《基础遗传学教程》课件

基础遗传学教程欢迎进入基础遗传学的奇妙世界遗传学是研究生物遗传特性及其变异的科学，是现代生命科学的核心领域之一本课程将带领大家系统了解从经典遗传学到现代分子遗传学的基本原理、重要发现和应用前景在这个旅程中，我们将探索生命的基本密码，理解遗传信息如何在世代间传递，以及这些知识如何应用于医学、农业和生物技术领域希望这门课程能够激发您对生命奥秘的好奇心和探索欲遗传学发展简史1孟德尔时代年，奥地利修道士格雷戈尔孟德尔通过对豌豆的杂交实验，发现了遗传1865·的基本规律然而他的发现在当时并未得到重视，直到世纪初才被重新发20现2染色体理论建立年，沃尔特萨顿和西奥多博韦里提出染色体是遗传物质的载体，奠定了1902··细胞遗传学的基础摩尔根的果蝇实验进一步证实了这一理论3结构发现DNA年，沃森和克里克揭示了的双螺旋结构，解释了遗传物质如何能够1953DNA精确复制并传递遗传信息，开启了分子生物学时代4基因组学时代世纪以来，随着测序技术的飞速发展，人类基因组计划的完成和基21CRISPR因编辑技术的出现，遗传学进入了全新的基因组学时代遗传学基本概念遗传变异基因生物体将其遗传信息传递生物体遗传物质发生改变分子上控制某一特定DNA给后代的过程，确保物种引起的性状差异，是生物性状的功能片段，是遗传特性的延续这是生命延进化和多样性的基础变的基本单位每个基因通续的基础，解释了为什么异可以是有害的、有利的常包含编码特定蛋白质的子代会具有亲代的特征或中性的信息性状生物体可观察到的特征，如高度、颜色或形态等性状是基因表达和环境因素共同作用的结果细胞结构与遗传基础真核细胞原核细胞真核细胞具有明确的核膜结构，将遗传物质与细胞质分隔开来原核细胞没有细胞核，其主要以环状形式存在于细胞质中，DNA主要存在于细胞核内的染色体中，呈线性分布部分遗传称为核区原核生物的遗传物质结构相对简单，没有组蛋白包装DNA物质也存在于线粒体和叶绿体等细胞器中真核细胞的染色体由和蛋白质组成，形成高度紧密的复合原核生物如细菌和古菌，除了主要的染色体外，还可能含DNA DNA结构，有利于的复制和分配真核生物包括动物、植物、有质粒，这是额外的小型环状分子，能够独立复制并携带DNA DNA真菌和原生生物非必需但有益的基因，如抗生素抗性基因的结构与功能DNA双螺旋结构两条多核苷酸链以反平行方式缠绕1碱基配对原则腺嘌呤与胸腺嘧啶配对，鸟嘌呤与胞嘧啶配对A TG C遗传信息存储与复制能够精确复制，确保遗传信息传递DNA（脱氧核糖核酸）是生命的基本生物分子，负责存储和传递遗传信息其独特的双螺旋结构由沃森和克里克于年首次提出，包DNA1953含两条互补的多核苷酸链每条链由四种不同的核苷酸单位按特定顺序排列组成的精确复制机制是遗传的分子基础在细胞分裂前，分子解旋，每条链作为模板合成新的互补链，从而产生两个完全相同的DNA DNA分子这种高度精确的复制过程确保了遗传信息的准确传递DNA及其遗传作用RNA信使转运RNA mRNA RNA tRNA携带中的遗传信息到细胞质中负责将特定氨基酸运送到核糖体上DNA的核糖体，作为蛋白质合成的模板正在合成的多肽链中具有tRNA的碱基序列决定了蛋白质的特殊的三叶草结构，一端识别特定mRNA氨基酸序列，从而决定蛋白质的结的密码子，另一端结合相应mRNA构和功能的氨基酸核糖体RNA rRNA与蛋白质一起构成核糖体，为蛋白质合成提供必要的结构支持和催化功能是细胞内含量最丰富的类型，负责催化肽键的形成rRNA RNA（核糖核酸）在遗传信息传递中扮演着关键角色与不同，通常是RNA DNA RNA单链结构，含有核糖而非脱氧核糖，并且使用尿嘧啶代替胸腺嘧啶不U TRNA仅参与蛋白质的合成过程，还在基因表达调控、剪接、翻译后修饰等多个方面RNA发挥重要作用染色体的构成与类型人类染色体核型人类正常体细胞含有条染色体，包括对常染色体和对性染色体（或）核型分析是观察染色体数目和结构的重要方法，可用于检测染色体异常46221XX XY染色体结构染色体由和蛋白质组成，其中缠绕在组蛋白八聚体周围形成核小体，进一步盘绕形成高度压缩的结构染色体结构可随细胞周期而变化，分裂期染色体高度浓缩DNA DNA染色体类型根据着丝点位置，染色体可分为端部着丝点型、亚端部着丝点型、中部着丝点型和亚中部着丝点型不同生物的染色体数目和形态各不相同，如人类条，大鼠条，果蝇4642条8细胞分裂与遗传有丝分裂减数分裂有丝分裂是体细胞分裂的主要方式，包括前期、中期、后期和末减数分裂是生殖细胞形成过程中特有的分裂方式，通过两次连续期四个主要阶段在前期，染色质浓缩成染色体；中期，染色体的分裂（减数第一次分裂和减数第二次分裂）将染色体数目减半排列在赤道板上；后期，姐妹染色单体分离移向两极；末期，染第一次分裂中，同源染色体配对、交叉互换和分离；第二次分裂色体去浓缩，形成两个遗传物质完全相同的子细胞类似于有丝分裂，姐妹染色单体分离有丝分裂