《细胞代谢》课件

细胞代谢最新进展欢迎参加细胞代谢最新进展课程本课程将深入探讨细胞代谢的基本概念、核心通路以及前沿研究成果，旨在帮助学员全面理解细胞代谢的重要性及其在疾病防治中的应用价值细胞代谢是维持生命活动的基础过程，涉及能量产生与利用、生物分子合成与降解等多种生化反应随着新技术的发展，细胞代谢研究正经历革命性变革，为疾病治疗与健康管理提供新视角与方法通过本课程的学习，您将掌握从基础代谢通路到最新研究技术的系统知识，并了解代谢在疾病发生发展中的核心作用细胞代谢基本概念代谢定义分解代谢代谢是细胞内发生的所有化学分解代谢（异化作用）是将复反应的总和，包括复杂分子的杂分子分解为较简单化合物的分解和简单分子的合成过程过程，如糖酵解、氧化等，β-这些反应网络相互关联，共同释放能量并产生、ATP维持细胞稳态，为生命活动提等高能分子，为细胞NADH供能量和物质基础活动提供动力合成代谢合成代谢（同化作用）是利用简单前体分子合成复杂生物分子的过程，如糖原合成、脂肪酸合成等，这些过程通常消耗能量，用于细胞结构组分的更新与维护代谢过程分类糖代谢脂类代谢蛋白质代谢能量代谢糖代谢是生物体内最基本的脂类代谢涉及脂肪酸、甘油蛋白质代谢包括蛋白质合成能量代谢是各类代谢过程的能量代谢途径，包括糖酵解、三酯、磷脂和胆固醇等物质与降解、氨基酸转化等过程核心，主要通过三羧酸循环糖异生、糖原合成与分解等的合成与分解脂肪酸氧蛋白质是细胞结构和功能的和氧化磷酸化完成这些过β-过程葡萄糖作为主要能源，化是主要能量来源，每个脂基础，其代谢调控影响酶活程在线粒体中进行，将化学通过多步酶促反应被氧化分肪酸分解可产生大量，性、信号传导和基因表达等能高效转化为形式的生ATP ATP解，为细胞提供即时能量是细胞长期能量储备多种生命活动物能，驱动细胞活动细胞内含能物质（三磷酸腺苷）（还原型烟酰胺腺嘌呤ATP NADH二核苷酸）作为细胞能量货币，在高能磷酸键ATP中储存并释放能量，支持各种生物化学作为重要电子载体，携带高能电NADH反应每个水解可释放约千卡子进入电子传递链，每个可产生ATP

7.3/NADH摩尔的自由能，为细胞提供即时可用能约个分子它主要来源于糖酵

2.5ATP量解和三羧酸循环中的氧化反应高能磷酸键₂（还原型黄素腺嘌呤FADH二核苷酸）分子中含有两个高能磷酸键，水解ATP时释放大量能量这种能量转移机制高与类似，₂也是电子载体，NADH FADH效精准，可在细胞内准确定向传递能量，但进入电子传递链的位置不同，每个驱动生物化学反应和分子机器运转₂可产生约个它主要FADH

1.5ATP来源于脂肪酸氧化和琥珀酸脱氢反应β-糖代谢概述糖类的细胞功能糖类是细胞的主要能源物质，同时也是多种生物分子的合成前体葡萄糖可被氧化产生能量，也可转化为糖原储存，或通过戊糖磷酸途径生成核苷酸和辅酶等关键分子主要代谢通路糖代谢包括多条互相关联的通路糖酵解将葡萄糖分解为丙酮酸；三羧酸循环进一步氧化丙酮酸；糖异生从非糖前体合成葡萄糖；糖原合成与分解调节血糖平衡；戊糖磷酸途径提供核酸合成原料代谢调控糖代谢通路受到严格调控，涉及酶活性调节和基因表达控制胰岛素促进糖利用，胰高血糖素促进糖异生，这种平衡调控维持血糖稳态，对维持生命活动至关重要相关疾病糖代谢异常与多种疾病相关，如糖尿病、糖原累积病等了解糖代谢调控机制对这些疾病的治疗具有重要意义，近年研究揭示多种新型调控分子为药物开发提供靶点糖酵解（）通路Glycolysis初始阶段投资期葡萄糖进入细胞后首先被磷酸化，经过三步反应，消耗个，生成两分子甘油醛磷酸2ATP-3-中间阶段关键酶己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶是三个关键调控点，它们的活性决定糖酵解速率收获阶段产能期甘油醛磷酸氧化生成丙酮酸，每个葡萄糖净产生个-3-2ATP和个2NADH糖酵解是细胞质中进行的无氧代谢过程，不需要氧气参与它是所有细胞获取能量的基本途径，尤其对于红细胞和快速收缩的肌肉组织尤为重要在癌细胞中，即使有氧存在，也优先进行糖酵解（效应），这一特性已成为癌症诊断和治疗的重要靶点Warburg糖异生（）简介Gluconeogenesis主要发生部位肝脏（）和肾脏（）是糖异生的主要场所90%10%原料来源乳酸、丙氨酸、甘油和三羧酸循环中间产物能量需求需要消耗个、个和个6ATP2GTP2NADH与糖酵解的差异三个不可逆步骤需要绕道酶催化糖异生是维持血糖稳定的关键途径，特别在禁食状态或剧烈运动后，肝脏通过糖异生合成葡萄糖供应大脑和红细胞使用这一过程与糖酵解方向相反，但并非简单逆转，而是通过特异性酶催化绕过糖酵解中的不可逆反应糖异生受到多种激素调控，胰高血糖素和肾上腺素促进糖异生，而胰岛素抑制此过程在糖尿病患者中，糖异生异常增强是高血糖的重要原因，药物开发正针对这一通路的关键酶进行靶向干预糖原代谢糖原合成糖原分解以葡萄糖为原料，在糖原合成酶糖原磷酸化酶催化磷酸解反应，释放葡UDP-催化下延长糖链，形成糖苷键；萄糖磷酸；去支酶处理分支点，使α-1,4-1-支链酶催化形成糖苷键分支糖链可持续降解α-1,6激素调控平衡机制胰岛素促进糖原合成，胰高血糖素和肾合成与分解通路相互拮抗，不会同时活上腺素促进糖原分解，通过磷酸化修饰化，确保能量高效利用和血糖精确调控关键酶活性糖原是动物体内最主要的葡萄糖储存形式，主要存在于肝脏和肌肉中肝糖原主要维持血糖平衡，而肌糖原则为肌肉活动提供能量糖原的结构是高度分支的多糖，这种结构有利于快速合成和降解，使细胞能够迅速应对能量需求变化三羧酸循环（循环）TCA三羧酸循环（又称克雷布斯循环）是有氧代谢的核心环节，发生在线粒体基质中每个循环以乙酰进入，经过八步反应，产生CoA3个、个₂、个（或）和个₂这些还原当量随后进入电子传递链，最终产生大量NADH1FADH1GTP ATP2CO ATP循环中的关键酶包括柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和酮戊二酸脱氢酶复合物等这些酶受到多种因素调控，包括底物浓度、产物α-抑制和能量状态等循环中的中间产物也是多种生物合成途径的重要前体，如脂肪酸、氨基酸和核苷酸等电子传递链与氧化磷酸化复合物I辅酶氧化还原酶，接收电子，泵送个⁺到膜间隙NADH-Q NADH4H复合物III细胞色素复合物，将电子从辅酶传递到细胞色素，泵送个⁺bc1Q c4H复合物IV细胞色素氧化酶，将电子传递给氧分子，产生水，泵送个⁺c2H合成酶ATP利用质子动力势驱动，每个⁺流回基质合成个3-4H1ATP电子传递链是细胞呼吸的最后阶段，由线粒体内膜上的四个蛋白质复合物和两个电子载体（辅酶和Q细胞色素）组成它将和₂携带的高能电子逐级传递给氧分子，同时将质子泵送到膜c NADHFADH间隙，形成跨膜质子梯度氧化磷酸化是通过合成酶利用质子梯度合成的过程，体现了化学渗透偶联理论的核心原理ATP ATP这一过程高效精准，是有氧生物能量产生的主要途径，对维持高等生物体的生命活动至关重要无氧与有氧代谢的比较特征无氧代谢有氧代谢需氧情况不需要氧气依赖氧气主要通路糖酵解糖酵解循环电子传递+TCA+链每摩尔葡萄糖产量个个ATP2ATP30-32ATP最终产物乳酸或乙醇₂和₂CO H