《药物化学与药效学》课件

药物化学与药效学欢迎各位同学参加《药物化学与药效学》课程学习本课程是药学专业的核心课程，将带领大家探索药物分子的设计原理与其在人体内的作用机制作为连接化学与生物学的桥梁，药物化学与药效学展示了现代药学领域的多学科交叉特点，既涉及药物分子的合成与改造，又关注药物与生物靶点的相互作用通过本课程学习，同学们将掌握从基础药物化学知识到临床应用的完整链条，为未来从事药学研究与开发奠定坚实基础药物化学与药效学的历史演变1世纪早期19天然药物提取阶段科学家开始从植物中分离活性成分，如年从鸦片1806中分离吗啡，标志着药物化学的起源2世纪末至世纪初1920合成药物萌芽期巴斯德、科赫等微生物学理论奠基，埃尔利希提出魔弹理论，开创了化学治疗学3世纪中期20药效学快速发展受体理论成熟，药物筛选系统建立，青霉素等抗生素批量生产，药物研发进入黄金时代4世纪至今21分子靶向时代基因组学、蛋白质组学推动精准医疗，计算机辅助药物设计成为主流，生物大分子药物崛起药物分子的基础构成小分子药物分子量通常小于500道尔顿，易于合成和修饰具有较好的膜渗透性，多以口服给药代表药物有阿司匹林、布洛芬等肽类药物由氨基酸组成的短链或环状分子选择性高但口服生物利用度低如胰岛素、生长激素和胸腺肽等核酸类药物包括寡核苷酸和RNA干扰分子精确靶向特定基因，但稳定性和递送系统仍需优化代表有反义寡核苷酸和siRNA药物天然产物衍生物从植物、微生物或海洋生物中提取并优化的分子结构复杂但活性独特如紫杉醇、青蒿素等药效学的核心理论体系药物靶点相互作用-药物与特定生物靶点结合产生效应剂量反应关系-药物浓度与生物效应呈特定数学关系受体理论解释药物如何通过结合受体传递信号药效学是研究药物与机体相互作用的科学，关注药物如何引起生物效应药物必须首先与特定靶点结合，如受体、酶或离子通道，形成复合物后触发下游信号转导剂量反应关系研究不同药物浓度引起的效应变化，通常可用数学模型描述，包括最大效应、半数有效浓度等参数而受体-Emax EC50理论则深入解释药物与受体结合的动力学和热力学特性现代药物研发流程靶点确认与验证确定疾病相关靶点并验证其可药性，建立筛选模型先导化合物发现通过高通量筛选、虚拟筛选或基于片段的设计寻找起始分子先导化合物优化通过结构修饰改善活性、选择性、药代性质和安全性临床前研究动物模型验证药效，评估毒性、药代动力学特征临床试验期临床研究评估安全性、有效性和适应症I-III药物的物理化学特性5-72-5500最佳药物范围理想值分子量pKa logPDa大多数口服吸收良好的药物弱酸弱碱值维持药物在水溶性与脂溶性间的平衡遵循脂氏五规则的小分子药物上限pKa药物的理化性质直接影响其体内行为溶解度是药物从剂型释放并发挥作用的前提，影响吸收速率和程度而脂溶性值则决定药物穿透生物膜的能logP力，包括血脑屏障等弱酸性药物在肠道环境下呈离子形式，不易吸收；在胃部则主要以非离子形式存在，容易通过胃黏膜吸收弱碱性药物则相反这种pH≈8pH≈1-2分配效应对药物在体内的分布和排泄产生显著影响pH结构活性关系的核心原理-药效团辅效团分子中负责药理活性的关键原子或基团组增强药效团作用或改善药物物理化学性质的合，决定药物与靶点识别的结构基础结构部分同系物生物电子等排体通过增加或减少碳链长度形成的系列化合具有相似电子分布但不同化学结构的分子，物，用于优化疏水性和空间适配可在保持活性的同时改变其他性质内酰胺类抗生素是研究的经典案例其四元内酰胺环是关键药效团，负责抑制细菌细胞壁合成通过在侧链不同位置引入β-SARβ-氯、甲氧基等取代基，可改变其抗菌谱和稳定性青霉素、氨苄青霉素和头孢菌素等都源于这一基本骨架的修饰G药物代谢与生物转化一级代谢反应二级代谢反应主要通过氧化、还原、水解等反应引入或暴露极性基团将内源性物质与药物或其代谢产物结合形成更易排泄的结合物羟基化催化葡萄糖醛酸化最常见的结合反应•-CYP450•-脱烷基化常见于含氮药物硫酸化主要针对酚类和醇类•N--•-酯水解酯酶介导乙酰化针对胺基•-•-还原反应醛酮还原为醇谷胱甘肽结合解毒机制•-•-细胞色素酶系是药物代谢的主要酶系，分布于肝、肾、肺等组织，具有超过种亚型其中、、P450CYP45050CYP3A4CYP2D6等亚型参与大多数药物的代谢药物代谢不仅影响药物的半衰期和体内浓度，也可能产生具有活性或毒性的代谢产物CYP2C9药物动力学基本原理吸收分布药物从给药部位进入血液循环的过程，受药药物在体内不同组织和液体间的转运和分配物剂型、溶解度等影响排泄代谢药物及其代谢产物从体内清除的过程药物在体内经酶促反应转化为其他化学形式药物动力学关注药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，描述药物浓度随时间的变化规律理解这些过程对合理设计给药方案至关重ADME要血药浓度时间曲线是药代动力学最直观的表现形式从曲线可以获取多项重要参数峰浓度、达峰时间、半衰期、曲线下面-Cmax Tmaxt1/2积等，这些参数是制定给药方案的科学依据AUC药物效应动力学进阶受体介导的药理作用蛋白偶联受体酪氨酸激酶受体配体门控离子通道G GPCR最大的膜受体超家族，特征是次跨膜螺旋单次跨膜受体，结合配体后二聚化并自身由多个亚基组成的跨膜蛋白复合物，形成7结构激活后通过蛋白介导多种胞内信磷酸化，激活下游信号分子许多生长因中央离子通道神经递质如乙酰胆碱、谷G号通路代表药物有受体阻断剂、组胺受子和激素通过此类受体发挥作用，也是多氨酸等结合后引起构象变化，打开或关闭β体拮抗剂和阿片受体激动剂等种抗肿瘤药物的靶点通道是许多神经系统药物的作用靶点激动剂和拮抗剂是两类主要的受体调节药物激动剂通过模拟内源性配体与受体结合并激活下游信号传导；而拮抗剂则占据受体但不激活信号传导，阻止内源性配体发挥作用药物亲和力决定药物与受体结合的强弱，而内在活性则决定其激活受体的能力药物剂型与递送系统创新口服控释制剂通过特殊材料和结构设计实现药物缓慢、持续释放，如骨架型、膜控型、离子交换型等可减少给药次数，提高患者依从性，并降低峰谷浓度差异带来的副作用靶向脂质体将药物包裹在脂质体中，表面修饰靶向配体如抗体、多肽等，实现对特定组织的主动靶向已广泛应用于抗肿瘤药物递送，如多柔比星脂质体制剂纳米递药系统利用高分子材料、无机纳米颗粒或蛋白质组装体构建的纳米级载药系统可通过EPR效应增强的渗透与滞留效应被动靶向肿瘤，同时提高药物溶解度和稳定性经皮给药系统药物通过皮肤吸收进入全身循环，避免口服首过效应可通过微针阵列、声波透皮、离子导入等技术增强吸收效率，特别适用于分子量小、脂溶性高的药物药物筛选技术创新体外生化筛选靶点蛋白与候选化合物直接相互作用评价细胞水平筛选评估药物在完整细胞环境中的活性与毒性体内动物模型综合评价药效、毒性和药代动力学特征高通量筛选已成为现代药物发现的核心技术，每天可测试数万个化合物微孔板阅读器自动化系统结合荧光、化学发光等检测技术，大HTS大加速了筛选进程基于细胞的高内涵筛选则可同时监测多个参数，提供更丰富的药理信息斑马鱼、果蝇等模式生物因繁殖周期短、成本低且与人类有相当基因同源性，成为药效学早期评价的理想模型啮齿类动物如小鼠、大鼠仍是药物开发中不可或缺的模型，特别是针对复杂疾病如高血压、糖尿病等的药效评价药物安全性评价体系毒性类型评价方法常见指标急性毒性单次给药观察LD

