《基础医学免疫学教程》课件

《基础医学免疫学教程》欢迎来到复旦大学基础医学院的免疫学系列课程本课程专为医学专业本科生及研究生设计，通过系统全面的内容讲解，帮助学生掌握免疫学的基础理论与应用知识免疫学是研究机体识别和排除非己成分的科学，是现代医学的重要基础通过本课程的学习，你将了解免疫系统的组成、功能以及在疾病防御中的关键作用课程概述免疫学基础概念及历史发展免疫系统组成与功能临床应用与现代研究进展本课程将介绍免疫学的核心概念，详细讲解免疫系统的细胞组成、分结合临床实例解析免疫学在疾病诊从历史发展脉络入手，帮助学生了子基础及器官结构，分析各组成部断、治疗中的应用，介绍当代免疫解免疫学理论的形成过程及重要里分在免疫防御中的特定功能和相互学研究热点，如肿瘤免疫治疗、自程碑，为后续深入学习奠定基础协作关系身免疫病新疗法等前沿进展第一部分免疫学绪论1免疫的定义与基本概念免疫学是研究机体识别与排除非己物质的科学，包括对病原微生物、异物、变异细胞的防御反应，以及维持机体内环境稳定的生理过程2免疫学历史发展从巴斯德的疫苗研究，到埃利希的体液免疫学说，再到现代分子免疫学的兴起，免疫学历经数百年发展形成了完整的理论体系3免疫系统的主要功能免疫系统具有防御、稳定与监视功能，包括抵抗病原体入侵、清除衰老细胞、识别并消灭肿瘤细胞等多重作用免疫应答类型与特点免疫应答分为先天性免疫和获得性免疫，两者相互配合形成完整的防御网络，共同维护机体健康免疫的概念免疫的定义免疫是机体识别和排除非己成分的生理防御反应，这一过程依赖于免疫系统的正常功能，是维持机体内环境稳定的重要机制免疫力概念免疫力是指机体抵抗病原微生物入侵和清除异物的能力，它由先天免疫和适应性免疫共同构成，受遗传因素和环境因素的双重影响免疫应答特点免疫应答是免疫系统对抗原的特异性反应，具有特异性、记忆性和适应性，能够针对不同病原体产生相应的防御反应免疫功能包括防御、稳定与监视三大方面防御功能主要是抵抗病原微生物的侵袭；稳定功能是指清除衰老、死亡细胞，维持内环境稳定；监视功能则体现在识别并清除变异细胞，预防肿瘤发生理解免疫的基本概念是学习免疫学的基础，也是认识众多疾病发病机制的关键免疫应答类型先天性免疫获得性免疫先天性免疫是生物体与生俱来的防御能力，不需要预先接触抗获得性免疫是机体接触抗原后产生的特异性防御反应，具有特异原，能迅速对入侵者产生反应性和记忆性•参与成分巨噬细胞、中性粒细胞、细胞、补体系统等•参与成分淋巴细胞、淋巴细胞及其产物NK T B•特点快速反应，但缺乏特异性和记忆性•特点反应较慢但高度特异，具有记忆功能•机制模式识别受体识别病原相关分子模式•机制抗原特异性受体识别，克隆选择性扩增PAMPs免疫应答按效应机制可分为体液免疫和细胞免疫体液免疫主要由细胞产生的抗体介导，针对胞外病原体；细胞免疫则主要由细胞B T介导，针对胞内病原体和肿瘤细胞这两种免疫类型在时间特征上也有差异先天免疫反应迅速但持续时间短，获得性免疫发动较慢但可形成长期记忆免疫系统组成周围免疫器官免疫细胞脾脏过滤血液中的抗原，启动对血源性抗原的免疫应答淋巴细胞细胞、细胞、细胞T B NK淋巴结过滤淋巴液，是、淋巴细胞相互单核吞噬细胞单核细胞、巨噬细胞、树突状T B作用的主要场所细胞免疫分子黏膜相关淋巴组织包括扁桃体、结粒细胞中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性Peyers中枢免疫器官等粒细胞抗体由细胞产生的特异性识别抗原的蛋白B质骨髓所有免疫细胞的发源地，细胞成熟场B所细胞因子细胞间信号传递分子，调节免疫应答胸腺细胞发育、成熟的场所，负责细胞T T的选择补体参与清除病原体的血清蛋白系统免疫系统各组成部分相互协调，共同完成机体的免疫防御功能淋巴组织遍布全身，在人体形成一个完整的防御网络了解免疫系统的组成结构，是理解免疫功能和免疫病理的基础第二部分抗原抗原的定义能被免疫系统识别并诱导免疫应答的物质1抗原决定簇抗原分子上能与抗体结合的特定区域影响免疫原性的因素分子量、结构复杂性、稳定性、遗传背景等医学上的重要抗原微生物抗原、自身抗原、肿瘤抗原等抗原是免疫学研究的核心概念，理解抗原的性质及其与免疫系统的相互作用，对于解释免疫应答机制、疫苗开发以及免疫相关疾病的诊断治疗具有重要意义抗原的结构特征决定了它能否被免疫系统有效识别，而抗原的来源和性质则影响着免疫系统对其做出的响应类型在医学实践中，准确识别和表征疾病相关抗原是诊断和治疗的关键环节临床上利用抗原抗体反应开发了多种免疫诊断技术，如酶联免疫吸附测定和-ELISA免疫组化等抗原的基本属性免疫原性免疫原性是指抗原诱导机体产生免疫应答的能力，通常分子量越大、结构越复杂的物质免疫原性越强完全抗原具有免疫原性，而半抗原需要与载体蛋白结合才能诱导免疫应答反应原性反应原性是指抗原与抗体或受体特异结合的能力，这种特性使得抗原能被免疫系统特异性识别半抗原虽然缺乏免疫原性，但保留反应原性，可与预先存在的抗体结合特异性特异性是指抗原与相应抗体或受体之间的专一性结合关系，这种特异性是基于分子结构的互补性每种抗原都有其独特的结构特征，使其能被特定的免疫分子识别抗原量的影响抗原量对免疫应答强度有显著影响适量抗原可引起最佳免疫应答；过量可能导致免疫耐受；过少则可能无法有效激活免疫系统抗原剂量还会影响免疫应答的类型了解抗原的基本属性对理解免疫反应机制和设计免疫干预策略至关重要在疫苗开发中，通过调整抗原剂量、选择合适的佐剂等方式，可以优化免疫原性，提高疫苗的保护效力临床上，基于抗原特异性，开发了多种精确的免疫诊断方法抗原决定簇表位的定义抗原分子上能与抗体结合的特定区域，也称为抗原决定簇表位的类型线性表位与构象表位两大类型，分别基于氨基酸序列和三维结构表位的特点优势表位引起主要免疫应答，隐蔽表位通常不易被识别抗原决定簇是抗原分子中能够被抗体识别并结合的特定区域，通常是抗原表面暴露的结构一个完整抗原分子可含有多个抗原决定簇，每个决定簇可诱导产生特异性抗体线性表位由连续的氨基酸序列组成，对变性不敏感；而构象表位则由空间上接近但序列上不连续的氨基酸残基形成，对蛋白质构象变化敏感在实际免疫应答中，免疫系统对不同表位的识别有选择性，表现为对某些优势表位的优先识别而某些隐蔽表位，如膜蛋白跨膜区域或糖蛋白被糖基化修饰的区域，则通常不易被识别了解抗原表位特性对疫苗设计和疾病诊断具有重要指导意义影响免疫原性的因素分子量大小一般而言，分子量越大，免疫原性越强通常分子量小于的物质免疫原性较弱，难以单10kDa独引起有效的免疫应答小分子需与载体蛋白结合形成复合物才能增强免疫原性分子结构复杂性结构越复杂的分子，含有的抗原决定簇越多，免疫原性越强蛋白质的免疫原性通常强于多糖，而多糖强于脂质外源蛋白质通常比内源蛋白有更强的免疫原性分子稳定性稳定性差的分子易被机体降解，难以保持完整的抗原决定簇，因此免疫原性较弱过于稳定的分子虽然能保持抗原完整性，但可能难以被抗原呈递细胞处理，同样影响免疫应答遗传背景影响宿主基因多态性直接影响抗原肽的提呈效率不同个体对同一抗原的免疫反应强度可能存MHC在显著差异，这与个体分子能否有效结合并提呈特定抗原肽密切相关MHC此外，抗原的递送途径、佐剂的使用、抗原剂量和宿主年龄等因素也会影响免疫原性了解这些因素有助于设计更有效的疫苗和免疫治疗策略，同时也能解释为什么不同个体对同一抗原的免疫反应可能有显著差异抗原的分类异种抗原异种抗原是来自不同物种的抗原，对接受者具有较强的免疫原性例如，动物血清中的蛋白质注射到人体内会引起强烈的免疫反应异种抗原在异种器官移植排斥反应中起关键作用，也是某些治疗性生物制品可能引起不良反应的原因同种异型抗原同种异型抗原存在于同种生物的不同个体之间，如人类血型系统和抗原这类抗原在输血、器官移植和妊娠中具有重要意义不匹配的同种异型抗原可导致输血反应、移植物排斥和新生儿ABO