确保了多细胞生物体细胞生长、组织修复和无性生殖过减数分裂的遗传学意义在于维持物种染色体数目的稳定性；通程中遗传物质的稳定传递每个子细胞获得与母细胞完全相同的过同源染色体随机分配增加遗传变异；通过交叉互换重组基因，染色体组成产生新的等位基因组合，促进遗传多样性配子形成和受精作用精子形成卵子形成在雄性生物中，精原细胞经过有丝分裂在雌性生物中，卵原细胞增殖形成初级增殖，形成初级精母细胞；随后通过减卵母细胞；减数分裂后形成次级卵母细数分裂产生单倍体精细胞，最终发育成胞和第一极体；受精激活后完成第二次精子分裂遗传变异受精过程减数分裂过程中的随机分离和交叉互换，精子与卵子结合恢复二倍体染色体组，以及受精过程中的随机结合，共同构成形成合子；受精不仅恢复染色体数目，遗传变异的主要来源也启动胚胎发育程序孟德尔第一定律分离定律豌豆实验设计孟德尔选择豌豆研究遗传，分析单一性状如豆荚颜色、花色等单因子杂交纯种紫花与纯种白花豌豆杂交，代全为紫花F1代分离F23自交产生的代中，紫花与白花比例接近F1F23:1孟德尔第一定律，也称为分离定律，阐述了控制某一性状的一对等位基因在配子形成过程中彼此分离，分别进入不同的配子这一发现解释了为什么隐性性状能够在代重新出现F2以豌豆花色为例，当纯种紫花（）与纯种白花（）杂交时，代全为杂合紫花（）当这些杂合体自交时，产生的代中，紫PP ppF1Pp F2花和白花的比例为（、、、）这种现象证明了遗传因子的分离特性，是遗传学的基本规律之一3:1PP PpPp pp孟德尔第二定律自由组合定律孟德尔遗传规律的扩展不完全显性共显性当杂合子的表型不同于任一纯在共显性遗传中，杂合子同时合亲本，而是表现为中间型状表达两种等位基因的特征人态时，称为不完全显性例如，类血型系统是典型案例，ABO纯种红花与纯种白花凤仙花杂和等位基因共显性，杂IA IB交产生粉红色花朵，代表合个体表现为型血F2IAIB AB现的分离比例（红粉1:2:1::白）上位性一对基因影响另一对基因表达的现象称为上位性如拉布拉多犬毛色遗传中，基因控制黑棕色，基因控制色素沉着，只有才表现B/E E_B_黑色基因互作与修饰多基因作用多个基因共同决定一种性状修饰基因一些基因修饰主效基因的表达环境影响环境因素调节基因表达程度表现型多样性形成复杂多样的生物特征基因互作是指不同基因位点的产物在表型形成过程中相互影响，共同决定生物体的表现型常见的基因互作类型包括互补作用、新发效应、隐蔽效应、上位性和多基因遗传等以花色的决定为例，紫色花可能需要多个基因共同作用基因产生蓝色色素前体，基因催化其A B转化为紫色色素，而基因控制色素在花瓣中的表达只有三个基因都正常表达时，花才呈现紫C色这种互作关系解释了为什么一些杂交后代会出现亲本中没有的新性状基因的精细结构基因是分子上具有遗传效应的功能单位，由多个区域组成典型的真核生物基因包含启动区（控制转录起始）、非翻译区（调节翻译效率）、外显子（编DNA5码蛋白质的序列）、内含子（转录后被剪除的非编码序列）、非翻译区（影响稳定性）以及终止区等3mRNA人类基因组中，只有约的序列是编码蛋白质的外显子，大部分是内含子和基因间区一个典型的人类基因含有多个外显子，通过选择性剪接可以产生不同

1.5%DNA的和蛋白质异构体，极大地增加了基因组的编码能力基因定位和克隆技术的发展，使科学家能够精确识别、分离和研究单个基因，为基因治疗和遗传疾病mRNA研究奠定了基础基因突变类型与机制点突变框移突变单个核苷酸的改变，包括碱基替由于核苷酸的插入或缺失导致阅换（一个碱基被另一个取代）、读框发生移动，从突变点开始所插入（增加一个碱基）和缺失有下游氨基酸序列都会改变框（丢失一个碱基）根据对蛋白移突变通常导致蛋白质结构和功质的影响可分为同义突变（不能的严重破坏，可能引起疾病，改变氨基酸）、错义突变（改变如杜氏肌营养不良症一个氨基酸）和无义突变（产生终止密码子）染色体结构变异包括大片段缺失（丢失染色体片段）、重复（染色体片段重复出现）、倒位（染色体片段方向颠倒）和易位（染色体片段转移到非同源染色体上）这类突变可能导致多种遗传综合征基因突变的检测方法聚合酶链式反应PCR通过特异性引物扩增目标片段，可检测已知突变多重能够同时检测多个DNA PCR位点实时定量不仅能检测突变，还能测定基因拷贝数变化技术是大多PCR PCR数分子诊断方法的基础测序DNA直接读取序列信息，可发现任何类型的点突变和小片段插入缺失目前广泛DNA使用的高通量测序技术能够在短时间内测定大量序列，大大提高了突变检测DNA效率基因芯片分析利用杂交原理，将样本与芯片上的探针杂交，通过荧光信号检测DNA DNA序列变异芯片可同时分析数十万至上百万个单核苷酸多态性位点，DNA SNP用于全基因组关联研究地中海贫血是一种常见的单基因遗传病，其分子诊断是基因突变检测的典型应用通过扩增珠蛋白基因，结合特异性探针杂交或直接测序，可检测常见突变类型对于PCRβ-携带者筛查和产前诊断，此类技术具有重要价值，能有效减少严重地贫患儿的出生遗传变异的分子基础