50、临床症状亚急性毒性14-28天重复给药器官损伤、血生化慢性毒性3-6个月长期给药组织病理、功能变化遗传毒性Ames试验、微核试验DNA损伤、染色体畸变生殖毒性生殖全周期研究生育力、胚胎发育致癌性2年啮齿类动物研究肿瘤发生率药物不良反应按机制可分为A型剂量相关和B型特异质A型反应通常可预测，与药物的药理作用相关，如β阻断剂导致的心动过缓；B型反应则与个体差异有关，如药物过敏反应，难以通过常规毒理学研究预测器官特异性毒性是药物安全性评价的重点，尤其是肝毒性、肾毒性、心脏毒性和神经毒性许多药物因这些毒性在上市后被撤回，如环氧合酶-2抑制剂罗非昔布因心血管风险增加而撤市药物审批流程与法规依据临床前申请提交药理毒理和CMC资料申请IND申请开展人体临床试验临床试验I-III期人体试验评估申请NDA提交完整研发资料药监局审评专家委员会评审决策药物研发与上市受严格的法规监管在中国，国家药品监督管理局NMPA负责药品审评审批；美国由食品药品监督管理局FDA负责；欧盟则由欧洲药品管理局EMA统一管理ICH国际人用药品注册技术协调会制定的指导原则已成为全球药物研发的重要标准加速审评通道是近年来各国推动创新药物快速上市的重要措施针对未满足医疗需求的严重疾病，如罕见病、恶性肿瘤等领域的创新药物，可享受优先审评、突破性疗法认定等特殊通道，大大缩短审批时间中枢神经系统药物概览精神障碍药物抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药神经系统调节药镇静催眠药、抗癫痫药、抗帕金森药镇痛药阿片类、非阿片类镇痛药中枢神经系统药物是临床用药的重要类别，主要作用于脑内神经递质系统抗精神病药多靶向多巴胺受体；抗抑郁药主要调节单胺类神经CNS D2递质如羟色胺、去甲肾上腺素；抗焦虑药则多作用于能系统5-GABA苯二氮卓类是常用镇静催眠药，如地西泮、艾司唑仑等，通过增强受体功能产生镇静、抗焦虑、肌肉松弛等作用苯巴比妥类则通过延长GABA门控氯离子通道开放时间发挥作用抗癫痫药物作用机制多样，包括钠通道阻断卡马西平、钙通道调节加巴喷丁和功能增强丙戊GABAGABA酸等镇痛药物的分子设计阿片类镇痛药非甾体抗炎镇痛药NSAIDs衍生自天然产物吗啡的一系列化合物，具有特征性的四环结构通过抑制环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用COX水杨酸类阿司匹林通过乙酰化不可逆抑制•COX吗啡的羟基对受体亲和力至关重要•14-μ芳基乙酸类双氯芬酸增加选择性和活性•去甲吗啡去除甲基后，镇痛作用减弱•N-芳基丙酸类布洛芬平衡抗炎和胃肠道耐受性•乙酰基取代如海洛因提高脂溶性，加速血脑屏障通过•选择性抑制剂塞来昔布减少胃肠道副作用•COX-2哌啶类如芬太尼通过结构简化保留核心药效团•抗精神病药与抗抑郁药的结构特征抗精神病药物经历了三代发展第一代以酚噻嗪类氯丙嗪为代表，具有三环结构，侧链末端带有叔胺基团，主要阻断受体第二代以D2丁酰苯类氟哌啶醇为代表，结构中含有氟代芳香环和哌啶环第三代非典型抗精神病药利培酮、奥氮平则具有更复杂的杂环结构，同时作用于与受体5-HT D2抗抑郁药的选择性决定了其疗效和副作用谱三环类抗抑郁药阿米替林非选择性抑制多种单胺类神经递质再摄取，副作用较多选择性再摄取抑制剂，如氟西汀通过结构修饰提高了对转运体的选择性，降低了抗胆碱、抗组胺等副作用，成为当代抗抑郁治5-HT SSRI5-HT疗的主力自主神经系统药物作用原理胆碱能受体激动剂胆碱能受体阻断剂模拟乙酰胆碱作用，如毛果芸香碱受体阻断胆碱能神经传递，如阿托品受体和MM和尼古丁受体六烷四铵受体NN肾上腺素能阻断剂肾上腺素能激动剂选择性阻断或受体，如酚妥拉明和普激活和或受体，如去甲肾上腺素、沙丁αβαα/β萘洛尔胺醇β胆碱能药物结构上通常含有季铵离子或叔胺基团，与受体上的负电荷结合受体阻断剂如阿托品具有刚性三环结构，保持叔胺氮原M子处于特定空间位置；而受体激动剂如毛果芸香碱则结构相对灵活，能更紧密适配受体活性位点M肾上腺素能受体药物结构设计反映了受体的选择性受体激动剂如沙丁胺醇含有苯乙醇胺结构，其侧链修饰决定了对或受体的ββ1β2选择性；而受体阻断剂如普萘洛尔则保留了这一基本骨架，但调整了氮原子周围的空间结构，由激动剂转变为拮抗剂β抗胆碱酯酶药物设计可逆性抗胆碱酯酶药不可逆性抗胆碱酯酶药通过竞争性结合酶的活性中心，暂时抑通过共价修饰酶活性中心的丝氨酸残制酶活性结构通常含有酯或氨基甲酸基，永久性失活酶如有机磷类化合酯基团，如新斯的明、毒扁豆碱等这物，军事上用作神经毒剂这类化合物类药物作用时间较短，用于重症肌无磷酰化酶后形成极稳定的共价键，只能力、麻醉后肌松拮抗等通过新合成酶分子来恢复活性胆碱酯酶复活剂用于有机磷中毒的解毒剂，如乙酰胆碱肟和阿托品含有高亲核性的肟PAM