HLA溶血症等医学问题自身抗原与超抗原自身抗原是机体自身组织、细胞上的抗原，正常情况下不引起免疫应答，但在自身免疫疾病中被异常识别超抗原则是一类特殊抗原，能同时激活多个细胞克隆，引起过度免疫反应，如金黄色葡T萄球菌肠毒素抗原分类的意义在于理解不同来源抗原引起的免疫反应特点，指导临床实践例如，在器官移植前进行组织配型、输血前进行交叉配血试验，都是基于对同种异型抗原的认识而了解超抗原的特性，有助于解释某些细菌毒素引起的过度免疫反应，如毒性休克综合征交叉反应临床意义形成基础在临床上，交叉反应既有积极意义也有消极作用交叉反应的定义交叉反应的分子基础是不同抗原之间存在相似或相积极方面，某些疫苗可通过交叉反应提供对相关病交叉反应是指针对一种抗原产生的抗体能与另一种同的抗原决定簇当两个不同分子的某部分结构具原体的保护消极方面，交叉反应是很多自身免疫不同但结构相似的抗原发生反应的现象这种现象有高度同源性时，针对一个分子产生的抗体可能与疾病的发病机制，如族链球菌感染后引发的风湿A在免疫学诊断和疾病发病机制中具有重要意义交另一个分子发生结合，从而形成交叉反应这种结热，就是由细菌抗原与心肌抗原之间的交叉反应导叉反应的强度通常与两种抗原之间结构相似性程度构相似性可以是空间构象上的，也可以是氨基酸序致的自身免疫损伤成正比列上的在免疫诊断中，交叉反应可能导致假阳性结果，降低测试的特异性因此，开发高特异性的免疫诊断试剂时，需要充分考虑可能的交叉反应并采取措施减少其影响另一方面，在药物过敏反应中，结构相似的药物之间常存在交叉过敏现象，这对临床用药选择有重要指导意义第三部分免疫细胞70%淋巴细胞T占外周血淋巴细胞的比例，负责细胞免疫20%淋巴细胞B占外周血淋巴细胞的比例，负责体液免疫10%细胞NK占外周血淋巴细胞的比例，参与先天免疫1%抗原提呈细胞树突状细胞在外周血中的比例，但在组织中广泛分布免疫细胞是免疫系统的核心执行者，各类免疫细胞相互协作，共同完成免疫防御功能淋巴细胞主要负责细胞免疫，包括辅助细胞、细胞毒性T T T细胞和调节细胞等亚群淋巴细胞则是体液免疫的主要执行者，能分化为浆细胞产生抗体抗原提呈细胞如树突状细胞和巨噬细胞，虽然数量不T B多，但在连接先天免疫和适应性免疫中发挥关键作用各类免疫细胞通过细胞表面分子识别抗原，通过分泌细胞因子或直接接触进行细胞间通讯，形成复杂而精密的免疫网络了解免疫细胞的发育、分化和功能特点，对理解免疫应答机制和疾病发生具有重要意义淋巴细胞T胸腺选择起源与发育通过阳性选择保留能识别自身分子的MHC T细胞起源于骨髓造血干细胞，前体细胞迁T细胞，阴性选择清除高亲和力识别自身抗原移至胸腺发育成熟的细胞T功能特性表面分子特征介导细胞免疫，参与调节免疫应答的各个环表达复合物识别抗原，或TCR-CD3CD4节共受体分别识别或分子CD8MHC-II MHC-I淋巴细胞是获得性免疫的核心细胞，其发育成熟过程严格受控，确保最终产生的细胞既能有效识别外来抗原，又不攻击自身组织成熟细胞通T T T过识别由抗原提呈细胞呈递的抗原肽复合物，激活后增殖分化为不同功能的效应细胞和记忆细胞TCR-MHC T T细胞的发育成熟涉及基因重排、胸腺选择等关键步骤，任何环节的异常都可能导致免疫缺陷或自身免疫问题深入了解细胞的生物学特性，对理T T解免疫应答机制和免疫相关疾病的病理生理过程至关重要细胞亚群与功能T细胞亚群表面标志分泌因子主要功能T细胞、激活巨噬细胞，抵抗胞内病原体Th1CD4+IFN-γIL-2细胞、、激活细胞，抵抗寄生虫感染Th2CD4+IL-4IL-5IL-13B细胞、抵抗细菌和真菌，参与自身免疫病Th17CD4+IL-17IL-22细胞、抑制免疫应答，维持免疫耐受Treg CD4+CD25+Foxp3+IL-10TGF-β细胞穿孔素、颗粒酶杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞CTL CD8+不同细胞亚群在免疫应答中发挥不同的功能细胞主要识别类分子提呈的抗原，分化为多种辅助细胞亚型，通过分泌细胞因子调控免疫应答细胞则识别T CD4+T MHC-II T CD8+T类分子提呈的抗原，主要发挥杀伤作用，清除病毒感染细胞和肿瘤细胞MHC-I调节性细胞抑制过度免疫反应，维持免疫稳态，防止自身免疫疾病发生细胞亚群的平衡对于正常免疫功能至关重要，各亚群比例失调与多种疾病相关，如失衡与过T TregT Th1/Th2敏、自身免疫病等淋巴细胞B早期发育骨髓中的造血干细胞分化为前细胞，通过重链和轻链基因重排形成功能性B BCR成熟过程骨髓中通过负选择清除自身反应性细胞，成熟细胞迁移到外周淋巴组织B B活化分化遇到抗原后在滤泡中形成生发中心，经历亲和力成熟和类别转换效应功能分化为浆细胞产生抗体，或成为长寿命记忆细胞B淋巴细胞是体液免疫的主要执行者，其表面表达细胞受体能特异性识别抗原主要表面分子包B BCRB括、、、等，这些分子参与细胞的激活和调节过程细胞亚群包括滤泡细BCR CD19CD20CD21B B B胞主要分布在淋巴滤泡、边缘区细胞对非依赖性抗原反应迅速和细胞主要产生自然抗体BTB1细胞除了产生抗体外，还具有抗原提呈和细胞因子分泌功能，参与调节免疫应答细胞发育的各个阶B B段受到精确调控，异常可导致免疫缺陷、自身免疫病或细胞恶性肿瘤抗单抗利妥昔单抗等靶B CD20向细胞的生物制剂已广泛应用于自身免疫疾病和细胞淋巴瘤的治疗B B抗原提呈细胞APC抗原摄取通过吞噬作用、胞饮作用或受体介导的内吞作用摄取抗原抗原加工在细胞内通过蛋白酶体或内体溶酶体系统将抗原蛋白降解为短肽/抗原提呈抗原肽与分子结合形成复合物表达于细胞表面MHC,细胞活化T通过抗原肽复合物与细胞受体结合并提供协同刺激信号激活细胞-MHC T,T抗原提呈细胞是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁，主要包括树突状细胞、巨噬细胞和细胞，其中B树突状细胞是最强的专业这些细胞通过分子将处理后的抗原肽提呈给细胞，同时提供APC MHC T协同刺激分子与细胞表面互作，为细胞活化提供必要的信号CD80/CD86T CD28T不同对抗原的处理和提呈能力存在差异树突状细胞可以通过交叉提呈机制将外源性抗原通过APC途径提呈给细胞，这在抗肿瘤免疫和某些病毒感染免疫中尤为重要的功能状MHC-I CD8+T APC态受到微环境中信号分子的调节，如感染和炎症微环境促进成熟并增强其提呈能力APC树突状细胞起源与分化树突状细胞亚群树突状细胞起源于骨髓造血干细胞，可树突状细胞主要分为两大类骨髓源性通过不同分化途径发育这些细胞广泛树突状细胞和浆细胞样树突状细mDC分布于外周组织，尤其富集在可能接触胞主要通过产生pDC