《生物免疫学基础》课件

生物免疫学基础欢迎学习生物免疫学基础课程本课程将系统梳理免疫学的基础知识体系，帮助大家理解人体免疫系统的组成、功能及工作原理我们将探讨从最基本的免疫学概念到复杂的免疫反应机制，并简要介绍免疫学在临床医学和科学研究中的应用免疫学发展历程早期发现阶段年，英国医生爱德华詹纳发明了世界上第一种疫苗牛痘疫1796·—苗，用于预防天花这标志着免疫学的萌芽巴斯德时代年代，路易巴斯德发明了减毒活疫苗，并证明了微生物是疾病1880·的病因，为免疫学奠定了基础抗体发现时期年，冯贝林和北里柴三郎发现了抗毒素（后被称为抗体），开1890·启了血清治疗的先河分子免疫学时代免疫系统简介适应性免疫高度特异性，有记忆功能固有免疫快速非特异性防御物理化学屏障皮肤、黏膜、酸性环境等免疫系统是机体防御外来入侵病原体并维持自身稳态的复杂网络它通过三层防御机制保护人体最外层是物理化学屏障，如完整的皮肤和黏膜；第二层是固有免疫系统，能快速响应但缺乏特异性；最内层是适应性免疫系统，能够产生特异性免疫记忆在宿主与病原体的长期进化对抗中，免疫系统不断完善其识别和清除机制，而病原体也进化出各种逃避免疫监视的策略这种动态平衡塑造了现代免疫系统的复杂性和精确性免疫学核心概念抗原与抗体免疫应答抗原是能被免疫系统识别并诱导特异性免疫应答的物质，通常为蛋指机体对抗原的特异性反应过程，包括识别、活化、效应和记忆四白质或多糖抗体是由B淋巴细胞分化的浆细胞产生的免疫球蛋白，个阶段，涉及多种免疫细胞和分子的协同作用能特异性结合抗原免疫耐受过敏反应机体对自身抗原不产生免疫应答的状态，是防止自身免疫疾病的机体对某些无害物质产生的异常强烈免疫反应，临床表现为过敏性关键机制，包括中央耐受和外周耐受鼻炎、哮喘、食物过敏等，与IgE抗体密切相关免疫系统分类固有免疫适应性免疫出生即具备，快速响应但缺乏特异性，主要后天获得，反应较慢但高度特异，具有免疫包括物理屏障、吞噬细胞、补体系统等2记忆，主要由T细胞和B细胞执行细胞免疫体液免疫由T细胞介导，主要针对细胞内病原体，如由抗体介导，主要针对细胞外病原体，如细病毒和某些细菌菌和毒素免疫系统可从时间和功能两个维度进行分类从时间维度，分为先天存在的固有免疫和后天获得的适应性免疫；从功能维度，分为以抗体为主的体液免疫和以淋巴细胞为主的细胞免疫T这些免疫类型并非独立运作，而是相互交叉、协同合作的例如，体液免疫中的抗体可激活补体系统（固有免疫成分），而树突细胞（固有免疫成分）则是启动适应性免疫的关键免疫细胞概览造血干细胞位于骨髓，具有自我更新和多向分化能力淋巴髓系祖细胞/分化方向已确定的前体细胞成熟免疫细胞各类特化的免疫效应细胞免疫细胞全部源自骨髓中的造血干细胞，通过不同的分化途径发展为特定的免疫细胞根据分化谱系，它们可分为淋巴细胞系（细胞、T B细胞、细胞）和髓系（单核巨噬细胞、粒细胞、树突细胞等）NK-每种免疫细胞都有其特定的表面标志分子，如细胞表达，细胞表达和，细胞表达等这些标志分子不仅是识T CD3B CD19CD20NK