PAM基，能断裂磷酶共价键，恢复酶活性；而阿托品则阻断过量乙酰胆碱的受体效-M应胆碱酯酶活性中心包含三个关键结构酯酶活性位点含丝氨酸残基、阴离子位点结合底物的季铵基团和疏水口袋结合底物的酯基抗胆碱酯酶药物的设计即针对这些位点如多奈哌齐通过苯并哌啶骨架结合酶的阴离子位点，同时其苯环结构与酶的疏水口袋相互作用，成为治疗阿尔茨海默病的有效药物离子通道药物作用机制钠通道阻断剂如利多卡因和卡马西平，结合于钠通道的疏水区域，稳定通道的非激活状态，阻断动作电位的产生与传导广泛用于局部麻醉、心律失常和癫痫治疗钙通道阻断剂分为二氢吡啶类如硝苯地平、苯烷胺类如维拉帕米和苯噻嗪类如地尔硫卓结合于L型钙通道不同位点，抑制钙离子内流，导致血管平滑肌松弛和心肌收缩力降低钾通道调节剂包括开放剂如匹那班和阻断剂如胺碘酮通过调节心肌和血管平滑肌的复极化过程，影响心律和血管张力新型钾通道开放剂在缺血性疾病和糖尿病治疗中显示潜力钙通道阻断剂的构效关系研究显示，二氢吡啶环是关键药效团，其C3和C5位取代基影响选择性和活性氢化的二氢吡啶环以船式构象与受体结合，C4位芳基平面与环平面垂直第二代和第三代钙通道阻断剂通过修饰这些位点，提高了血管选择性，减少了心脏副作用循环系统药物分类抗心律失常药按Vaughan Williams分类Ⅰ类钠通道阻断剂、Ⅱ类β受体阻断剂、Ⅲ类延长复极化药物、Ⅳ类钙通道阻断剂如奎尼丁、普萘洛尔、胺碘酮和维拉帕米分别代表这四类药物结构多样但均具有亲脂性和碱性特征抗高血压药作用机制多样，包括利尿剂氢氯噻嗪、β阻断剂阿替洛尔、钙拮抗剂氨氯地平、ACEI卡托普利和ARB氯沙坦等后两类特别针对肾素-血管紧张素系统，成为现代降压治疗的重要组成利尿药按作用部位分为襻利尿药呋塞米、噻嗪类氢氯噻嗪和保钾利尿药螺内酯结构上多含有磺酰胺基团，与肾小管特定转运蛋白结合，抑制钠离子重吸收，增加尿量和钠排泄，降低体液容量和血压调脂药包括他汀类辛伐他汀、贝特类非诺贝特、胆固醇吸收抑制剂依折麦布等他汀类结构模拟HMG-CoA，竞争性抑制HMG-CoA还原酶，是目前最有效的降低LDL胆固醇药物心力衰竭与心绞痛治疗药物呼吸与血液系统药理呼吸系统药物血液系统药物主要针对支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病主要调节凝血系统和贫血治疗COPD受体激动剂沙丁胺醇短效和沙美特罗长效抗凝药华法林维生素拮抗剂、肝素抗凝血酶激活剂•β2•K抗胆碱药噻托溴铵，受体拮抗剂抗血小板药阿司匹林抑制剂、氯吡格雷受体•M3•COXP2Y12拮抗剂糖皮质激素布地奈德，抑制气道炎症•溶栓药链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂白三烯调节剂孟鲁司特，选择性受体拮抗剂•t-PA•CysLT1抗贫血药铁剂、叶酸、维生素、促红细胞生成素磷酸二酯酶抑制剂茶碱，非选择性松弛平滑肌•B12•止血药氨甲环酸、凝血酶、纤维蛋白原•支气管扩张剂的构效关系研究表明，受体激动剂结构中的芳香环和羟基胺是关键药效团长效激动剂通过延长脂肪侧链，增加β2β-β2与受体结合区域的相互作用，延长药效而白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的喹啉环和羧酸结构是与受体结合的必需部分CysLT1内分泌系统药物设计内分泌药物的设计通常尊重激素原有结构或模拟其效应肾上腺皮质激素类药物保留了甾体基本骨架环戊烷并氢菲，通过修饰、等位点调C11C17节抗炎与盐皮质活性如强效抗炎药地塞米松在引入氟原子，增强稳定性；位引入甲基，减弱盐皮质活性C9C16甲状腺激素类药物如左旋甲状腺素是四碘代酪氨酸衍生物，通过替代治疗甲减；而甲巯咪唑通过抑制甲状腺过氧化物酶，干扰甲状腺激素合L-T4成，用于甲亢降糖药主要包括胰岛素及类似物；胰岛素促泌剂磺脲类；二甲双胍双胍类；糖苷酶抑制剂；类胰岛素