mDC IL-12外来抗原的位置，如皮肤、黏膜和淋巴促进应答，而则以产生大量Th1pDC I器官树突状细胞具有显著的可塑性，型干扰素为特征，在抗病毒免疫中发挥可根据微环境信号调整其功能特性重要作用不同亚群树突状细胞具有独特的表面标志和功能特性功能与重要性树突状细胞是最强的专业抗原提呈细胞，不仅能提呈常规抗原，还能高效交叉提呈外源性抗原未成熟树突状细胞具有强大的抗原捕获能力，而成熟树突状细胞则上调共刺激分子和分子，增强抗原提呈能力树突状细胞连接先天免疫与适应性免疫，决定免疫应MHC答的方向和强度在免疫耐受中，树突状细胞也扮演重要角色在稳态条件下，半成熟状态的树突状细胞提呈自身抗原可诱导调节性细胞产生，维持外周耐受这一机制对预防自身免疫疾病至关重要临床T上，树突状细胞已应用于肿瘤免疫治疗，通过提取患者自身树突状细胞，体外负载肿瘤抗原并活化后回输，以增强抗肿瘤免疫应答细胞NK细胞的特性细胞的功能NK NK细胞自然杀伤细胞是一类大颗粒淋巴细胞，起源于骨髓，细胞通过两种主要机制杀伤靶细胞穿孔素颗粒酶途径和NKNK-主要分布在外周血和脾脏中它们属于先天性免疫系统，不需要死亡受体途径在穿孔素颗粒酶途径中，细胞释放含有穿-NK预先致敏即可发挥细胞毒性作用细胞约占外周血淋巴细胞孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，NK的，形态上有明显的胞质颗粒使颗粒酶进入靶细胞诱导细胞凋亡在死亡受体途径中，5-15%BNK细胞表面的与靶细胞表面的结合，直接触发靶细胞凋FasL Fas与细胞不同，细胞不表达，也不需要分子提呈抗T NKTCR MHC亡原它们通过表面的激活受体和抑制受体平衡来决定是否激活主要的抑制受体是杀伤细胞免疫球蛋白样受体，它识别自除了直接杀伤功能外，细胞还能分泌细胞因子如和KIR NKIFN-γ身分子，防止对正常细胞的攻击，增强巨噬细胞活性，调节适应性免疫应答细胞在MHC-I TNF-αNK抗肿瘤、抗病毒免疫中发挥重要作用，尤其对表达下调MHC-I的肿瘤细胞或病毒感染细胞有选择性杀伤能力近年研究显示，细胞具有一定的记忆性特征，表明先天免疫和适应性免疫的界限并非绝对细胞功能异常与多种疾病相关，NKNK包括反复病毒感染、肿瘤发生和自身免疫疾病增强细胞功能的免疫治疗策略已成为肿瘤治疗研究的热点之一NK第四部分抗体与免疫球蛋白抗体是由淋巴细胞分化的浆细胞产生的具有特异性结合抗原能力的糖蛋白分子，是体液免疫的主要效应分子抗体分子具有经典的形结构，由两条重链和两条轻链通过B Y二硫键连接而成抗体分子的可变区决定了其抗原特异性，而恒定区则决定了其生物学功能根据重链恒定区的结构差异，抗体可分为、、、和五类，各有不同的结构特点和功能特性抗体通过多种机制发挥作用，包括中和、凝集、沉淀、激活IgG IgMIgA IgE IgD补体和介导等单克隆抗体技术的发展，极大地推动了免疫学研究和临床应用，成为现代医学中重要的诊断和治疗工具ADCC免疫球蛋白基本结构形基本结构Y由四条多肽链两条重链和两条轻链组成H L可变区与恒定区2端可变区决定抗原特异性，端恒定区决定效应功能N VC C抗原结合位点由重链和轻链可变区的超可变区共同形成CDR与片段Fc Fab4含有抗原结合位点，介导生物学效应Fab Fc抗体分子的重链和轻链均由多个免疫球蛋白结构域组成每个结构域约个氨基酸残基，形成特征性的免疫球蛋白折叠结构轻链只有两个结构域一个可变区和一个110VL恒定区，而重链则至少有四个结构域一个可变区和多个恒定区重链的类型决定了抗体的类别、、、、，而轻链分为和两种类型CLVH CH IgG IgMIgA IgDIgEκλ抗体分子的铰链区连接和，赋予分子一定的柔性，有利于抗体同时结合两个抗原表位可变区中的超可变区是抗原结合位点的核心，其氨基酸序列变异最大，Fab Fc CDR决定了抗体的特异性抗体的三维结构对其功能至关重要，通过射线晶体学和冷冻电镜等技术已经解析了众多抗体抗原复合物的精确结构X-免疫球蛋白分类抗体类别血清含量分子结构主要分布生物学功能最高单体血清、组织液通过胎盘、激活补体、介导IgG75%ADCC五聚体血清最早出现的抗体、强补体激活能力IgM10%单体二聚体黏膜分泌物、血清黏膜免疫防御、抗病原体黏附IgA15%/极少单体与肥大细胞结合介导型超敏反应、抗寄生虫IgEI极少单体细胞表面细胞抗原受体的组成部分IgD BB是血清中含量最高的抗体，约占总免疫球蛋白的，半衰期最长约天根据重链恒定区的结构差异，人类又可分为、、和四个亚类，各有不同的功能特点是唯IgG75%23IgG IgG1IgG2IgG3IgG4IgG一能通过胎盘的抗体，为新生儿提供被动免疫是初次免疫应答中最早出现的抗体，通常以五聚体形式存在，具有个抗原结合位点，但由于立体位阻，实际上只有个或更少的位点能同时结合抗原主要存在于黏膜分泌物中，以二聚体形式IgM105IgA与分泌片结合，构成分泌型，是黏膜免疫的主要抗体与过敏反应密切相关，能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合，介导型超敏反应IgAsIgA IgE Fc I抗体的生物学功能凝集与沉淀激活补体抗体可使颗粒性抗原如细菌凝集，或与可溶性抗原形成免疫复合物沉淀，便于吞噬细胞清抗原抗体复合物可通过经典途径激活补体系-除这增加了免疫系统清除效率，减少了病原统，导致靶细胞溶解或促进吞噬补体激活还体的传播能释放炎症介质，增强免疫反应中和作用介导ADCC抗体与病毒、毒素等结合，阻断其与细胞受体抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用是指抗体的结合，防止其进入细胞或发挥毒性作用这部分与细胞等效应细胞表面受体结Fc NKFc是保护性抗体的重要机制之一，如抗破伤风抗合，触发效应细胞释放细胞毒性物质杀伤靶细体可中和破伤风毒素胞31抗体的各种生物学功能与其结构密切相关片段负责抗原识别和结合，而片段则负责激活补体、与受体结合等效应功能不同类别的抗体在这些功能上有所差异，如和具有较强Fab FcFc IgG IgM的补体激活能力，而则主要起黏膜防御作用IgA了解抗体的生物学功能不仅有助于理解体液免疫的工作机制，也为被动免疫疗法和抗体药物的开发提供理论基础临床上广泛应用的治疗性抗体如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等，就是通过这些机制发挥治疗作用的抗原抗体反应-沉淀反应凝集反应当可溶性抗原与抗体在适当比例混合时，形当抗体与颗粒性抗原如细胞、乳胶颗粒等成网状免疫复合物而产生不溶性沉淀双扩结合时，形成肉眼可见的凝集血型鉴定、散法、免疫电泳法等都基于此原理，可用于细菌凝集试验都利用了这一原理凝集反应蛋白质分析和病原体鉴定沉淀反应的强度操作简便，敏感性高，广泛应用于临床检验受抗原抗体比例影响，在当量区形成最佳沉和微生物学研究淀标记抗体技术通过对抗体进行荧光素、酶、放射性核素等标记，可使抗原抗体反应可视化或定量化免疫组-化、、流式细胞术、放射免疫分析等都属于标记抗体技术，是现代免疫学研究和临床诊断ELISA的重要工具抗原抗体反应是特异性免疫识别的核心过程，也是免疫诊断的基础这种反应具有高度特异性，是-基于抗原表位与抗体结合位点之间的分子互补性结合力主要来自氢键、静电力、范德华力和疏水相互作用等非共价键结合补体结合反应是抗原抗体反应的一个重要应用，用于检测特定抗体或抗原该反应利用抗原抗体复--合物能固定补体的特性，通过观察补体消耗情况来判断抗原抗体反应的发生中和反应则通常用于-病毒学研究，通过观察抗体对病毒感染性的中和效果来评价抗体的保护作用第五部分主要组织相容性复合体基因组织与结构MHC人类基因群位于号染色体短臂，包含多个高度多态性基因MHC6分子分类与功能MHC2类、类分子在抗原提呈中发挥关键作用，类分子包括多种免疫相关分子I