CD56别细胞类型的依据，也在细胞功能中发挥重要作用，如活化、迁移和细胞间相互作用免疫器官分类中央免疫器官骨髓所有免疫细胞的发源地，B细胞成熟场所•产生造血干细胞•支持B细胞早期发育•提供特殊微环境促进细胞分化中央免疫器官胸腺T细胞成熟和选择场所•提供T细胞发育微环境•执行T细胞正负选择•确保T细胞功能正常和自身耐受外周免疫器官免疫应答的发生场所•脾脏过滤血液中的抗原•淋巴结过滤淋巴液中的抗原•MALT保护黏膜表面骨髓与胸腺骨髓结构与功能胸腺结构与功能骨髓是位于长骨内部的软组织，由造血干细胞和支持性基质细胞胸腺位于胸骨后方，由皮质和髓质两部分组成它是T细胞发育组成它是所有血细胞和免疫细胞的发源地，提供特殊的微环境成熟的专门场所，从骨髓迁移至此的T细胞前体在此完成发育支持各类细胞的发育和分化在骨髓中，造血干细胞通过不同的分化途径产生各种免疫细胞前胸腺的关键功能是进行T细胞选择通过阳性选择保留能识别自体其中，细胞在骨髓完成其早期发育阶段，包括免疫球蛋白身分子的细胞，通过阴性选择清除与自身抗原亲和力过强B MHC T基因重排和初步的自身耐受选择的T细胞，从而塑造功能性且自身耐受的T细胞库脾脏、淋巴结与MALT脾脏脾脏是体内最大的淋巴器官，位于左上腹部它主要由红髓和白髓组成，红髓负责过滤血液和清除衰老红细胞，白髓含有大量淋巴细胞，参与对血源性抗原的免疫反应脾脏是体内唯一能监视血液中抗原的淋巴器官淋巴结淋巴结是分布于全身淋巴管交汇处的小型豆状结构，内含大量淋巴细胞和抗原呈递细胞它们充当过滤站，清除淋巴液中的抗原淋巴结的结构包括皮质（B细胞区）、副皮质（T细胞区）和髓质，有利于免疫细胞间的高效接触和互动黏膜相关淋巴组织MALT是分布于各黏膜表面的免疫组织，包括肠道相关（GALT，如派氏结）、支气管相关（BALT）和鼻相关（NALT）等这些组织位于病原体入侵的主要门户，能快速识别并清除黏膜表面的抗原，是粘膜免疫的重要组成部分固有免疫（天然免疫）快速响应固有免疫是机体抵抗病原体的第一道防线，能在入侵发生后数分钟到数小时内做出反应，远快于适应性免疫模式识别通过模式识别受体（）识别病原体相关分子模式（），如细PRRs PAMPs菌细胞壁的脂多糖、病毒的双链等，实现对多种病原体的广谱识别RNA多层次防御包括物理屏障（皮肤、黏膜）、体液因子（溶菌酶、补体、干扰素等）、细胞成分（吞噬细胞、细胞等）在内的多层次防御网络NK连接适应性免疫固有免疫不仅能直接清除病原体，还能通过炎症反应和抗原呈递启动并塑造随后的适应性免疫应答固有免疫主要细胞巨噬细胞树突细胞组织中的专职吞噬细胞最强大的抗原呈递细胞•清除病原体和死亡细胞•捕获、处理抗原12•分泌细胞因子调节炎症•迁移至淋巴组织•作为抗原呈递细胞激活T细胞•激活初始T细胞自然杀伤细胞中性粒细胞NK针对病毒感染和肿瘤细胞炎症早期的主要效应细胞•识别缺失MHC-I分子的细胞3•快速迁移至感染部位•通过穿孔素/颗粒酶介导细胞溶解•吞噬病原体•产生IFN-γ激活其他免疫细胞•产生活性氧和细胞外诱捕网固有免疫效应机制识别阶段免疫细胞通过表面的模式识别受体（如样受体、样受体等）识别病Toll NOD原体上的保守分子模式，触发一系列细胞内信号通路激活吞噬作用巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞伸出伪足包围病原体，形成吞噬体，随后与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，通过酶、活性氧和氮中间体等杀灭病原体细胞外杀伤中性粒细胞可释放细胞外诱捕网（），由和组蛋白构成的网NETs