99.9%

0.1%人类基因组相似度遗传变异比例不同个体间序列的相似程度造成个体间差异的序列比例DNA DNA万300数量SNP人类基因组中的单核苷酸多态性位点估计数遗传变异是生物多样性的基础，也是进化的原动力在分子水平上，遗传变异主要来源于突变、重组和基因流动突变是遗传变异的最终来源，包括点突变、染色体结构变异和基因组变异重组是指在减数分裂过程中，同源染色体之间交换遗传物质，产生新的等位基因组合转座元件是能够在基因组内跳跃的序列，占人类基因组的约这些自私在进化DNA45%DNA过程中起到了重要作用，可能导致新基因产生或现有基因功能改变许多遗传疾病与特定遗传变异相关，如镰状细胞贫血（单点突变）、杜氏肌营养不良症（大片段缺失）和唐氏综合征（号21染色体三体）等基因重组与遗传多样性同源染色体交换在减数分裂前期，同源染色体配对并形成四分体结构交叉互换发生在这一阶段，由一系列特化的酶促进断裂和重新连接，导致遗传物质在同源染色体之间交换I DNA交叉互换机制交叉互换过程始于双链断裂，随后通过同源重组修复这一过程不仅促进基因重组，也确保染色体在减数分裂中正确分离，防止非整倍体配子形成DNA遗传多样性产生基因重组打破连锁基因的共同遗传，产生新的等位基因组合这种机制显著增加了配子类型的多样性，加上受精过程中配子的随机结合，最终导致后代表型的极大变异基因连锁与遗传图谱基因连锁原理遗传距离计算位于同一染色体上的基因倾向于一起遗传，称为连锁连锁基因遗传距离用摩尔根单位表示，相当于的重组频率cM1cM1%的分离频率低于独立分配的基因连锁程度取决于基因间的物理计算公式为重组频率重组型配子数总配子数×例=/100%距离距离越近，连锁越紧密如，如果在个配子中观察到个重组型，则重组频率为100080，遗传距离为8%8cM当两个基因完全连锁时，理论上只产生亲本型配子；当考虑交叉互换时，会产生少量重组型配子通过分析亲本型和重组型的比多点连锁分析能绘制多个基因的相对位置，构建染色体遗传图谱例，可以计算基因间的遗传距离值得注意的是，遗传距离与物理距离不完全成正比，因为交叉互换频率在染色体不同区域可能不同连锁与交换频率的应用性别决定与伴性遗传性别决定系统连锁遗传病XY X人类等哺乳动物中，性别由性染色体组成决位于染色体上的基因突变导致连锁遗传X X定为女性，为男性染色体上的病，如血友病、色盲和杜氏肌营养不良症XX XYY基因引导睾丸发育，是男性决定的关键男性只有一条染色体，故表现率高于女性SRY X伴性遗传特点染色体失活X连锁显性遗传男女均可发病，男性患者女性体细胞中一条染色体随机失活（形成X X的女儿全部患病；连锁隐性遗传主要影巴氏小体），保证染色体基因剂量平衡X X响男性，通过携带者女性传递女性是连锁基因的嵌合体X非典型遗传模式母系遗传基因组印记线粒体完全由某些基因的表达取决于其来源DNAmtDNA母亲传给子代，故线粒体基因是父本还是母本，这种现象称变异呈母系遗传模式这解释为基因组印记经典例子包括了为什么线粒体疾病如普拉德威利综合征和安格曼-综合征和综综合征，它们涉及号染色MELAS MERRF15合征只通过母亲传递，无论子体上同一区域的不同基因代性别均可受影响嵌合体和单亲二体嵌合体是指个体包含来自不同合子的细胞系，可能导致表型异常单亲二体是指子代的一对染色体完全来自一位亲本，常与印记基因相关疾病有关核外遗传线粒体遗传叶绿体遗传线粒体含有自己的环状（），大小约，编叶绿体含有环状分子（），大小在DNA mtDNA

16.5kb DNAcpDNA120-170kb码种氧化磷酸化必需蛋白、种和种线粒之间，编码光合作用相关蛋白和在大多数被子植物中，1322tRNA2rRNA RNA体完全通过卵细胞质传递，呈现母系遗传模式每个细胞叶绿体通过卵细胞传递，呈现母系遗传，而在少数裸子植DNA DNA含有多个线粒体，每个线粒体又含有多个分子，导致特有物中可能通过花粉传递DNA的异质性现象叶绿体遗传的经典例子是四叶草斑纹，是由叶绿体基因突变引起线粒体突变率远高于核，主要由于缺乏有效的修复机的叶片颜色异常植物中的细胞质雄性不育也常与线粒体DNA DNACMS制和高水平的自由基暴露线粒体疾病包括（线粒体脑或叶绿体变异相关，这在农业育种中具有重要应用核外MELAS