II III抗原加工与提呈内源性和外源性抗原通过不同途径被加工并由相应分子提呈MHC与疾病的关系MHC特定基因型与某些疾病发生风险显著相关HLA主要组织相容性复合体是一组与免疫识别密切相关的基因及其表达产物，在人类称为人类白细胞抗原分子是细胞抗原识别的关键限制分子，MHC HLA MHCT决定了细胞只能识别与自身分子结合的抗原肽，这一现象称为限制性T MHC MHC基因是人类基因组中多态性最高的基因区域之一，这种高度多态性使不同个体表达不同的分子，能够提呈不同的抗原肽谱，增强了种群对病原体的抵抗MHC MHC力同时，差异也是器官移植排斥反应的主要原因，因此器官移植前需进行配型MHC HLA基因与分子结构MHC基因位点分子结构HLAMHC人类基因群位于号染色体短臂区域，跨度约类分子由一条重链链和一条非共价结合的微球蛋白HLA66p

21.3MHC Iαβ2，包含多个基因位点根据功能和结构特点，组成重链包含三个胞外区、和、一个跨膜区和一个4000kb200α1α2α3基因可分为三个主要区域胞内区和结构域形成肽结合槽，用于结合个氨基HLAα1α28-10酸的短肽•类区包含、、等经典类基因和非经典类基因I HLA-A BCII类分子由链和链非共价结合组成，两条链各包含两个•类区包含、、等类基因及相关分子MHC IIαβII HLA-DP DQDR II胞外区和，和、一个跨膜区和一个胞内区和α1α2β1β2α1•类区位于类和类区之间，包含补体成分、等基因III I II TNF结构域共同形成开放式肽结合槽，能结合个氨基酸的β113-25较长肽段基因是人类基因组中最具多态性的区域之一，目前已鉴定出数千种等位基因变异这种高度多态性主要集中在编码肽结合槽的区HLA域，直接影响抗原肽的结合特异性和亲和力分子的三维结构已通过射线晶体学方法解析，其肽结合槽呈现沟槽状结构，两端MHC X封闭类或开放类，侧壁由螺旋构成，底部由折叠片组成IIIαβ分子分类MHC类分子类分子类和非经典分子I MHC II MHC III MHC MHC经典类分子、、表达于几乎所类分子、、主要表达于专类并非真正的分子，而是一组位I HLA-A BCIIHLA-DP DQDR IIIMHC MHC有有核细胞表面，主要向细胞提呈胞业抗原提呈细胞表面，如树突状细胞、巨噬于基因簇中的免疫相关基因，编码补体CD8+T HLA内源性抗原肽这些分子在病毒感染和肿瘤细胞和细胞它们向细胞提呈来自成分、、因子和细胞因子B CD4+TC2C4B TNF免疫中发挥关键作用，使细胞毒性细胞能识胞外或内体途径的抗原肽，在协调免疫应答等非经典分子如、、等，T MHCHLA-E GF别并清除异常细胞类分子肽结合槽两端封中起核心作用类分子肽结合槽两端开放，具有特殊的组织分布和功能，如在胎IIIHLA-G闭，通常结合个氨基酸的短肽可容纳较长的肽段个氨基酸盘中高表达，参与母胎免疫耐受；是8-1013-25HLA-E细胞抑制性受体的配体，调节细胞活NK NK性分子的类型和表达水平对免疫应答的调控至关重要一方面，多态性确保了群体中不同个体能提呈不同抗原肽谱，增强了人群对病原体的抵抗力；另一方MHCMHC面，表达的异常也与多种疾病相关，如某些肿瘤细胞下调类分子表达以逃避细胞识别了解分子分类对理解抗原提呈机制和相关疾病的发病机制MHCMHCI TMHC具有重要意义抗原加工与提呈内源性抗原途径内源性抗原如病毒蛋白、肿瘤抗原在细胞质中被蛋白酶体降解为短肽，通过转运蛋白转运至内质网，在那里与新合成的类分子结合，形成复合物后经过高尔基体运输到细胞表面，向细TAP MHCI CD8+T胞提呈外源性抗原途径外源性抗原如细菌蛋白、外来颗粒被抗原提呈细胞通过内吞或吞噬作用摄取，在酸性内体溶酶体中被蛋白酶降解类分子在内质网中与不变链结合，运输至内体溶酶体，在那里被降解，抗原/MHC IIIi/Ii肽取代肽段与结合，然后运输到细胞表面向细胞提呈CLIP MHCII CD4+T交叉提呈某些专业，尤其是树突状细胞，能将外源性抗原通过特殊途径导入类分子提呈途径，这一过程称为交叉提呈交叉提呈允许树突状细胞直接激活细胞对未感染的外源抗原产生免疫应APC MHCI CD8+T APC答，在抗肿瘤免疫和某些病毒感染中尤为重要超抗原提呈超抗原是一类特殊抗原，能同时与分子和的区非特异性结合，无需经典的抗原处理过程这种结合能同时激活大量细胞约，导致过度细胞因子释放，引起严重临床症状，如毒性休MHCIITCR VβT5-20%克综合征典型超抗原包括金黄色葡萄球菌肠毒素和链球菌外毒素抗原加工与提呈过程的精确调控对于正常免疫功能至关重要任何环节的缺陷都可能导致免疫识别异常，引发免疫缺陷或自身免疫问题理解这些途径有助于开发新型疫苗和免疫疗法，针对性地调节特定类型的免疫反应与疾病关系MHC第六部分细胞因子细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞产生的一类调节蛋白，通过与细胞表面特异性受体结合，影响细胞生长、分化和功能它们是免疫细胞间通讯的关键分子，在免疫应答的启动、维持和终止过程中发挥核心调控作用细胞因子通常具有多效性一种细胞因子影响多种细胞、冗余性不同细胞因子具有类似功能和级联放大效应细胞因子家族庞大，包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子和化学趋化因子等不同细胞因子通过特定的细胞表面受体传递信号，激活下游信号通路，如、和等，最终调控基因表达和细胞行为细胞因子网络的失调与多种疾病相关，JAK-STAT NF-κB MAPK如自身免疫病、过敏和炎症性疾病因此，细胞因子及其受体已成为重要的治疗靶点细胞因子概述定义与特点生物学特性细胞因子是一类由免疫细胞和其他细胞产生的细胞因子具有多向作用一种细胞因子可作用于小分子蛋白质，通过自分泌、旁分泌或内分泌多种靶细胞、多效性对不同细胞产生不同效方式调节细胞功能它们通常在局部微环境中应、冗余性不同细胞因子可产生相似效应和短距离作用，发挥信号分子的作用与激素不协同拮抗作用细胞因子间相互增强或抑制等/同，细胞因子通常不由专门的腺体产生，而是特点大多数细胞因子在静息状态下表达极由多种细胞在受到刺激后合成释放低，需要特定刺激才会短暂高表达调控网络细胞因子形成复杂的调控网络，通过正反馈和负反馈机制精确调控免疫应答例如，细胞产生的Th1促进更多分化同时抑制分化；而产生的则促进分化并抑制分化，IFN-γTh1Th2Th2IL-4Th2Th1形成交互调控这种网络调控确保免疫应答的适度性和精确性细胞因子与众多疾病密切相关在感染性疾病中，细胞因子介导抗病原体防御，但过度产生可能导致细胞因子风暴，引发组织损伤和多器官功能障碍，如在严重脓毒症和某些病毒感染中观察到的情况在自身免疫疾病中，异常的细胞因子产生和调控失衡是核心病理机制，如类风湿关节炎中的过度产TNF-α生基于对细胞因子生物学的深入理解，细胞因子靶向治疗已成为现代医学的重要组成部分抗药物在炎TNF症性肠病和类风湿关节炎治疗中取得了显著成功，受体拮抗剂在多种免疫性疾病中展现疗效，而干IL-6扰素则长期用于多发性硬化和某些病毒性肝炎的治疗细胞因子分类白介素其他细胞因子家族IL白介素是最大的细胞因子家族，目前已发现至等多种成员干扰素家族分为三类IL-1IL-38IFN不同白介素具有特定功能•型具有强大抗病毒活性I