①②③④α-

⑤TZD增敏剂；抑制剂和受体激动剂诱导胰岛素分泌；抑制剂抑制肾小管葡萄糖重吸收

⑥DPP-4GLP-1

⑦SGLT-2抗生素结构与抗菌机制内酰胺类喹诺酮类氨基糖苷类β-包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯和单环β-内酰从萘啶酸发展而来的合成抗菌药，包括诺氟沙星、包括链霉素、庆大霉素、阿米卡星等结构上含有胺核心结构为β-内酰胺环，作用靶点是细胞壁合环丙沙星等基本骨架为4-喹诺酮结构，C6位氟氨基环己醇或氨基环己糖通过糖苷键连接的多糖类成酶青霉素G的β-内酰胺环与噻唑烷环稠合，侧取代增强DNA旋转酶抑制活性，C7位哌嗪或吡咯化合物通过结合细菌核糖体30S亚基，干扰蛋白链决定抗菌谱；头孢菌素则含有氮杂六元环与β-内烷基团扩展抗菌谱主要抑制细菌DNA旋转酶和拓质合成，引起密码子错读和翻译终止修饰主要环酰胺环稠合，C3位和C7位取代基调节药代动力学扑异构酶IV，阻断DNA复制和转录上的氨基和羟基可改变抗菌活性和毒性性质和抵抗β-内酰胺酶能力抗生素的结构多样性反映了其不同的作用机制β-内酰胺类抑制细胞壁合成；大环内酯类如红霉素和四环素类结合核糖体，干扰蛋白质合成；喹诺酮类抑制DNA复制；抗叶酸药如磺胺类和甲氧苄啶干扰叶酸合成；多黏菌素类破坏细菌细胞膜完整性这种多样性使得针对不同细菌感染可选择合适的抗生素，也为克服耐药性提供了策略基础抗病毒药与抗肿瘤药设计病毒吸附和侵入抑制剂病毒核酸合成抑制剂如奥司他韦神经氨酸酶抑制剂和恩夫韦肽gp41如阿昔洛韦病毒DNA聚合酶抑制剂和依法韦仑抑制剂2非核苷逆转录酶抑制剂病毒蛋白处理抑制剂免疫调节剂如洛匹那韦HIV蛋白酶抑制剂和奈马特韦如干扰素和免疫球蛋白，增强机体抗病毒免疫3SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂抗肿瘤药物按机制分为

①烷化剂如环磷酰胺，直接破坏DNA结构；

②抗代谢药如甲氨蝶呤，干扰核酸合成；

③抗生素类如阿霉素，插入DNA碱基对间；

④植物生物碱如紫杉醇，影响微管动态平衡；

⑤激素及拮抗剂如他莫昔芬；

⑥分子靶向药如伊马替尼，特异性抑制癌基因产物；

⑦免疫检查点抑制剂如PD-1抗体，激活抗肿瘤免疫药效评价中，抗病毒药常用细胞培养系统测定抑制病毒复制的IC50值，并计算选择性指数SI=CC50/IC50评估安全窗口；抗肿瘤药则通过细胞增殖抑制试验、肿瘤裸鼠移植模型等评价，关注药物的疗效、毒性和协同作用维生素与矿物质药物维生素药物按溶解性分为脂溶性、、、和水溶性族、维生素视黄醇含有紫罗兰酮环和共轭多烯侧链，经氧化生成视黄A DE KB CAβ-酸，调控基因表达；维生素衍生物如骨化三醇具有类固醇结构，但环开环形成反三烯结构；维生素生育酚由色满醇骨架和异戊D A6,7--E二烯侧链组成，是重要抗氧化剂；维生素结构中的甲基萘醌是关键药效团，参与凝血因子合成K2--1,4-矿物质药物包括钙、镁、铁、锌等铁剂中硫酸亚铁溶解性好但胃肠道刺激性强；蔗糖铁稳定性高，可肌肉和静脉注射；羰基铁粉则为口服延迟释放制剂多数矿物质离子需与螯合剂或配体如葡萄糖酸、氨基酸等结合，形成稳定、易吸收的配合物药效学特点多样铁剂治疗缺铁性贫血；钙、维生素改善骨密度；钾、镁离子调节心律和肌肉功能；微量元素如锌、硒参与免疫功能和抗氧化过程D自体活性物质调节剂前体药物提供内源性活性物质的前体，增加其生物合成如左旋多巴提供多巴胺前体；精氨酸作为一氧化氮合成酶底物，增加产生；羟色氨酸作为合成前体NO5-5-HT合成或降解酶抑制剂调节内源性物质的合成或降解速率如抑制剂减少血管紧张素生成；ACE IIMAO抑制剂减少单胺类神经递质降解；抑制剂减少前列腺素合成COX受体调节剂直接作用于自体活性物质的受体如阻断剂阻断儿茶酚胺受体；阿片受体拮β抗剂纳洛酮阻断内源性阿片肽效应；血管紧张素受体阻断剂防止其血管收缩II作用转运蛋白抑制剂调节自体活性物质的再摄取或释放如选择性再摄取抑制剂提高突触5-HT间隙浓度；多巴胺转运体抑制剂提高多巴胺水平；去甲肾上腺素再摄5-HT取抑制剂提高去甲肾上腺素效应药物分子中的环化策略大环药物中环药物杂环药物如大环内酯类抗生素红霉如苯并二氮卓类镇静催眠含氮杂环如吡啶、吡咯、素、阿奇霉素，通过药中的七元二氮杂吡唑、嘌呤等在药物设计14-1,4-元内酯环结构特异结合环，同时提供刚性和灵活中极为常见，可提供氢键16细菌核糖体环状肽类如性内酰胺抗生素中的供体受体和碱性位点含β-/环孢素通过大环结构提高四元环是其抗菌活性的核氧杂环如呋喃、吡喃、苯稳定性和特异性结合，避心此类环通常提供适当并二氢呋喃等常见于天然免蛋白酶降解这类结构的刚性柔性平衡，使药物药物含硫杂环如噻唑、/往往展现出独特的构象灵保持特定构象与靶点结噻吩则常用于增加脂溶性活性，能精确适配靶点结合和微生物稳定性合口袋环化策略在药物设计中有多重优势限制分子构象，增加靶向选择性；提高代谢