DNA状结构捕获并杀灭病原体；细胞通过释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细NK胞凋亡炎症反应活化的免疫细胞释放多种细胞因子和趋化因子，促进血管扩张和通透性增加，招募更多免疫细胞到感染部位，同时激活修复过程补体系统经典途径由抗原-抗体复合物激活，涉及C1q识别替代途径由病原体表面直接激活，通过C3自发水解启动凝集素途径由甘露糖结合凝集素识别微生物糖类结构激活膜攻击复合物形成C5b-9形成跨膜孔道，导致细胞溶解补体系统是血清中约30种蛋白质组成的级联反应系统，通过三条不同但最终汇聚的途径被激活其主要生物学效应包括直接溶解病原体（通过膜攻击复合物）；调理作用（通过C3b等成分标记微生物促进吞噬）；促进炎症（通过C3a、C5a等招募和活化炎症细胞）补体系统是连接固有免疫和适应性免疫的重要桥梁，既能独立发挥作用，又能增强抗体介导的效应功能由于其强大的效应功能，补体活化受到严格调控，体内存在多种补体调节蛋白防止对自身组织的损伤细胞因子及其作用细胞因子类别代表成员主要来源主要功能白细胞介素IL-1,IL-2,IL-6等巨噬细胞、T细胞调节免疫细胞活化、等增殖和分化干扰素IFN-α,IFN-β,多种细胞、NK细抗病毒、调节免疫IFN-γ胞、T细胞和抗肿瘤肿瘤坏死因子TNF-α,TNF-β巨噬细胞、T细胞促炎、诱导细胞死亡趋化因子CXCL8,CCL2等多种细胞招募免疫细胞至感染部位转化生长因子TGF-β多种细胞抑制免疫、促进组织修复细胞因子是由免疫细胞和其他细胞分泌的小分子蛋白质，通过自分泌、旁分泌或内分泌方式作用于靶细胞它们通过与细胞表面特异性受体结合，启动胞内信号转导，调控细胞功能细胞因子的作用常具有多效性（一种因子多种作用）、重叠性（多种因子类似作用）和级联性（一种因子诱导另一种因子）抗原的概念与种类完全抗原分子量较大（通常10kDa）的物质，既有免疫原性（能诱导免疫应答）又有抗原性（能与抗体/TCR特异性结合）典型例子包括异体蛋白质、细菌、病毒等半抗原分子量小的物质，仅具有抗原性而无免疫原性，需与载体蛋白结合后才能诱导免疫应答如药物分子、化学物质等，是许多接触性皮炎的原因超抗原能非特异性刺激大量T细胞的分子，不需要常规抗原处理过程如金黄色葡萄球菌肠毒素，可导致大规模细胞因子释放，引起毒性休克综合征抗原是能被免疫系统特异性识别并引起免疫应答的物质其基本性质包括异物性（通常为非自身）、分子量（通常较大）、化学复杂性（结构复杂度高）和稳定性抗原的免疫原性受多种因素影响，包括分子量、化学结构复杂性、遗传距离、给药途径和剂量等抗原表位与决定簇线性表位构象表位由蛋白质一级序列中连续的氨基酸由蛋白质三级结构中空间相邻但序组成，通常为5-8个氨基酸残基列不连续的氨基酸组成构象表位线性表位在蛋白质变性后仍能被识依赖于蛋白质的正确折叠，在变性别，主要被B细胞识别后丧失，是天然蛋白质上最常见的表位类型细胞表位T被分子呈递并能被细胞受体识别的肽段，通常为个氨基酸残基MHCT8-20T细胞表位通常是线性的，来源于细胞内处理的抗原蛋白抗原表位（或决定簇）是抗原分子上能被抗体或细胞受体识别的特定区域，是抗原特T异性的基础一个复杂抗原分子上通常含有多个表位，不同表位可刺激不同的免疫细胞克隆，产生多样化的免疫反应表位的空间结构和化学特性（如电荷分布、疏水性等）决定了其与免疫受体的结合特性表位与受体的结合依赖于非共价相互作用，如氢键、离子键、疏水相互作用等，类似于酶与底物的相互作用主要组织相容性复合体（）MHC类分子类分子MHC-I