IFN-α/β•重要的促炎症因子，诱导急性期反应IL-1•型激活巨噬细胞，促进反应II IFN-γTh1•细胞生长因子，促进细胞增殖和分化IL-2T T•型主要在粘膜表面发挥抗病毒作用III IFN-λ•细胞产物，调节过敏和寄生虫感染反应IL-4/5/13Th2肿瘤坏死因子家族包括、、等，参与炎症、细胞TNF TNF-αLT CD40L•多效性细胞因子，参与急性期反应和、细胞分化IL-6T B凋亡和免疫调节•重要的抗炎症因子，抑制巨噬细胞和功能IL-10DC化学趋化因子根据关键半胱氨酸残基位置分为、、和亚CC CXCCX3C XC•细胞产物，介导炎症和自身免疫反应IL-17Th17家族，主要调控免疫细胞的迁移和归巢集落刺激因子包括、、等，调控骨髓细胞CSF GM-CSF G-CSF M-CSF的生成和分化细胞因子的分类方式多样，既可按结构相似性分类，也可按功能特点分类临床应用中，多种重组细胞因子已用于治疗用于中性粒细胞减少G-CSF症，用于肾性贫血，用于某些肿瘤治疗，干扰素用于病毒性肝炎和多发性硬化等同时，针对细胞因子的拮抗剂如抗抗体、拮抗剂EPO IL-2TNF IL-6R等也成为治疗自身免疫疾病的有效手段细胞因子受体与信号转导受体结合激酶活化细胞因子与特异性细胞表面受体结合，引发受体构受体相关激酶如激活，引发信号蛋白磷酸化JAK象变化2基因表达信号转导转录因子结合特定序列，调控基因表达磷酸化的转录因子如二聚化并进入细胞核DNA STAT细胞因子受体根据结构和信号机制可分为多个家族型细胞因子受体包括多种受体和生长因子受体，特征是胞外区含有保守的四半胱氨酸结构和基序，主要通I ILWSXWS过通路传递信号型细胞因子受体包括干扰素受体和家族受体，结构与型相似但缺乏基序受体家族胞外区富含半胱氨酸重复，通过招JAK-STAT IIIL-10I WSXWSTNF募腺苷酸受体相关蛋白激活和通路TRAF NF-κB MAPK是细胞因子信号转导的核心通路当细胞因子与受体结合后，受体相关的激酶被激活，磷酸化受体胞内域，创造蛋白的结合位点蛋白被JAK-STAT JAKSTAT STAT磷酸化后形成二聚体，转位至细胞核内结合特定序列，启动基因转录通路则是另一关键信号通路，在炎症和免疫反应中起核心作用，其激活导致炎症因JAK DNANF-κB子、粘附分子等基因表达上调细胞因子临床应用细胞因子治疗细胞因子拮抗剂诊断与监测应用重组细胞因子作为药物已广泛应用于临床干扰素针对促炎症细胞因子的拮抗剂在自身免疫和炎症性疾病细胞因子水平测定已成为多种疾病诊断和病情监测的重是首批用于临床的细胞因子，用于治疗病毒治疗中取得了突破性进展抗制剂如英夫利昔单要指标促炎症细胞因子如、在脓毒症严IFN-α/βTNFIL-6TNF-α性肝炎、多发性硬化和某些恶性肿瘤用于肾细抗、阿达木单抗成功用于类风湿关节炎、炎症性肠病重程度评估中有重要参考价值干扰素释放试验IL-2γ胞癌和黑色素瘤的治疗，通过激活细胞和细胞增和银屑病等疾病受体拮抗剂托珠单抗用于类风通过检测结核抗原刺激后外周血细胞释放T NKIL-6IGRA T强抗肿瘤免疫造血细胞生长因子如非格司亭湿关节炎和全身型幼年特发性关节炎拮抗剂的水平，用于结核感染诊断某些自身免疫病的G-CSFIL-17IFN-γ用于化疗后骨髓抑制的患者，促进中性粒细胞生成司库奇尤单抗在银屑病治疗中表现优异受体拮活动度也可通过特定细胞因子水平进行评估新冠肺炎IL-1抗剂阿那白滞素用于治疗类风湿关节炎和周期性发热重症患者中细胞因子风暴的监测，对判断病情和指导综合征治疗有重要意义尽管细胞因子治疗取得了显著成功，但也面临一些挑战由于细胞因子网络的复杂性和冗余性，单一细胞因子干预可能效果有限此外，细胞因子治疗可能引发显著不良反应，如细胞因子释放综合征未来细胞因子治疗的方向包括开发更精确的靶向策略、联合治疗方案以及基于个体化医疗的治疗选择第七部分补体系统补体系统组成补体系统由血浆和细胞膜上的多种蛋白质组成，包括补体成分、调节蛋白和膜受体这30C1-C9些蛋白主要由肝脏合成，在血液中以非活性前体形式存在，需要通过级联反应被激活补体激活途径补体系统可通过三条主要途径激活经典途径由抗原抗体复合物触发、替代途径直接由微生物-表面激活和凝集素途径由甘露糖结合凝集素识别病原体表面碳水化合物结构这三条途径殊途同归，最终都汇聚到的激活，形成关键的片段C3C3b补体调节机制机体拥有多种补体调节蛋白，如抑制物、衰变加速因子、膜辅助蛋白等，它们在补C1DAF MCP体系统各个环节发挥精确调控作用，防止补体过度激活损伤自身组织补体调节失衡与多种疾病相关，如遗传性血管性水肿和阵发性睡眠性血红蛋白尿症补体与疾病补体系统异常与多种疾病相关补体缺陷可导致反复感染和自身免疫性疾病；补体过度激活则参与组织损伤，如在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和缺血再灌注损伤中针对补体的治疗策略包括补体抑制剂如依库珠单抗，已成功用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血尿毒综合征补体系统是先天免疫的重要组成部分，与适应性免疫相互协作，共同维护机体防御深入理解补体系统的分子机制和功能调控，对免疫相关疾病的诊断、预防和治疗具有重要意义补体系统概述补体系统组成分子特点生物学意义补体系统由多种血浆蛋白和多种膜蛋白组成，以补体系统以级联方式激活，每一步都会放大信号一个补体系统是机体抵抗感染的第一道防线，能直接溶解病2010非活性前体形式存在于体液中血浆补体蛋白主要由肝分子可激活多个和分子，一个转换酶可裂原体，促进吞噬细胞清除病原体和死亡细胞，并参与调C1C4C2C3脏合成，部分也可由巨噬细胞和其他组织细胞局部产生解数百个分子这种放大效应使补体系统能迅速有节炎症反应此外，补体还能清除免疫复合物，连接先C3补体成分按发现顺序编号，或按功能命名如效地响应感染大多数补体蛋白属于蛋白酶原，激活后天免疫和适应性免疫，通过补体受体增强细胞应答C1-C9B因子、、、等成为丝氨酸蛋白酶，特异性切割下游组分补体系统的适度活化对机体防御至关重要，而过度活化B