①②稳定性，避免某些代谢部位暴露；改善溶解性或膜穿透性；减少分子自由度，提

③④高结合熵贡献环化多使用内部氢键、二硫键、内酯或内酰胺键、醚键等连接方式，近年来点击化学也常用于大环合成药物分子的手性意义手性药物分类手性差异的药理学意义从手性角度，药物可分为对映体间可能存在的差异消旋混合物如异丙嗪、沙利度胺历史上活性差异一种对映体有活性，另一种无活性或活性低••单一对映体如左旋多巴、埃索美拉唑不良反应差异如萘普生消炎镇痛，萘普生肝毒性较大••S-R-非手性药物如阿司匹林、对乙酰氨基酚•药代动力学差异吸收、分布、代谢和排泄速率不同多手性中心药物如青霉素类、糖皮质激素••相互作用差异与其他手性药物或内源性物质相互作用不同•沙利度胺是药物手性重要性的经典案例其对映体具有镇静作用，而对映体则具有致畸作用由于体内消旋化，即使只服用对R-S-R-映体也会部分转化为对映体，导致严重后果此案例促使药物管理部门重视手性药物安全性评价现代抗抑郁药西酞普兰的对映S-S-体艾司西酞普兰通过手性分离获得，较原消旋体具有更高的选择性和更少的副作用SSRI酶抑制剂的药理设计竞争性抑制剂与酶活性中心竞争结合非竞争性抑制剂不影响底物结合，但改变酶活性不可逆抑制剂与酶共价结合，永久失活时间依赖性抑制剂抑制效果随时间增强酶抑制剂设计通常基于以下策略

①过渡态类似物，模拟酶催化反应中间体结构，如血管紧张素转换酶ACE抑制剂卡托普利模拟ACE-底物复合物的过渡态；

②与酶活性基团形成共价键，如阿司匹林乙酰化环氧合酶的丝氨酸残基；

③底物类似物，竞争性结合酶活性中心，如他汀类药物模拟HMG-CoA；

④变构调节，结合酶的变构位点改变其构象，如磷酸二酯酶抑制剂西地那非天然酶抑制剂常具有复杂结构和多靶点特性，如白藜芦醇抑制环氧合酶，绿茶儿茶素抑制5α-还原酶相比之下，合成酶抑制剂通常结构简单，选择性高，药代特性更可控，如HIV蛋白酶抑制剂和神经氨酸酶抑制剂奥司他韦但近年来，基于天然产物骨架的半合成抑制剂正成为重要研究方向，结合两者优势金属药物与配位化学铂类抗肿瘤药物钌和钆造影剂以顺铂顺-二氯二氨合铂为代表，与DNA钆配合物如钆喷酸葡胺是磁共振成像中的鸟嘌呤N7原子配位，形成DNA内链或MRI造影剂，通过增强水质子弛豫时间链间交联，阻碍DNA复制和转录第二代改变组织信号强度其DTPA或DOTA配铂药卡铂通过环羧酸配体减少肾毒性；第体牢固螯合钆离子，防止毒性金属释放三代奥沙利铂通过1,2-二氨基环己烷配体钌配合物则因其独特光物理性质，在光动提高活性和降低交叉耐药性力学治疗和生物成像中展示潜力铁、铜、锌络合物铁络合物如右旋糖酐铁用于缺铁性贫血治疗；铜络合物在抗炎和抗肿瘤领域显示活性；锌络合物如吡啶硫酮锌则用于抗真菌和抗屑治疗这类必需金属药物通常通过调节内源性金属酶活性或模拟金属酶功能发挥作用金属离子在药物设计中具有独特优势

①提供特异性几何结构和配位化学特性；

②参与电子转移和氧化还原过程；

③作为Lewis酸催化水解反应；

④与生物分子形成特定相互作用；

⑤用于诊断成像或放射治疗近年来，基于金属有机框架MOFs的纳米药物递送系统展现出可控药物释放和多功能特性生物大分子药物发展单克隆抗体药物抗体偶联药物核酸药物ADC具有Y形结构的糖蛋白，分子量约150kDa，包含可将细胞毒性药物通过连接子偶联到抗体上，实现靶向递包括反义寡核苷酸ASO、小干扰RNAsiRNA和适配变区Fab和恒定区Fc可变区决定抗原特异性，而送抗体识别并结合肿瘤特异性抗原，内化后在溶酶体体通过碱基互补配对原理，特异性靶向mRNA或基Fc区介导效应功能根据人源化程度分为鼠源-环境中释放细胞毒性药物如曲妥珠单抗-DM1T-因，调控基因表达如米拉森ASO，靶向DMD基momab、嵌合-ximab、人源化-zumab和全人源DM1和恩美曲妥珠单抗抗HER2抗体偶联拓扑异构酶I因、patisiransiRNA，靶向TTR基因和-umab抗体代表药物有曲妥珠单抗抗HER