MHC-II结构由一条链和一条微球蛋白组成，链分为三个结构域结构由一条链和一条链组成，每条链有两个结构域，和αβ2ααβα1（、、），其中和形成抗原结合槽形成抗原结合槽α1α2α3α1α2β1表达几乎所有有核细胞表面都表达表达主要在专职抗原呈递细胞（树突细胞、巨噬细胞、B细胞）表面表达功能呈递胞内合成的抗原肽（如病毒蛋白质片段）给CD8+T细胞，激活细胞毒性反应功能呈递来自胞外或内吞途径的抗原肽给CD4+T细胞，激活辅助性免疫反应结合肽通常为个氨基酸的短肽，端点锚定在结合槽内8-10结合肽通常为个氨基酸的较长肽段，通过多个位点与结13-25合槽互动基因具有极高的多态性，人类（称为）有数千种等位基因，这确保了群体中至少有部分个体能对任何病原体产生有效MHC MHCHLA免疫这种多态性对移植排斥反应也至关重要，不同个体间差异是排斥反应的主要原因MHC抗体结构与功能抗体（免疫球蛋白）是B细胞产生的Y形糖蛋白，能特异性识别并结合抗原基本结构由两条重链和两条轻链组成，通过二硫键连接每条链都包含可变区（V区，负责抗原识别）和恒定区（C区，决定效应功能）人体有五类免疫球蛋白IgG（血清中最丰富，可穿过胎盘）、IgM（最早出现，多价结合）、IgA（分泌型，存在于黏膜分泌物中）、IgE（与过敏反应相关）和IgD（主要作为B细胞表面受体）每类抗体有特定的结构特点和生物学功能，如补体激活、调理作用、中和毒素等抗体生成与细胞B早期细胞发育B骨髓中完成免疫球蛋白基因重排成熟细胞活化B在外周淋巴组织识别抗原并接受细胞帮助T分化为浆细胞3分泌大量抗体到血液和组织液中细胞抗体多样性的分子基础主要来自免疫球蛋白基因的重排机制人类免疫球蛋白基因座包含多个（可变）、（多样）、（连接）基因片B VD J段，在细胞发育过程中通过体细胞重组形成独特的组合这种重排是随机的，可产生数百万种不同的重链和轻链组合B VDJ细胞多样性进一步通过接合多样性（在基因片段连接处增删核苷酸）和体细胞高频突变（活化细胞中的基因点突变）增强在抗原刺激下，B B还会发生类别转换，改变抗体的恒定区，但保留相同的可变区，使抗体能以不同的效应形式识别同一抗原体液免疫应答细胞发育与分化T95%2%胸腺中凋亡的细胞比例通过阳性选择的细胞T大多数胸腺T细胞在选择过程中被清除只有能识别自身MHC的细胞存活3%通过阴性选择的细胞清除与自身抗原亲和力过高的细胞T细胞前体来源于骨髓的造血干细胞，迁移至胸腺后经历严格的选择过程在胸腺皮质，双阴性（CD4-CD8-）T细胞前体完成TCR基因重排，成为双阳性（CD4+CD8+）细胞阳性选择保留能适当识别自身MHC分子的细胞，阴性选择清除与自身抗原结合过强的细胞，防止自身免疫存活的T细胞根据其识别MHC类型发展为单阳性CD4+或CD8+细胞CD4+细胞（识别MHC-II）主要分化为辅助T细胞（Th），包括Th

1、Th