DHI或功能缺陷都可能导致疾病补体系统进化历史悠久，从无脊椎动物到哺乳动物都存在类似系统，表明其在生物防御中的基础性作用从分子水平看，许多补体蛋白具有共同的结构域，如短共有重复序列，提SCR示它们可能起源于基因复制在进化过程中，补体系统不断完善，形成了经典途径、替代途径和凝集素途径三条主要激活途径，提高了对不同病原体的识别能力现代补体研究始于世纪末，当时科学家发现血清具有杀菌能力，并且这种能力在°加热后丧失，提示存在热不稳定的补体成分经过一个多世纪的研究，补体系统的分子组成1956C和作用机制已被深入阐明，并为多种疾病的诊断和治疗提供了新思路补体激活途径经典途径凝集素途径由抗原抗体复合物激活，是适应性免疫和先天免疫的桥梁和-IgM主要是和结合抗原后，暴露出区域的结合位由可溶性模式识别分子甘露糖结合凝集素或识别病原IgG IgG1IgG3FcC1q MBLficolin点复合物、、结合并激活，引发级联反应体表面的碳水化合物结构而激活与结构相似，能结合C1C1q C1r C1s MBLC1q裂解形成和，与结合，再裂解形成相关丝氨酸蛋白酶，形成类似的复合物活化的C1s C4C4a C4b C4b C2C1s C2MBL MASPC1和构成经典途径转换酶，裂解生成和裂解和，形成与经典途径相同的转换酶，后C2a C2b C4b2a C3C3C3a MASPC4C2C3C4b2a续步骤与经典途径相同C3b替代途径终末通路不依赖抗体，可直接被微生物表面激活，是最原始的补体激活途径三条激活途径汇聚到转换酶形成后，都会继续激活终末补体成分C3血浆中持续发生低水平自发水解形成，类似于，与转换酶结合形成转换酶或，裂C3C3H2O C3b C3b C3C5C4b2a3b C3bBb3b能与因子结合因子将结合的因子裂解为和，形成解生成和依次招募、、和多个分子，B DB BaBb C5C5a C5b C5b C6C7C8C9复合物，这是替代途径的初始转换酶它能裂解更形成膜攻击复合物，在靶细胞膜上形成直径约的跨膜C3H2OBb C3MAC10nm多生成，再与因子结合形成更多转换酶，孔道，导致细胞溶解C3C3b C3b BC3C3bBb形成正反馈放大环路三条补体激活途径在起始机制上不同，但都汇聚到的激活，并共享终末通路激活产物包括小片段、、和大片段、小片段是强效炎症介质，引起血管扩张、C3C3a C4a C5a C3b C4b血管通透性增加和白细胞趋化；大片段则结合靶细胞表面，促进吞噬作用和免疫复合物清除了解补体激活的分子机制有助于理解相关疾病发病机制，并为靶向补体的治疗策略提供理论基础补体的生物学功能炎症反应溶解作用调理作用补体激活产生的、和终末补体复合物在靶细调理作用是指和其他补体片C3a C4a MACC3b是强效的炎症介质，又称为胞膜上形成穿孔，破坏细胞膜完段沉积在微生物表面，通过补体C5a补体源性过敏毒素它们可引起整性，导致水、离子平衡失调和受体、、增强CR1CR3CR4血管扩张、血管通透性增加、平细胞溶解这种直接杀伤作用对吞噬细胞对靶标的识别和吞噬滑肌收缩和白细胞趋化特别是抗革兰阴性菌感染特别重要，因这种标记过程大大提高了吞噬，是最强效的白细胞趋化因为其细胞壁较薄，更易穿清除效率，是补体系统防御功能C5a MAC子之一，能招募并活化中性粒细透某些病原体如奈瑟菌和流感的重要组成部分补体还可促进胞和单核细胞，增强其吞噬能力嗜血杆菌主要依靠介导的免疫复合物清除，防止其沉积引MAC和氧自由基产生溶解来清除起组织损伤免疫调节补体系统与适应性免疫密切相关细胞表面表达B，可与结合，CR2CD21C3d降低细胞激活阈值，增强抗体B应答和可调节细胞C3a C5a T亚群分化，影响平衡此Th1/Th17/Treg外，补体参与凋亡细胞清除、组织修复和再生等过程，对维持免疫稳态具有重要意义补体系统功能的正常发挥依赖于精确的时空调控一方面，补体需要迅速有效激活以清除病原体；另一方面，其活性必须严格限制在病原体表面，避免损伤自身组织人体拥有多种可溶性和膜结合性补体调节蛋白，如抑制物、补体因子、膜辅助蛋C1H白等，在补体级联反应的不同环节发挥调节作用，维持这种平衡MCP补体与疾病第八部分免疫应答抗原识别与捕获免疫应答始于抗原的识别和捕获树突状细胞等抗原提呈细胞通过模式识别受体感知危险信号，摄取抗原后迁移至淋巴结同时，抗原也可通过淋巴液直接到达淋巴结，被滤泡树突状细胞捕获并呈递给细胞这一阶段决定了随后免疫应答的性质和强度B细胞和细胞活化T B在淋巴结内，细胞通过识别提呈的抗原肽复合物，在共刺激分子和细胞因子的T TCRAPC-MHC协助下被活化活化的辅助细胞随后与识别相关抗原的细胞相互作用，提供第二信号帮助细T BB胞充分活化这种细胞协作是产生高亲和力抗体和免疫记忆的关键T-B效应反应与记忆形成活化的细胞和细胞增殖分化为效应细胞和记忆细胞效应细胞分泌细胞因子或直接杀伤T B T靶细胞；细胞分化为浆细胞分泌抗体同时，一部分活化淋巴细胞分化为长寿命记忆细胞，B为再次接触同一抗原时的快速响应做准备这种免疫记忆是疫苗接种有效性的基础免疫应答是一个高度协调的复杂过程，包括细胞介导的细胞免疫和细胞介导的体液免疫这两种免疫T B类型相互协作，共同抵抗病原体入侵在初次接触抗原时，免疫系统除了清除病原体，还建立了免疫记忆，使再次遇到同一病原体时能更快速、更有效地响应免疫耐受是免疫系统对自身抗原保持不应答状态的机制，对防止自身免疫疾病至关重要黏膜免疫系统则是位于呼吸道、消化道等黏膜表面的特化免疫系统，是抵抗外来病原体的第一道防线了解免疫应答的整体过程及其调控机制，对理解免疫相关疾病和开发免疫干预策略具有重要意义细胞免疫应答T1细胞活化T细胞活化需要三个信号信号是与抗原肽复合物结合；信号是协同刺激分子如与T1TCR-MHC2CD28上分子互作；信号是细胞因子环境缺乏信号会导致细胞无反应性或凋亡APC B7CD80/CD8632T活化后的细胞上调受体表达，分泌促进自身增殖T IL-2CD25IL-22细胞分化T不同的细胞因子环境引导细胞向不同亚型分化和诱导分化，参与抗胞内病原CD4+T IL-12IFN-γTh1体；促进分化，参与抗寄生虫和过敏反应；和诱导分化，参与黏膜防御和自IL-4Th2TGF-βIL-6Th17身免疫；和促进分化，抑制免疫反应细胞则主要分化为细胞毒性淋巴细胞TGF-βIL-2Treg CD8+T TCTL效应功能效应细胞通过两种主要机制发挥功能分泌细胞因子和直接细胞接触细胞分泌激活巨噬细T Th1IFN-γ胞；分泌、、促进细胞产生抗体；分泌招募中性粒细胞；分泌Th2IL-4IL-5IL-13B Th17IL-17Treg和抑制免疫反应通过穿孔素颗粒酶和途径杀伤靶细胞IL-10TGF-βCTL-Fas/FasL记忆形成抗原清除后，大部分效应细胞凋亡，但有一小部分分化为长寿命记忆细胞记忆细胞分为中央记忆T T T T细胞主要存在于淋巴组织和效应记忆细胞主要在外周组织巡逻再次遭遇同一抗原时，记TCM,T TEM,忆细胞能迅速扩增并发挥效应功能，提供更快速有效的保护记忆细胞的维持依赖于和等T T IL-7IL-15细胞因子细胞免疫应答的精确调控对维持免疫平衡至关重要过度反应可能导致炎症性疾病和自身免疫性疾病，而反应不足则可T能导致持续性感染和肿瘤多种负调节机制确保细胞反应适度，包括活化诱导的细胞死亡、抑制性受体如、TCTLA-4和调节性细胞的抑制作用PD-1T细胞免疫应答B抗原识别细胞活化B1细胞通过表面识别可溶性或膜结合抗原，识活化需要两信号交联和辅助信号依赖性抗原B BCR:BCR