2、利抑制剂通过优化药物-抗体比率DAR和连接子稳定pegaptanibRNA适配体，靶向VEGF化学修饰如妥昔单抗抗CD20性提高疗效磷硫代、2-O-甲基和LNA增强稳定性和活性生物大分子药物的递送系统是其成功应用的关键针对蛋白质药物，已开发PEG化修饰、脂质体包裹和微粒系统等提高稳定性和延长半衰期核酸药物则采用阳离子脂质纳米颗粒LNP、共轭物和病毒载体等提高细胞摄取和内涵体逃逸近年来mRNA疫苗的成功应用展示了核酸药物的巨大潜力，为个性化药物和基因治疗开辟了新途径靶向药物设计与个体化用药350+47%35%靶向药物数量肿瘤靶向药物比例药效基因组变异影响全球已上市的靶向药物总数靶向药物中用于肿瘤治疗的占比药物反应个体差异中可归因于基因因素的比例靶向治疗策略已经历三代演变第一代以伊马替尼为代表，靶向BCR-ABL融合蛋白；第二代如索拉非尼，多靶点设计；第三代如奥希替尼，克服耐药突变现代靶向药物设计强调精确医疗理念，依据患者基因组特征选择最适合的药物如EGFR突变阳性肺癌患者适用于EGFR-TKI；ALK融合基因阳性患者适用于ALK抑制剂基因-药物相互作用研究是个体化用药的科学基础CYP2D6基因多态性影响多种药物代谢，如编码快代谢型的患者使用可待因止痛效果差因迅速转化为吗啡；缓代谢型患者则可能对氟西汀等SSRI类药物反应过强TPMT基因变异影响硫嘌呤类药物代谢，相关检测已成为临床常规HLA-B*5701基因检测可预测阿巴卡韦过敏反应，展示了药物基因组学在药物安全性中的应用价值先导物的结构优化策略先导发现通过高通量筛选或计算机辅助设计确定起始分子活性优化修饰药效团，提高与靶点的亲和力和选择性药代优化改善溶解度、渗透性、代谢稳定性和口服生物利用度安全性优化减少脱靶效应和毒性代谢物生成先导化合物优化中常用结构修饰方法包括

①生物电子等排体替换，保持电子分布但改变物理化学性质；

②同系物合成，通过改变链长系统探索空间构效关系；

③环化或开环，调整分子柔性与刚性平衡；

④前药设计，通过可水解基团暂时掩蔽极性官能团；

⑤立体电子效应调节，如引入氟原子提高代谢稳定性；

⑥生物异构体设计，利用差向异构性改善选择性普利类降压药展示了成功的先导优化案例从最初的卡托普利含巯基，需多次给药且有味道问题，到依那普利磷酸酯前药策略，再到赖诺普利无需代谢激活和雷米普利脂溶性侧链增强组织穿透，通过结构修饰不断改善药效学和药代动力学特性喹诺酮类抗菌药从最初的萘啶酸发展到诺氟沙星、环丙沙星，再到莫西沙星和左氧氟沙星，也展示了先导优化的系统演进过程药物受体结合的分子机制-分子识别药物分子与受体结合位点的互补性匹配非共价键相互作用氢键、静电作用、疏水作用、堆积等π-π构象变化受体蛋白结合药物后发生活性构象变化结构生物学技术如射线晶体学、冷冻电镜和核磁共振为药物靶点相互作用提供了原子水平的见解肾上腺素受体与激动剂的复合物结构显示，激动X-β2剂结合诱导跨膜螺旋移动，特别是和的外移，从而激活蛋白耦联；而拮抗剂结合则固定受体在非活性构象抑制剂与复合物结构揭TM5TM6G ACEACE示了抑制剂如何通过配位锌离子和模拟肽键水解过渡态发挥作用受体配体锁钥模型已发展为更精确的诱导契合模型，认识到药物与蛋白质结合是一个动态过程，双方均可能发生构象变化神经氨酸酶抑制剂奥司-他韦的设计即基于酶底物复合物过渡态结构，其羧酸基团模拟过渡态中的羧酸根离子，而己醚侧链则与酶的疏水口袋形成相互作用蛋白酶抑制剂通-HIV过模拟蛋白酶切割的肽键过渡态，阻断病毒蛋白成熟过程，展示了基于结构的药物设计成功案例HIV计算机辅助药物设计技术分子对接通过算法预测小分子与蛋白质靶点的结合模式和亲和力常用软件如AutoDock、GOLD和Glide能够模拟小分子在蛋白质活性位点的多种可能构象，并根据评分函数选择最优结合方式在虚拟筛选和先导优化中广泛应用分子动力学模拟模拟药物-靶点复合物在生理条件下的动态行为通过牛顿运动方程计算随时间的构象变化，能够捕捉到简单对接无法观察的诱导契合过程AMBER、CHARMM和GROMACS等软件包可实现纳秒至微秒时间尺度的模拟药效团建模基于已知活性分子提取共有结构特征，构建三维药效团模型该方法特别适用于靶点结构未知的情况，通过分析多个活性分子的空间排布，确定关键化学基团的几何关系，指导药物设计和筛选人工智能与深度学习利用机器学习算法从大量药物数据中挖掘规律深度神经网络如图卷积网络GCN能直接从分子结构预测活性，而生成模型如变分自编码器VAE则能设计具有特定性质的全新分子，大大加速药物发现过程定量构效关系方法学QSARQSAR参数类型代表性描述符相关药效影响疏水性参数logP、logD、π常数膜通透性、受体结合电子参数Hammettσ、Taftσ*离子化、极性相互作用立体参数Taft Es、摩尔折射率MR空间适配、立体选择性量子化学参数HOMO/LUMO能级、电荷分布反应活性、电子转移拓扑参数分子连接性指数、形状指数分子整体性质、选择性QSAR研究流程包括