2、Th17和调节性T细胞（Treg）等亚型，各有特定的细胞因子谱和功能CD8+细胞（识别MHC-I）主要发展为具有杀伤功能的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）细胞受体（）T TCR结构TCR大多数T细胞表达由α链和β链组成的异二聚体，少数表达γδ链每条链包含可变区（决定抗原特异性）和恒定区，与免疫球蛋白结构相似但不分泌，永久锚定于T细胞膜上复合物TCR功能性TCR需与CD3复合物（含γ、δ、ε和ζ链）相关联，后者负责信号转导TCR识别抗原后，CD3胞内段的ITAM结构磷酸化，启动下游信号级联反应抗原识别特点与抗体不同，TCR只能识别由MHC分子呈递的肽抗原（MHC限制性），而不能直接识别游离抗原TCR既识别抗原肽又识别呈递它的MHC分子部分表面多样性生成TCR基因通过与抗体类似的VDJ重组机制产生多样性，理论上能产生约10^15种不同的受体此外，功能性TCR需通过胸腺选择过程，确保既能识别自身MHC又不与自身抗原反应过强细胞免疫应答细胞毒性细胞机制辅助性细胞功能细胞活化T TT识别呈递在上的病毒或细胞根据分泌的细胞因子谱分为完全活化需要三个信号识别CD8+CTL MHC-I CD4+Th1TCR肿瘤抗原肽后，释放穿孔素和颗粒酶穿不同亚型Th1细胞产生IFN-γ和IL-2，MHC-抗原肽复合物；2共刺激分子相互孔素在靶细胞膜上形成通道，使颗粒酶进促进细胞免疫；Th2细胞产生IL-4和IL-作用（如CD28与B7）；3细胞因子微环入靶细胞，激活细胞内的死亡程序，促进体液免疫；细胞产生，境缺少共刺激信号可导致细胞无能（失CTL5Th17IL-17T还可通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡，参与对细菌和真菌的防御；Treg产生IL-能）或凋亡，这是维持外周耐受的机制之并分泌增强周围细胞抗病毒状态和，抑制免疫反应，维持免疫耐一细胞活化后迅速增殖，产生效应和记IFN-γ10TGF-βT受忆T细胞各类免疫反应联动抗原捕获与处理细胞活化T1树突细胞捕获抗原并迁移至淋巴结CD4+和CD8+T细胞识别抗原并活化效应阶段细胞活化B抗体、CTL和炎症介质清除病原3在Th细胞帮助下，B细胞增殖分化完整的免疫应答需要固有免疫和适应性免疫、细胞免疫和体液免疫的协同作用在病原体入侵初期，固有免疫系统快速响应，产生炎症反应并活化抗原呈递细胞（APC）APC（主要是树突细胞）捕获、处理抗原并迁移至淋巴结，在那里呈递抗原给T细胞活化的CD4+T细胞通过细胞接触和分泌细胞因子帮助B细胞和CD8+T细胞活化B细胞分化为浆细胞产生抗体，CD8+T细胞发展为CTL杀死感染细胞免疫应答的时序调控确保了对病原体的高效清除，同时防止过度炎症反应对自身组织的损伤在大多数情况下，应答结束后形成免疫记忆，为再次感染提供快速保护免疫耐受机制中央耐受外周耐受发生在免疫细胞发育的中枢器官（骨髓和胸腺），主要通过选择发生在淋巴细胞离开中枢器官后，包括多种机制1缺乏协同性清除（克隆清除）过程实现在胸腺中，与自身抗原高亲和力刺激导致的无能或凋亡T细胞在缺少第二信号时可能被诱导进结合的细胞通过阴性选择被清除；在骨髓中，自身反应性细入无反应状态；调节性细胞通过分泌抑制性细胞因T B2T Treg胞经历类似的清除或受体编辑过程子和细胞接触依赖机制抑制其他T细胞；3免疫特权区某些组织（如眼、脑、睾丸）通过物理屏障和免疫抑制微环境限制免疫然而，中央耐受并不完美，一些自身反应性淋巴细胞可能逃脱清反应除此外，某些组织特异性抗原在中枢器官表达有限因此，外周耐受机制对维持自身耐受至关重要免疫耐受机制的失效可导致自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等理解耐受机制对研发治疗自身免疫疾病的新方法至关重要。