T别方式分为依赖性和非依赖性需细胞帮助非依赖性则由抗原直接提供T T2T,T浆细胞分化生发中心反应4细胞最终分化为抗体分泌的浆细胞或长寿记忆细在依赖性反应中活化细胞在滤泡形成生发中心BB T,B,胞提供即时保护和长期免疫记忆经历增殖、体细胞高频突变和亲和力选择,细胞免疫应答的类型和强度取决于抗原性质和辅助信号对于依赖性抗原主要是蛋白质抗原，细胞活化需要细胞提供的和细胞因子活化的细胞在生发BTB TfhCD40L B中心经历体细胞高频突变，亲和力较高的细胞克隆被选择性扩增，并可发生抗体类别转换这一过程产生高亲和力抗体，并建立有效的免疫记忆B对于非依赖性抗原如多糖、脂多糖，细胞可在无细胞帮助下活化，但抗体亲和力较低，难以形成有效免疫记忆这类抗原通常通过多价表位交联多个分子，或通TBT BCR过激活样受体等模式识别受体提供额外信号了解这一差异对疫苗开发具有重要意义，解释了为何多糖疫苗效果有限，而蛋白多糖结合疫苗效果更佳Toll-黏膜免疫黏膜相关淋巴组织黏膜免疫特点黏膜相关淋巴组织是分布于黏膜表面的免疫组织网络，是人体最黏膜免疫系统的最显著特点是分泌型的产生在黏膜下浆MALT IgASIgAIgA大的淋巴组织系统，包含约的免疫细胞根据解剖位置，可分细胞合成，以二聚体形式与链结合，然后通过上皮细胞的多聚免疫球蛋70%MALT J为白受体转运至黏膜表面在此过程中，的一部分分泌片保留pIgR pIgR在上，形成通过以下机制发挥保护作用IgA SIgASIgA•肠道相关淋巴组织包括小肠结、阑尾、孤立淋巴滤GALT Peyers泡等•免疫排斥阻止病原体和毒素附着于黏膜上皮•支气管相关淋巴组织分布于支气管和肺部•免疫中和中和病毒、细菌毒素和酶BALT•鼻咽相关淋巴组织包括扁桃体和腺样体•免疫清除将抗原抗体复合物清除出黏膜NALT-•其他部位如泪腺、唾液腺和泌尿生殖道相关淋巴组织黏膜免疫系统还具有独特的免疫耐受机制，如口服耐受，防止对食物抗原和共生微生物的过度反应这涉及调节性细胞、和等抑制的基本结构包括覆盖淋巴滤泡的特化上皮如细胞，负责抗原TIL-10TGF-βMALTM性细胞因子的作用摄取；滤泡下区，富含树突状细胞和巨噬细胞；淋巴滤泡，含有细胞；B滤泡间区，含有细胞T黏膜免疫与疫苗开发密切相关传统肌肉注射疫苗通常不能有效诱导黏膜免疫，而许多病原体从黏膜入侵口服疫苗如脊髓灰质炎、霍乱和鼻喷疫苗如流感能更有效地诱导黏膜免疫目前研究热点包括黏膜佐剂开发、靶向递送系统以及理解黏膜免疫记忆的形成机制，以期开发更有效的黏膜疫苗免疫耐受中枢耐受胸腺和骨髓中清除自身反应性淋巴细胞1免疫无能自身反应性淋巴细胞功能失活但不被删除主动抑制3调节性细胞和抑制性细胞因子的作用T免疫特权4特定组织通过物理屏障和抑制因子隔离免疫系统免疫耐受是指免疫系统对特定抗原的特异性不应答状态，是防止自身免疫疾病的关键机制中枢耐受发生在淋巴细胞发育期，通过胸腺中细胞负选择和骨髓中细胞负选T B择清除高亲和力识别自身抗原的淋巴细胞这一过程中，自身抗原表达调控因子自身免疫调节因子在胸腺髓质上皮细胞中促进组织特异性自身抗原表达，确保对多种AIRE自身抗原建立耐受外周耐受机制处理那些逃脱中枢耐受的自身反应性淋巴细胞免疫无能是指淋巴细胞在缺乏共刺激的情况下识别抗原后进入不应答状态克隆删除则通过活化诱导的细胞死亡清除过度活化的淋巴细胞调节性细胞通过分泌抑制性细胞因子如、，以及细胞接触依赖性抑制机制，抑制效应细胞和抗原提呈细胞功能免疫T TregIL-10TGF-βT耐受的破坏与多种自身免疫疾病直接相关，如型糖尿病、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等I第九部分超敏反应类型介导因素机制典型疾病发病时间型即时型、肥大细胞肥大细胞脱颗粒释放组胺等介质过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹接触抗原后几分钟IIgE型细胞毒型、、补体抗体结合细胞表面抗原激活补体溶血性贫血、重症肌无力数小时至数天IIIgG IgM型免疫复合物型、补体抗原抗体复合物沉积激活补体血清病、系统性红斑狼疮数小时至数天IIIIgG型迟发型细胞致敏细胞释放细胞因子接触性皮炎、结核菌素试验小时IVTT24-72超敏反应是指免疫系统对抗原的过度反应，导致组织损伤和疾病的病理过程和将超敏反应分为四种类型，分别由不同的免疫机制介导型超敏反应由介导，表现为速发过敏反Gell CoombsI IgE应；型超敏反应由抗体与细胞或组织表面抗原结合引起组织损伤；型超敏反应由免疫复合物沉积引起组织炎症；型超敏反应由特异性细胞介导，通常发生较晚II III IV T理解超敏反应的类型和机制对临床诊断和治疗过敏性疾病、自身免疫病和某些药物不良反应至关重要不同类型的超敏反应需要不同的治疗策略型反应常用抗组胺药和肥大细胞稳定剂；型和III型可用免疫抑制剂和血浆置换；型则可能需要局部皮质类固醇和免疫调节剂某些疾病可能涉及多种超敏反应类型的共同参与III IV型超敏反应I1致敏期首次接触过敏原时，树突状细胞摄取并加工过敏原，呈递给细胞细胞活化后产生和T Th2IL-4IL-，促使细胞产生特异性抗体通过部分与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力13B IgEIgEFcIgE受体结合，使这些细胞致敏这一阶段无临床症状FcεRI效应期早期反应-再次接触相同过敏原时，过敏原交联肥大细胞表面的复合物，触发细胞内信号转导和钙离IgE-FcεRI子内流，导致肥大细胞脱颗粒，释放预先形成的介质如组胺、羟色胺、肥大细胞蛋白酶和蛋白多5-糖这些介质引起血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩和神经末梢刺激，导致过敏症状如瘙痒、打喷嚏、气道收缩等效应期晚期反应-肥大细胞活化还导致细胞膜磷脂代谢，产生花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素，以及新合成的细胞因子和趋化因子这些介质招募嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和细胞到炎症部位，引起持续性炎Th2症反应晚期反应发生在过敏原接触后小时，可持续数天，是过敏性疾病慢性化的基础2-8型超敏反应的临床表现多样，取决于过敏原进入途径和靶器官呼吸道接触可引起过敏性鼻炎和哮喘；皮肤接触可I引起荨麻疹和湿疹；消化道接触可导致食物过敏；全身性反应则可能导致过敏性休克，是最严重的型超敏反应，表I现为血压下降、支气管痉挛、喉头水肿等，可危及生命型超敏反应的防治原则包括避免接触过敏原；药物治疗如抗组胺药阻断组胺作用，受体激动剂缓解支气管痉Iβ2挛，糖皮质激素抑制炎症反应；脱敏疗法过敏原特异性免疫治疗通过逐渐增加过敏原剂量，诱导免疫耐受；对于严重过敏反应，肾上腺素是关键的急救药物近年来，抗单抗奥马珠单抗为严重过敏性疾病提供了新的治疗选IgE择型与型超敏反应II III型超敏反应型超敏反应II III型超敏反应又称细胞毒型超敏反应，由抗体主要是和与细胞表型超敏反应又称免疫复合物型超敏反应，由抗原抗体复合物沉积于组IIIgGIgMIII-面或组织基质抗原结合引起结合后的抗体通过三种主要机制损伤靶细织引起免疫复合物通过以下机制导致组织损伤胞补体激活沉积的免疫复合物激活补体，产生和等趋化因子