DNA肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作）、（肌阵挛癫痫伴破遗传的研究对于理解生物进化、生物多样性和细胞器功能具有重MERRF碎红纤维）等，表现为能量代谢障碍和神经肌肉症状要意义微生物遗传学基础细菌基因组环状染色体和质粒转化作用裸被细胞摄取DNA转导作用病毒介导基因转移接合作用细胞间直接转移DNA微生物遗传学研究微生物的遗传物质和变异规律，是现代分子生物学的基础细菌具有简单的基因组结构，主要由一个环状染色体和若干质粒组成质粒是独立于染色体的小型环状分子，常携带抗生素抗性等非必DNA需但有利的基因大肠杆菌是微生物遗传学研究的模式生物格里菲斯的肺炎球菌转化实验首次证明了是遗传物质赫尔DNA希蔡斯的噬菌体实验则进一步确认了而非蛋白质是遗传信息的载体这些经典实验奠定了分子遗传-T2DNA学的基础，揭示了遗传信息的本质和传递机制微生物基因重组方式多样，包括转化（裸摄取）、转导DNA（病毒介导）和接合（细胞间直接接触），极大丰富了微生物的遗传多样性基因表达基本流程DNA转录1遗传信息的储存分子，包含编码蛋白质序列的基信息转录为，由聚合酶催化DNA RNA RNA因2翻译加工RNA核糖体根据序列合成特定蛋白质前体经剪接、加帽和多聚腺苷酸化修饰mRNA mRNA中心法则是分子生物学的基本原理，描述了遗传信息从到再到蛋白质的流动方向转录是由聚合酶催化的过程，以单链为模板合成互补的DNA RNARNA DNA RNA分子在真核生物中，新合成的前体需要经过一系列加工，包括帽子添加、内含子剪除和多聚腺苷酸化，最终形成成熟mRNA53mRNA翻译发生在核糖体上，的密码子被依次读取，相应的携带特定氨基酸到位，形成肽键，最终合成多肽链整个过程需要多种蛋白质因子的参与，精确高mRNA tRNA效基因表达的每一步都受到严格调控，确保正确的蛋白质在正确的时间、地点和数量上被合成，维持细胞和机体的正常功能转录机制与调控启动子识别聚合酶结合启动子区域RNA转录起始2解旋，合成链DNA RNA链延长3聚合酶沿模板移动，延长链RNARNA转录终止在终止信号处释放新合成的RNA转录是遗传信息表达的第一步，受到多层次精细调控启动子是位于基因上游的序列，含有聚合酶识别的特定元件转录因子是调节基因表达的蛋白质，可以促DNA RNA进或抑制转录起始增强子是位于远处的调控元件，可以显著提高启动子活性大肠杆菌的乳糖操纵子是原核生物基因调控的经典模型当环境中无乳糖时，阻遏蛋白结合到操作子上，阻止转录；当乳糖存在时，它与阻遏蛋白结合使其构lac operon象改变，离开操作子，允许转录进行这种机制使细胞能够根据环境条件调整代谢活动，高效利用资源，是基因表达适应性调控的典范翻译过程与调节翻译起始肽链延长翻译始于起始密码子，小核糖体亚基结核糖体沿移动，每次解码一个密码子AUG mRNA合，起始携带甲硫氨酸进入氨酰进入位点，肽基转移到新氨基mRNA tRNAP tRNAA位点大核糖体亚基加入形成完整核糖体酸上，形成肽键核糖体移动一个密码子移起始过程由多种起始因子辅助，是翻译位，过程循环直至遇到终止密码子延长因IF的限速步骤子协助整个过程EF翻译终止当遇到终止密码子、或时，释放因子结合位点，促使肽链释放并水解与UAA UAGUGA RFA的酯键核糖体解离为亚基，可再次参与翻译翻译后，多肽链可能需要进一步折叠和修tRNA饰蛋白质合成是细胞中能量消耗最大的过程之一翻译调控机制多样，包括翻译起始因子的磷酸化调节、二级结构影响、介导的翻译抑制等真核生物翻译后修饰更为复杂，包括剪切、糖基mRNA miRNA化、磷酸化、乙酰化等，这些修饰影响蛋白质的定位、活性和寿命翻译异常与多种疾病相关，如无义突变导致蛋白质截短，可能引起囊性纤维化、血友病等遗传病许多抗生素通过干扰细菌翻译过程发挥作用，如链霉素结合细菌核糖体阻断翻译理解翻译机制对疾病治疗和药物开发具有重要意义原核生物与真核生物基因调控异同原核生物调控特点真核生物调控特点原核生物基因调控主要发生在转录水平，操纵子结构是其特有的真核生物基因调控更加复杂，发生在转录前、转录、转录后、翻遗传组织形式一个典型的操纵子包含调控基因、启动子、操作译和翻译后多个层次真核基因通常单独转录，每个基因有自己子和结构基因多个功能相关的基因组织在一起，受同一启动子的启动子和增强子转录产物需经过剪接、加帽和多聚腺苷酸化控制，产生一个多顺反子，实现协同表达等加工过程mRNA原核生物基因调控的典型模式有负调控和正调控负调控如真核特有的染色质结构调控是一大特点，包括组蛋白修饰、lac操纵子，在无诱导物时阻遏蛋白阻止转录；正调控如阿拉伯糖操甲基化和染色质重塑等表观遗传修饰这些修饰改变DNA DNA纵子，激活蛋白促进聚合酶结合原核调控迅速高效，能的可及性，影响转录因子的结合此外，真核生物还有复杂的RNA快速响应环境变化干扰和非编码调控网络，为基因表达增加了额外的调RNARNA控层次表观遗传学原理表观遗传学研究不改变序列的情况下影响基因表达的遗传机制主要的表观遗传修饰包括甲基化和组蛋白修饰甲基化主要发生在二核苷酸的胞DNA DNA DNA