗位上继续深入学习，关注行业前沿动态，将理论知识与实践经验相结合，不断提升专业能力希望本课程所学知识能够帮助大家在药学研发、生产制造、质量控制等领域发挥专业优势，为人类健康事业做出贡献！。