1.C3a C5a补体激活抗体结合后激活补体系统，形成膜攻击复合物导致

1.MAC炎症细胞招募补体片段吸引中性粒细胞到免疫复合物沉积部位

2.细胞溶解组织损伤中性粒细胞释放溶酶体酶和氧自由基，损伤血管内皮和周

3.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用细胞等效应细胞通过

2.ADCC NK围组织受体识别结合在靶细胞上的抗体，释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞Fc型超敏反应相关疾病包括系统性红斑狼疮多器官免疫复合物沉积；III功能干扰抗体结合细胞表面受体，干扰正常细胞功能

3.血清病异种蛋白注射后形成免疫复合物；类风湿关节炎关节滑膜中免疫型超敏反应相关疾病包括自身免疫性溶血性贫血抗体攻击红细胞；复合物沉积；某些肾小球肾炎；反应局部免疫复合物形成引起的IIArthus血小板减少性紫癜抗体攻击血小板；重症肌无力抗体阻断乙酰胆碱受组织坏死体；病抗体激活甲状腺促激素受体；肾移植排斥反应等Graves型和型超敏反应的诊断依赖于临床表现、实验室检查如自身抗体检测和组织病理学检查治疗策略包括免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺减少II III抗体产生；血浆置换清除循环抗体和免疫复合物；靶向治疗如利妥昔单抗抗清除细胞理解这些超敏反应机制对疾病的早期识别和正确治疗至CD20B关重要型超敏反应IV基本机制型超敏反应亚型IV型超敏反应又称迟发型超敏反应或细胞介导的超根据参与的细胞亚群和效应机制，型超敏反应IV TIV敏反应，主要由细胞而非抗体介导在初次接触可进一步分为四个亚型型介导，激活巨T IVaTh1抗原时，抗原被摄取、加工并提呈给细胞，噬细胞；型介导，嗜酸性粒细胞介导炎APC TIVb Th2导致抗原特异性细胞活化和增殖，形成致敏细胞症；型细胞介导，直接细胞毒作用；TTIVc CD8+T再次接触同一抗原时，致敏细胞被激活，释放细型细胞介导中性粒细胞浸润这种细分有助T IVdT胞因子，招募和活化巨噬细胞和其他炎症细胞，引于理解不同型超敏反应疾病的病理机制差异，但IV起组织炎症和损伤与型反应不同，型反应在实际临床中，这些亚型可能同时存在或相互转换I-III IV发展较慢，通常在抗原接触后小时达到高24-72峰典型疾病型超敏反应的典型例子包括接触性皮炎如对金属、化妆品过敏；结核菌素试验试验阳性反应；某些IVPPD药物过敏反应，如麻疹样皮疹、综合征等；移植物排斥反应，特别是细胞介导的排斥；某些自Stevens-Johnson身免疫性疾病，如型糖尿病、多发性硬化等肉芽肿是型反应的特殊形式，如结核、麻风、肉状瘤病等，特点IIV是巨噬细胞在细胞细胞因子作用下聚集并分化为上皮样细胞和多核巨细胞T型超敏反应的诊断主要基于临床表现、病史和激发试验贴片试验是诊断接触性皮炎的重要方法，通过将可疑过敏原IV贴于患者背部皮肤，小时后观察局部反应对型药物过敏反应，可通过淋巴细胞转化试验检测特异性48-72IV LTTT细胞增殖反应治疗型超敏反应主要包括避免接触过敏原、局部或全身糖皮质激素抑制炎症反应、免疫抑制剂如环孢素、硫唑嘌呤控IV制严重或慢性反应靶向治疗如抗抗体英夫利昔单抗、阿达木单抗在某些型超敏反应相关疾病中显示疗效，TNF-αIV如银屑病、克罗恩病等理解型超敏反应机制对开发新型治疗策略具有重要指导意义IV第十部分免疫学前沿研究肿瘤免疫与免疫治疗肿瘤免疫是研究免疫系统与肿瘤相互作用的领域肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视，包括表达免疫检查点分子如、招募抑制性免疫细胞和创造免疫抑制微环境免疫检查点抑制剂如抗PD-L1PD-1/PD-L1和抗抗体通过阻断这些抑制信号，恢复细胞抗肿瘤活性，已成功用于多种恶性肿瘤治疗嵌合抗原受体细胞是另一重要突破，通过基因工程技术使细胞表达识别肿瘤抗原的受体，在血液系统CTLA-4TTCAR-TT恶性肿瘤治疗中取得显著成功自身免疫病机制与治疗进展自身免疫病是免疫系统错误攻击自身组织引起的疾病群近年研究揭示了遗传因素、环境因素和免疫调节异常在疾病发生中的复杂相互作用单细胞测序技术帮助识别参与疾病的关键细胞亚群，为精准治疗提供依据靶向治疗取得显著进展抑制剂在银屑病治疗中效果优异；抑制剂为类风湿关节炎提供新选择；抑制剂在炎症性肠病治疗中展现潜力肠道微生物组与自身免疫病的关系成为热点，粪菌移植IL-17JAK IL-23等微生物组干预策略正在探索中与免疫应答COVID-19大流行推动了对病毒宿主免疫互作的深入研究感染诱导复杂的免疫应答初期干扰素应答对病毒控制至关重要，但过度炎症反应细胞因子风暴与重症相关特异性细胞和细胞应COVID-19-SARS-CoV-2TB答对病毒清除和长期保护必不可少疫苗技术的成功应用是免疫学重大突破，为未来疫苗开发开辟新途径长期可能与持续免疫激活或自身免疫成分相关，研究正在揭示潜在机制病毒变异株mRNA COVID-19与免疫逃逸的研究帮助预测流行趋势和调整干预策略器官移植免疫也取得重要进展新型免疫抑制剂如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂和共刺激阻断剂提高了特异性，减少副作用生物标志物研究帮助预测排斥反应风险，实现个体化免疫抑制方案诱导免疫耐受策略如混合嵌合体和调节性细胞治疗，有望减少长期免mTOR T疫抑制需求免疫学研究技术进步显著，高维流式细胞术、单细胞测序、空间转录组学等技术革新了免疫细胞表型和功能研究基因编辑技术为免疫细胞功能研究和免疫细胞治疗提供强大工具人工智能在免疫表位预测、疫苗设计和免疫相关疾病分型中的应用也取得突破CRISPR-Cas9性进展课程总结免疫学基本概念免疫系统组成1免疫是机体识别和排除非己成分的生理防御反应，免疫细胞、免疫器官、免疫分子共同构建复杂精密包括先天性免疫和获得性免疫两大系统的防御网络临床应用与前景免疫应答机制免疫学研究推动疫苗开发、肿瘤免疫治疗和自身免细胞免疫和体液免疫协同作用，多层次调控确保免疫病精准干预疫反应的精确性通过本课程的学习，我们系统了解了免疫学的基础理论和前沿进展免疫系统是人体最复杂的生理系统之一，其精妙的分子识别机制和严密的调控网络确保了机体既能有效抵抗外来病原体，又不攻击自身组织从分子水平的抗原抗体相互作用，到细胞水平的、淋巴细胞分化与功能，再到系统水平的免疫器官协同，免疫学涵盖了多层次的-TB生命科学内涵免疫学知识在现代医学中具有广泛的应用价值疫苗接种是预防传染病最有效的手段；免疫诊断技术为疾病的早期发现提供了敏感工具；免疫治疗已成为肿瘤治疗的第四大支柱；自身免疫病的精准治疗策略不断涌现未来，随着单细胞技术、基因编辑和人工智能等前沿技术的发展，免疫学研究将进一步揭示免疫系统的奥秘，为健康保障提供新的解决方案希望同学们能将所学知识应用于医学实践，并在免疫学研究领域做出自己的贡献。