CpG嘧啶上，通常与基因沉默相关启动子区高度甲基化会阻止转录因子结合，抑制基因表达组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，形成被称为组蛋白密码的复杂调控系统，影响染色质结构和基因活性遗传印记是一种特殊的表观遗传现象，指某些基因仅表达来自一个亲本的等位基因如普拉德威利综合征和安格曼综合征，均与号染色体区域的印记-15q11-q13基因异常有关由于不同亲源的等位基因表达不同，遗传印记基因突变导致的疾病表现出独特的遗传模式表观遗传修饰受环境因素影响，可能在个体发育、疾病发生和进化过程中发挥重要作用群体遗传学基础遗传多样性种群遗传结构的最终表现基因频率变化2由多种进化力量共同作用导致平衡Hardy-Weinberg大型随机交配群体中等位基因和基因型频率保持稳定群体遗传学研究种群中基因组成及其变化规律基本概念包括群体共同繁殖的同种个体集合、基因库群体中所有等位基因的总和、等位基因频率特定等位基因在基因库中的比例以及基因型频率特定基因型在群体中的比例平衡原理是群体遗传学的基础理论，描述了在理想条件下大群体、随机交配、无选择压力、无迁移、无突变，等位基因频Hardy-Weinberg率和基因型频率在世代间保持稳定对于一个双等位基因位点和，若等位基因频率分别为和，则平衡状态下基因型频率为、A ap qAAp²和这一原理广泛应用于群体遗传研究、疾病风险评估和亲子鉴定等领域Aa2pq aaq²基因频率变化的因素突变突变是基因频率变化的最终来源，产生群体中的新等位基因自发突变率通常很低（约⁻至⁻），短期内对基因频率影响有限，但长期来看是进化的基础环境因素10⁵10⁸如紫外线和化学物质可增加突变率基因流动基因流动指不同群体间个体迁移导致的基因交流如果迁入群体的等位基因频率与原群体不同，将改变接受群体的基因库人类历史上的大规模迁徙显著影响了全球人群的遗传结构，如欧亚人群中的基因来自尼安德特人1-4%自然选择与遗传漂变自然选择是适应性进化的主要驱动力，基于不同基因型的适合度差异遗传漂变是随机抽样误差导致的基因频率变化，在小群体中影响更大西非镰状细胞贫血基因的高频率是平衡选择的例子，杂合子对疟疾具有抵抗力数量遗传学与多基因性状杂种优势与近交衰退杂交水稻成就杂交玉米革命中国科学家袁隆平开创的杂交世纪初美国开始杂交玉米商20水稻技术是杂种优势应用的典业化，产量比传统品种高出范杂交稻比常规稻产量高此技术推广使美国20-50%，解决了数亿人的粮玉米产量在几十年内增加了约20-30%食问题第一代杂交水稻南优五倍，奠定了现代农业基础号在年被成功培育，杂交玉米育种先培育多代自交21975随后发展的三系法和两系法系，再进行特定组合杂交获得杂交稻技术进一步提高了育种杂种优势最大的代F1效率动物近亲繁殖问题近交导致有害隐性基因以纯合形式表达的概率增加，产生近交衰退现象家畜育种中常见近交衰退表现为生长缓慢、繁殖力下降和疾病抵抗力降低为避免近交衰退，现代动物育种计划严格控制近亲交配，并利用分子标记技术监测遗传多样性变化人类遗传病与遗传咨询家系图分析染色体异常疾病单基因遗传病家系图是遗传咨询的重要工具，使用标准染色体数目或结构异常导致的疾病最常由单个基因突变导致的疾病，遵循孟德尔化符号记录家族遗传信息圆圈代表女性，见的是唐氏综合征三体，表现为特征遗传规律常见模式包括常染色体显性遗21方块代表男性，实心表示受累个体，空心性面容、智力障碍和先天性心脏病等其传如亨廷顿舞蹈病、常染色体隐性遗传表示正常个体连线表示亲缘关系，双线他常见染色体病包括特纳综合征、如囊性纤维化和连锁遗传如血友病45,XXA表示近亲婚配通过分析家系图可推断遗克氏综合征和爱德华兹综合征遗传咨询帮助评估风险、解释检测结果并47,XXY传模式和患病风险三体高龄孕妇染色体异常胎儿风险提供生育选择建议18增加基因工程基础限制性内切酶连接DNA识别并切割特定序列的分子剪刀，产生粘性连接酶将外源片段与载体连接形成DNADNA DNADNA末端或平末端重组分子2筛选与表达转化转染/利用抗生素抗性等标记筛选成功转化的细胞，表达将重组导入宿主细胞，如大肠杆菌或培养的哺DNA目的基因产物乳动物细胞基因工程是操作和重组分子的技术，为现代生物技术的核心载体是携带外源进入宿主细胞的工具，常用的有质粒、噬菌体、人工染色体等不同载体适用于不DNADNA同大小的片段和不同宿主系统基因克隆是将目的基因整合到载体中并在宿主细胞中扩增的过程，可用于基因功能研究和蛋白质表达DNA转基因技术已广泛应用于农业和医药领域抗虫棉花含有来自苏云金芽孢杆菌的毒素基因，能产生杀死特定害虫的蛋白质，减少农药使用转基因食品如抗除草剂大豆、Bt抗病毒木瓜等提高了作物产量和质量，但也引发了关于生态影响和食品安全的讨论转基因技术在医药领域应用包括胰岛素、生长激素和疫苗的生产，显著改善了多种疾病的治疗效果基因编辑技术（）CRISPR设计与合成向导RNA针对目标基因设计特异性的向导（），它含有与目标序列互补的个核苷酸区域RNA sgRNA