①数据集构建，收集同系列化合物结构和活性数据；

②分子描述符计算，包括疏水、电子、立体等参数；

③统计建模，如多元线性回归MLR、偏最小二乘法PLS；

④模型验证，通过交叉验证和外部测试集评估模型预测能力；

⑤模型应用，指导新化合物设计经典QSAR方程如Hansch方程结合疏水性和电子效应，Free-Wilson方法则关注结构片段贡献喹诺酮类抗菌药QSAR研究表明，C6位氟原子对DNA旋转酶抑制活性至关重要，通过电子效应增强了C7位N原子的亲电性；C7位哌嗪或吡咯烷基团则对渗透细菌细胞膜和抗菌谱起决定作用β-内酰胺类抗生素QSAR模型显示，脂溶性增加通常提高抗革兰阳性菌活性，但过高脂溶性可能降低水溶性和生物利用度，反映出药物设计中常见的脂溶性-水溶性平衡挑战药物分子的物理化学表征紫外可见光谱测定药物分子的发色团吸收特征，适用于含共轭体系的药物定量分析，如核黄素在有特征吸收峰红外光谱识-UV-Vis445nm IR别药物中的官能团，如酯基、酰胺、羟基等，对药物纯度和结构确认至关重要核磁共振提供原子级分1735cm⁻¹1650cm⁻¹3400cm⁻¹NMR辨率的结构信息，显示氢原子环境，确认碳骨架，二维如、则揭示复杂药物的完整结构¹H-NMR¹³C-NMR NMRCOSY HSQC这些物理化学特征与药效学性质密切相关光谱中的反映分子的共轭程度，与药物在靶点结合位点的相互作用有关；中的氢键UV-Visλmaxπ-πIR供体受体基团指示药物与受体的可能结合方式；确定的分子构象与受体结合构象的预适应性相关；质谱确定药物分子量和片段化模式，有助于/NMR代谢物鉴定和药动学研究射线晶体学则提供药物分子的三维结构，是结构导向药物设计的基础X前沿药物靶点与技术免疫检查点如PD-1/PD-L

1、CTLA-4等调节T细胞活化的表面蛋白，已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点除单抗外，小分子PD-1/PD-L1相互作用抑制剂正在开发中，有望解决大分子药物的穿透性和成本问题靶点RNA非编码RNA和mRNA二级结构作为药物靶点的研究日益深入核糖开关riboswitch药物能特异性结合mRNA调控基因表达；小分子RNA降解剂RBD通过诱导RNA降解治疗疾病，开辟了新的干预方向与大数据AI人工智能技术变革药物发现流程深度学习模型预测药物-靶点相互作用；生成模型设计全新分子骨架；自然语言处理挖掘文献知识；多组学整合分析发现新靶点和生物标志物，大大提高研发效率蛋白质降解靶向嵌合体PROTACs技术引领靶向蛋白降解新范式这种双功能分子一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，诱导目标蛋白泛素化和降解与传统抑制剂相比，PROTAC技术可靶向无成药性蛋白，实现催化式作用，且能克服靶点突变导致的耐药性ARV-110靶向雄激素受体和ARV-471靶向雌激素受体等已进入临床试验，展示了良好的治疗潜力抗生素耐药机制与对策药物灭活靶点改变产生降解抗生素的酶，如β-内酰胺酶靶点蛋白突变降低抗生素亲和力外排泵增强渗透性减少主动将抗生素泵出细胞膜蛋白变化减少抗生素进入细胞克服抗生素耐药性的药物设计策略包括