DNA20这个设计决定了编辑的特异性，是系统精确性的关键优质设计需考虑脱靶效应和效率因素sgRNA蛋白与结合Cas9sgRNA核酸酶与形成核糖核蛋白复合物这一复合物是实际的分子剪刀，能够识别与Cas9sgRNA互补的序列蛋白的活性决定了切割效率，可使用改良版本降低脱靶效应sgRNADNACas9靶向识别与切割DNA复合物识别目标序列并在（原型邻近基序，通常为）附近切割双链切DNA PAMNGG DNA割后，细胞自身的修复机制被激活，可通过非同源末端连接（常导致基因敲除）或同源DNA定向修复（可实现精确编辑）修复断裂技术源自细菌免疫系统，已成为最强大的基因编辑工具相比传统的锌指核酸酶（）CRISPR-Cas9ZFN和转录激活因子样效应物核酸酶（），系统设计更简单、成本更低、效率更高该技术TALEN CRISPR已用于创建疾病模型、研究基因功能和开发潜在治疗方法地中海贫血分子治疗是临床应用的前沿领域研究人员通过编辑造血干细胞中的珠蛋白基因或CRISPRγ-修复珠蛋白基因突变，以恢复正常血红蛋白生成早期临床试验显示了令人鼓舞的结果，患者输注经β-基因编辑的干细胞后血红蛋白水平上升，减少了输血依赖性这代表了从遗传理解到疾病治疗的重要转变遗传检测与精准医疗样本采集收集血液、口腔黏膜或其他组织样本，提取或用于检测DNA RNA基因组分析利用测序或芯片技术分析基因组变异，包括点突变、插入缺失、拷贝数变异等数据解读利用生物信息学工具分析变异的临床意义，评估疾病风险或药物反应临床应用医生根据基因检测结果制定个体化治疗方案，选择最适合的药物和剂量药物基因组学研究基因变异如何影响个体对药物的反应，是精准医疗的重要组成部分基因多态性与硫嘌呤类药物代谢相关，携带特定变异的患者需减少剂量以避免严重毒性同样，基因变异影响氯吡格TPMT CYP2C19雷等药物的代谢，指导临床用药选择检测可预测阿巴卡韦过敏反应，成为治疗的常规检查HLA-B*5701HIV肿瘤基因检测是精准肿瘤学的基础，通过分析肿瘤组织或循环肿瘤的基因变异，选择针对性治疗如突变肺癌患者可从酪氨酸激酶抑制剂受益，突变乳腺癌对抑制剂敏感基因检测还用于监测治疗DNA EGFRBRCA PARP反应和耐药性发展，实时调整治疗策略未来，随着技术进步和成本降低，全基因组测序可能成为常规医疗的一部分，实现真正的个体化预防和治疗遗传与人类健康7000+5%已知单基因疾病新生儿先天异常率人类已经确认的由单个基因突变导致的疾病数量全球范围内出生时存在遗传缺陷或先天异常的新生儿比例60%慢性疾病遗传因素常见慢性疾病如心脏病、癌症和糖尿病中遗传因素的平均贡献程度遗传易感性是指个体因基因变异而增加患某种疾病风险的倾向与单基因疾病不同，复杂疾病通常由多个基因和环境因素共同作用引起全基因组关联研究已经发现了与常见疾病相关的数千个风险位点，如型GWAS2糖尿病、冠心病、阿尔茨海默病等然而，多数变异仅增加小部分风险，完整预测疾病发生仍面临挑战环境与遗传的互作是疾病发生的关键经典例子如苯丙酮尿症，这是一种常染色体隐性遗传病，但通过限制苯丙氨酸饮食可有效预防症状同样，携带突变的女性虽有很高的乳腺癌风险，但可通过预防性手术、BRCA1/2密切监测等措施降低风险多基因风险评分结合多个风险变异信息，为疾病预防提供新思路未来，基PRS于遗传风险的个体化预防策略可能显著提高公共健康水平人类基因组计划1年启动1990美国国立卫生研究院和能源部牵头，多国合作的大型科学项目，目标是测定人类全部基因组序列初期估计需要年和亿美元完成15302年草图发布2000美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合宣布完成人类基因组草图此时已测序了基因组的，确认人类基因数量远少于预期90%3年计划完成2003宣布基因组测序基本完成，准确度达最终成本为亿美元，比

99.99%27原计划提前两年完成开启了基因组学的新时代4年真正完成2022端粒到端粒测序联盟公布首个真正完整的人类基因组序列，填补了之T2T前版本中的空白区域，特别是重复序列丰富的区域8%遗传多样性与进化分子进化机制物种形成与分子证据分子进化指、和蛋白质序列在时间尺度上的变化这物种形成是进化中新物种产生的过程，通常需要生殖隔离机制的DNARNA些变化主要由两种力量驱动自然选择和遗传漂变自然选择作建立分子数据为研究物种形成提供了强有力的工具通过比较用于有适应性意义的变异，根据其影响可分为正选择有利变异不同物种的序列，可以构建分子系统发育树，揭示物种间DNA增加、负选择有害变异减少和平衡选择维持多态性的亲缘关系和分化时间遗传漂变是随机过程，尤其在小群体中影响显著中性理论认为线粒体和染色体是追踪群体历史的常用标记人类线粒体DNA Y多数分子变异对适应度没有显著影响，其频率变化主要由遗传漂研究支持非洲起源说，即现代人类约万年前起源于非DNA20变决定分子钟假说提出特定基因或蛋白质的进化速率相对恒定，洲，后来扩散至全球基因组研究还发现现代人与古人类尼安可用于估计物种分化时间德特人、丹尼索瓦人之间存在基因交流，丰富了我们对人类进化历史的理解实验遗传学简介果蝇（小鼠（）Drosophila Musmusculus）melanogaster小鼠是哺乳动物遗传研究的主要模式果蝇是遗传学研究的经典模式生物，生物，与人类在基因组和生理上高度具有世代周期短（约天）、繁殖相似转基因和基因敲除技术在小鼠10力强、易饲养和遗传背景清晰等优势上得到广泛应用，为人类疾病机制研摩尔根团队利用果蝇发现了基因连锁究和药物开发提供了宝贵模型纯系和交换的现象，奠定了染色体遗传学小鼠品系如和为C57BL/6J BALB/c基础现代果蝇研究广泛应用于发育实验提供了可控的遗传背景遗传学、行为遗传学和神经生物学研究线虫（）与斑马鱼C.elegans线虫体透明，细胞谱系完全已知，是发育和神经生物学研究的理想模型斑马鱼胚胎透明，发育快速，适合研究脊椎动物早期发育其他重要模式生物还包括大肠杆菌（分子遗传学）、酵母（真核细胞分子生物学）和拟南芥（植物分子遗传学）有丝分裂显微观察（实验课）本实验旨在通过显微观察洋葱根尖细胞分裂过程，了解有丝分裂的各个阶段特征实验原理基于根尖分生组织细胞分裂活跃，且洋葱根尖细胞体积大、染色体少（），便于观察实验材料包括新鲜洋葱根尖、卡诺氏固定液、醋酸洋红染色液、显微镜等2n=16实验步骤包括（）取新鲜洋葱根尖约，放入卡诺氏固定液中固定分钟；（）用蒸馏水洗涤次；（）放入11cm10-1522-331mol/L盐酸中水解分钟；（）取出根尖，用镊子夹住根冠部分，在载玻片上用针挑取少量分生组织；（）加入一滴醋酸洋红染色液，轻轻5-845制片；（）在显微镜下观察，先用低倍镜寻找分裂相对较多的区域，再转高倍镜观察并记录观察时需重点辨别间期、前期、中期、后6期和末期的形态特征，并计算各期细胞数量，计算有丝分裂指数染色体显色分析（实验课）样本采集与培养制片与染色采集外周血样本（肝素抗凝），加低渗处理使细胞膨胀，固定后制片入培养基和植物血凝素刺带染色是最常用的技术，通过胰PHA G激淋巴细胞分裂，置℃培养蛋白酶处理和姬姆萨染色，显示特T37小时培养末期加入秋水征性明暗相间的带纹其他技术还48-72仙素阻断细胞在中期，收获染色体包括带、带和等，用于特C QFISH定区域的可视化核型分析显微镜下寻找良好分散的中期分裂相，拍照后按染色体大小、臂比和带纹特征排列核型正常人核型表示为女性或男性分析染色体数目46,XX46,XY和结构异常，记录核型并解释临床意义染色体异常可分为数目异常和结构异常常见数目异常包括单体型（缺失一条染色体，如的特纳综合征）、三体型（多一条染色体，如的唐氏综合征）45,X47,XX/XY+21和多倍体（整套染色体增加）结构异常包括缺失、重复、倒位、易位等，通常用特定符号标记，如表示号染色体短臂缺失（猫叫综合征）46,XX,del5p5小鼠染色体制备与观察（实验课）骨髓取材细胞处理制片与分析使用符合伦理规范的实验小鼠，先腹腔注骨髓细胞悬液低速离心（，将固定好的细胞悬液滴到清洁冰冷的载玻1000rpm8射秋水仙素（）阻断细胞分裂分钟），弃上清，加入预热的片上，自然干燥后用染液染色2-4mg/kg Giemsa10-于中期，小时后颈椎脱位处死小鼠低渗液，℃水浴分钟显微镜下观察，计数完整分裂相2-

30.075mol/L KCl371515无菌条件下取出股骨和胫骨，切除骨骺，分钟低渗处理后加入新配制的甲醇的染色体数目正常小鼠染色体数目为3:1:用注射器抽取缓冲液冲洗骨髓腔，收冰醋酸固定液，缓慢滴加并轻轻混合，避，全为端部着丝点型分析染色体PBS2n=40集骨髓细胞悬液免细胞凝集重复固定离心步骤次，获形态和数目异常，记录并与标准核型比较-3得纯净的细胞悬液真核生物基因表达实验设计报告基因构建细胞转染1将目的基因启动子与报告基因（如荧光蛋白、荧光利用脂质体、电转或病毒载体将构建的质粒导入培素酶）连接，构建表达载体养细胞数据分析表达检测归一化数据，比较不同条件下的基因表达水平，验利用荧光显微镜或发光检测仪测定报告基因活性，3证假设反映启动子活性荧光素酶报告系统是研究基因表达调控的强大工具通过将感兴趣的启动子或增强子序列与荧光素酶基因连接，可以间接测量这些调控元件的活性双荧光素酶系统使用萤火虫荧光素酶作为报告基因，海肾荧光素酶作为内参，可有效校正转染效率差异该系统灵敏度高、动态范围宽、操作简便，适合高通量筛选实时荧光定量是测定基因表达水平的金标准方法它利用荧光染料或探针实时监测产物的积累，通过荧光信号强度反映模板初始量数据分析通常采PCRqRT-PCR PCR用相对定量法，如法，使用管家基因如、作为内参实验设计需考虑引物特异性、扩增效率和重复性，确保结果可靠测序2^-ΔΔCTGAPDHβ-actin RNARNA-则可提供全基因组表达谱，但需要更复杂的生物信息学分析Seq遗传学常用仪器介绍聚合酶链式反应仪是分子遗传学实验室的核心设备，用于体外扩增特定片段现代仪具有精确的温度控制系统，可快速在变性、PCR