①结构修饰抵抗降解酶，如在β-内酰胺环上引入甲氧基或羧基，降低对β-内酰胺酶的敏感性；

②酶抑制剂联合用药，如β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸联用；

③多靶点抗生素开发，同时抑制细胞壁合成的多个步骤，提高耐药性屏障；

④新作用机制抗生素研发，如利佩肽类靶向脂质II，达托霉素破坏细胞膜电位病毒耐药性机制与细菌有所不同，主要涉及病毒酶如HIV逆转录酶、流感神经氨酸酶的突变，导致药物结合亲和力下降应对策略包括开发高遗传屏障药物、多靶点联合用药和宿主靶向抗病毒药物如CCR5拮抗剂马拉维若近年来，广谱抗病毒药物研发受到重视，如核苷类似物瑞德西韦通过抑制RNA依赖的RNA聚合酶，对多种RNA病毒有效临床药效学评价方法临床药代动力学评价临床药效动力学评价PK PD研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程研究药物浓度与效应的关系及时间变化规律单剂量研究评估药物基本参数如、、生物标志物反映药物作用机制的实验室指标•PK CmaxTmax•、t1/2AUC替代终点预测临床获益的中间指标•多剂量研究评估稳态浓度和药物蓄积情况•临床终点直接反映疗效的患者获益结果•特殊人群研究肝肾功能不全、老年人、儿童等•建模构建剂量浓度效应关系模型•PK/PD--药物相互作用评估合并用药对的影响•PK群体药动学评估变异因素对药效的影响•食物效应餐前餐后给药对吸收的影响•建模是现代药物开发的核心工具，通过数学模型描述药物浓度与效应关系常用模型包括直接效应模型药物浓度直接与效应相PK/PD关、模型药物效应有最大值、间接效应模型药物通过调节内源性物质产生效应和生理基础模型整合解剖、生理和生EmaxPK/PD化数据这些模型有助于优化给药方案、预测不同剂量的效果和安全性药物安全性再评价自发报告监测医疗专业人员和患者主动报告的不良反应信息收集，如中国药品不良反应监测系统虽存在报告偏倚，但能快速发现稀有严重不良反应信号主动监测研究通过大型医疗数据库进行的药物流行病学研究，如处方事件监测、横断面研究和队列研究等这些研究能更精确评估不良反应发生率和风险因素上市后临床试验特定设计的IV期临床试验，评估长期用药安全性、特殊人群安全性和罕见不良反应这些试验通常规模大、周期长，能提供高质量安全性证据定期安全性更新报告药物上市后定期提交的安全性综合分析报告，汇总全球安全性信息并进行风险评估监管部门据此决定是否需要采取风险管理措施著名的药物安全性事件对药物开发和监管产生深远影响沙利度胺致畸事件1960年代导致了严格的孕妇用药管理和药物安全性监测体系建立；罗芬考昔Vioxx心血管风险事件2004年撤市促进了上市后大规模安全性研究要求；阿西美辛Mediator在法国因心脏瓣膜病变问题撤市2009年推动了欧洲药品安全性立法改革中国医药创新的突破青蒿素类抗疟药由屠呦呦团队从中草药青蒿中提取的过氧桥结构新型抗疟药物，获得2015年诺贝尔生理学或医学奖青蒿素的半合成衍生物双氢青蒿素和蒿甲醚具有更高稳定性和生物利用度，已成为世界卫生组织推荐的一线抗疟药依鲁替尼与泽布替尼泽布替尼是我国自主研发的BTK抑制剂，相比第一代依鲁替尼具有更高选择性和更少脱靶效应已获FDA突破性疗法认定和加速批准，用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病治疗，展示了中国创新药研发能力特瑞普利单抗国产抗PD-1单克隆抗体，2018年获批上市用于黑色素瘤治疗，随后适应症扩展至多种实体瘤相比进口抗体药物价格更为亲民，大大提高了国内患者的可及性2022年获FDA批准，成为首个在美国获批的中国抗体药物中国创新药发展呈现三大特点一是从仿制到创新的转型，研发投入和专利申请快速增长；二是产学研深度融合，高校科研成果转化效率提升；三是国际合作广泛开展，跨国药企在华设立研发中心，中国药企积极开拓国际市场国家重大新药创制科技重大专项提供有力支持，推动了靶向药物、生物药和中药现代化研究的系统性发展药物绿色合成的创新原子经济性反应追求反应原料中的原子最大限度地转化为目标产物，减少废弃物加成反应、环加成反应、重排反应等通常具有高原子经济性如点击化学中的叠氮-炔环加成反应，几乎100%原子利用率，已广泛应用于药物合成催化反应代替化学计量反应使用催化剂替代当量试剂，减少废弃物产生过渡金属催化偶联反应如Suzuki、Heck反应极大简化了药物分子合成路线近年发展的可见光催化和生物催化进一步提高了反应的绿色属性和选择性替代溶剂和反应介质使用水、超临界二氧化碳、离子液体等绿色溶剂替代传统有机溶剂无溶剂反应和连续流反应技术减少溶剂用量如阿卡波糖生产从有机溶剂转为水相反应，大幅降低环境影响生物制造技术利用工程菌株、酶工程和合成生物学进行药物生产如半合成青霉素通过酶法裂解青霉素G侧链再接上新侧链，避免了化学合成的多步反应和有害废弃物药学未来发展趋势基因与细胞疗法人工智能赋能、基因编辑和疗法等精准干预疾病在药物设计、临床试验优化和个体化用药指导CAR-T mRNAAI基因机制的治疗方式将成为主流中的应用将大幅提升研发效率1多学科交叉创新新型药物递送系统3材料学、生物信息学和系统生物学等与药学交叉纳米技术、打印药物和植入式给药设备将革新3D将催生颠覆性创新药物递送和靶向治疗多学科融合已成为药学发展的核心动力物理学提供先进表征技术如冷冻电镜；计算机科学贡献算法和模型；材料学创造新型递送载体；合成生物学重新设计生物系统用于药物生产这种交叉研究模式打破了传统学科壁垒，促进创新思维和技术互补面临挑战与机遇并存药物研发成本持续上升、新靶点发现难度增加、耐药性问题日益严重，但精准医疗、组学技术和人工智能等新技术同时带来突破可能未来药学发展将更加注重疾病预防、患者体验和医疗可及性，推动从治疗医学向预防医学和精准医学转变课程重点内容梳理考试题型与解题策略单选题与多选题简答题重点考察概念理解和结构识别能力解题策考察系统性知识和表达能力解题策略先略理解而非记忆概念定义；掌握典型药物列提纲，确保回答结构清晰；按概念定义-结构特征和分类规则；结合药物作用机制思分类方法-代表药物-作用机制-应用特点逻考选项；注意除外和不包括等否定表辑展开；适当运用专业术语增强答案准确述；多选题中排除明显错误选项后再精选性；补充药物结构图示加深印象；注意结论常见陷阱包括混淆相似结构药物和机制相近性总结重点复习药物化学修饰原理、构效但不同的药物类别关系规律和典型药物作用机制综合分析题考察知识综合运用能力解题策略仔细阅读题干，提取关键信息和问题核心；运用多角度分析如结构特点、物化性质、作用机制等；以具体药物实例支持论点；关注药物研发过程中的结构优化思路和药效提升策略；注意药物在临床上的应用限制和注意事项这类题目常涉及新药研发和药物优化设计建议复习方法构建知识脉络图，连接相关概念；使用对比记忆法，比较相似药物的结构差异和机制异同；绘制药物结构，加深对药效团的理解；查阅经典药物开发历程案例，体会结构优化策略；定期自测，发现薄弱环节复习资料推荐《药物化学》尤启冬、《药理学》杨宝峰和《药物化学与药效学整合习题集》课程总结与未来展望《药物化学与药效学》课程系统讲解了药物分子的结构设计原理与其在体内的作用机制，构建了从化学结构到生物效应的完整知识链条通过学习，同学们应掌握药物分子的基本结构类型、构效关系原理、药物代谢转化规律和受体作用机制，为深入理解药物治疗学和从事药学研究奠定坚实基础药学学科正处于革命性变革时期人工智能、大数据和组学技术正重塑药物发现模式；精准医疗理念推动个体化用药实践；生物大分子和基因治疗拓展治疗边界作为未来药学工作者，希望同学们保持开放思维，关注前沿进展，加强跨学科学习，为解决重大疾病挑战和提高人类健康水平贡献力量欢迎同学们提出问题，进行深入交流。