DNAPCR退火和延伸温度间切换梯度仪可同时测试多个退火温度，优化反应条件实时荧光定量仪增加了荧光检测系统，能够实时监测扩增PCR PCR产物的积累，用于基因表达分析和分型SNP电泳是分离、和蛋白质分子的基本技术，根据分子大小和电荷进行分离凝胶电泳系统包括水平琼脂糖电泳（用于）和垂直聚DNARNADNA丙烯酰胺电泳（用于蛋白质和小片段核酸）现代凝胶成像系统使用或蓝光激发荧光染料，通过数字相机捕获图像并进行定量分析高通量UV测序仪已经革命性地改变了遗传学研究，新一代测序技术能在单次运行中产生海量数据，促进了基因组学、转录组学和表观基因组学的快速发展遗传学前沿与热点问题合成生物学进展基因治疗新进展合成生物学旨在设计和构建具有新功基因治疗已从理论走向临床应用能的生物系统克雷格文特尔团队于年批准了首个细胞·2017FDA CAR-T年创造了首个拥有合成基因组疗法治疗白血病，标志着基2010Kymriah的细菌辛西娅，标志着合成生物学因治疗进入新时代近年来，腺相关的重大突破近年来，科学家已经实病毒载体用于治疗遗传性视网AAV现了酵母染色体的人工合成，朝着完膜营养不良和脊髓性肌萎缩症取得了全人工设计的真核生物迈进合成生显著成功先天性盲症基因治疗药物物学应用领域包括生物燃料生产、环和治疗药物Luxturna SMA境污染修复和医药制品合成已获批上市，价格却高达Zolgensma数十万至数百万美元，引发医疗可及性讨论基因伦理与隐私保护年中国科学家贺建奎宣布编辑人类胚胎基因创造基因编辑婴儿事件，引发全2018球震惊和伦理争议随后各国加强了对人类生殖细胞基因编辑研究的监管同时，随着基因检测普及，个人基因数据隐私和安全问题日益突出基因信息可能揭示疾病风险、亲缘关系等敏感信息，其收集、存储和使用需要严格的法律法规保障如何平衡科学进步与伦理底线是社会需要共同面对的挑战课程复习与习题解析习题类型解题要点常见错误孟德尔遗传计算题明确遗传模式，列出亲本基因型，忽略基因连锁关系，未考虑显隐利用基因型决定表现型的规则，性关系注意基因互作的影响连锁分析题计算重组率，注意重组率不能超混淆重组率和遗传距离，顺序排过，绘制遗传图谱注意单位列错误50%cM分子遗传学题掌握中心法则流程，注意和忽略反密码子和密码子的反向互DNA碱基配对规则，计算蛋白质补关系RNA长度要考虑起始和终止密码子群体遗传学题应用公式未验证是否满足平衡条件Hardy-Weinberg H-W，注意基因频率p²+2pq+q²=1与基因型频率的关系复习建议首先系统回顾课本基本概念和重要原理，确保对核心知识点理解准确其次，通过做题巩固，尤其要重视计算类题目和实验设计类题目的训练多角度思考问题，培养分析和解决复杂遗传学问题的能力考试重点通常包括孟德尔遗传规律及其应用、基因的分子结构与功能、基因表达调控机制、基因突变与重组、群体遗传学基本原理等考试形式可能包括选择题、填空题、计算题、实验分析题和论述题，各部分比例和难度会适当调整建议平时注重实验原理的理解，培养理论联系实际的能力学习资源推荐经典教材《现代遗传学》（李心俊，高等教育出版社）国内遗传学经典教材，内容全面系统；《遗传学原理》（等著，科学出版社）翻译自国际经典教材，案例丰富；Griffiths《人类分子遗传学》（著）医学遗传学重要参考书，注重临床应用StrachanRead在线资源国家精品课程平台（）提供多所高校遗传学精品课程；科学网（）国内科研交流平台，有丰富的遗传学讨论；（icourse

163.org sciencenet.cn NCBINational Center）提供基因、蛋白质数据库和生物信息学工具，是遗传学研究的重要资源for BiotechnologyInformation实践与拓展推荐参加校内科研训练计划，亲身体验遗传学实验；关注学校或学院举办的学术讲座和前沿论坛；尝试阅读、等期刊的综述文章，了解研究前沿；大学Nature GeneticsCell生创新创业项目也是应用遗传学知识的好机会总结与展望过去从孟德尔豌豆到双螺旋，遗传学已走过百余年辉煌历程DNA现在基因组学时代提供前所未有的研究深度与广度未来精准医疗、合成生物学与基因编辑开创无限可能遗传学作为现代生命科学的核心领域，其影响已远超实验室范围，深入改变着人类社会的方方面面在医学领域，从疾病诊断到个体化治疗，遗传学提供了理解疾病机制和开发新疗法的基础农业上，分子育种和转基因技术极大提高了作物产量和抗性在法医学、人类学和保护生物学中，技术DNA也发挥着不可替代的作用学习遗传学不仅需要掌握专业知识，更要培养科学思维和伦理意识遗传学研究的飞速发展带来了许多伦理和社会问题，如基因歧视、基因隐私和生殖伦理等作为未来的科研工作者或医疗从业人员，要在追求科学进步的同时，不忘科学研究的社会责任遗传学的未来充满挑战与机遇，希望大家能在这个激动人心的领域中找到自己的研究兴趣，为人类健康和社会发展做出贡献。