O速度快速相对较慢持续时间短期（秒至分钟）长期（可持续数小时）典型应用场景爆发力运动（冲刺、举重）耐力运动（马拉松、游泳）无氧代谢和有氧代谢是细胞能量获取的两种主要方式，两者在能量效率、速度和应用场景方面存在显著差异无氧代谢虽然效率低，但能快速产生，适合应对突发性、高强度的能量需求；有氧代谢效率高，ATP但需要完整的线粒体功能和氧气供应，适合长时间、稳定的能量需求不同组织和细胞类型对这两种代谢方式的依赖程度也不同肌肉组织具有两种代谢模式的灵活转换能力，而脑组织则主要依赖有氧代谢运动训练可以提高有氧能力和无氧耐受性，改变肌肉纤维类型比例乳酸代谢乳酸产生条件乳酸循环（循环）Cori在氧气供应不足或线粒体功能不全的情肌肉产生的乳酸释放到血液中，由肝脏况下，糖酵解产生的丙酮酸在乳酸脱氢摄取并转化为葡萄糖（通过糖异生），酶（）的催化下，被还原为然后葡萄糖返回肌肉用于能量产生，形LDH NADH乳酸，同时再生⁺，使糖酵解能够成组织间代谢合作NAD持续进行肌肉乳酸血液肝脏葡萄糖•→→→→→剧烈运动时肌肉中氧气耗竭血液肌肉•→缺血性组织区域肝脏消耗重新合成葡萄糖••6ATP红细胞（无线粒体）•乳酸的新认识乳酸不仅是废物，还是重要的能源物质和信号分子心肌和脑组织可直接氧化乳酸产生能量；乳酸还参与细胞信号传导，调节基因表达和免疫功能乳酸穿梭体系•乳酸受体•GPR81运动训练适应性•脂肪酸氧化β-活化阶段脂肪酸在细胞质中被酰基合成酶活化形成脂酰，消耗个活化CoA CoA1ATP的脂肪酸通过肉碱穿梭系统进入线粒体基质2氧化循环每个循环包含四步反应脱氢、水合、再脱氢和硫解，每次循环脂肪酸缩短2个碳原子，产生个乙酰、个和个₂1CoA1NADH1FADH能量产出以碳棕榈酸为例，完全氧化可产生个乙酰、个和个16β-8CoA7NADH7₂，这些产物通过循环和电子传递链最终可生成个FADH TCA108ATP调控机制脂肪酸氧化受丙二酰、⁺比值和肉碱浓度调控胰岛素β-CoA NADH/NAD抑制脂肪酸氧化，而胰高血糖素和肾上腺素促进此过程脂肪酸合成合成部位与前体脂肪酸合成主要在细胞质中进行，以乙酰和丙二酰为前体线粒体中的乙酰通CoA CoACoA过柠檬酸穿梭系统输送到细胞质中作为还原力来源，主要由戊糖磷酸途径和苹果NADPH酸酶反应提供脂肪酸合成酶复合体哺乳动物的脂肪酸合成酶是一个多功能蛋白复合体，包含七个催化域和一个酰基载体蛋白（）域这种结构使反应中间产物不需要释放就能在各催化中心之间转移，大大ACP提高了合成效率合成过程脂肪酸合成是氧化的逆过程，但有几点重要区别合成发生在细胞质而非线粒体；β-使用而非⁺作为还原力；碳链延长方向相反；中间体连接在上而NADPH NADACP非上每次循环延长个碳原子，最终产物通常是碳棕榈酸CoA216调控机制脂肪酸合成受多层次调控转录水平上，胰岛素通过促进合成酶基因SREBP-1c表达；乙酰羧化酶是主要调控点，其活性受激素和能量状态影响；脂肪酸合CoA成和氧化互相抑制，避免徒劳循环肥胖和胰岛素抵抗状态下，这种调控常发β-生紊乱甘油三酯与磷脂的代谢甘油三酯合成甘油三酯水解甘油三酯合成主要通过甘油磷酸途径进行，先合成磷脂酸，再去在脂肪动员状态下，激素敏感脂肪酶（）和三酰甘油脂肪酶-3-HSL磷酸化得到甘油二酯，最后酰基化形成甘油三酯肝脏和脂肪组织是（）催化甘油三酯逐步水解，释放脂肪酸和甘油脂肪酸进入ATGL主要合成场所，合成的甘油三酯可储存在脂滴中或分泌为脂蛋白氧化产生能量，甘油在肝脏中转化为糖原β-磷脂合成与转化生理作用磷脂合成从磷脂酸开始，添加不同极性头基团形成各类磷脂，如磷脂甘油三酯是能量储存的主要形式，每克含约千卡能量磷脂是生物膜9酰胆碱（）、磷脂酰乙醇胺（）等途径和途的主要成分，维持膜流动性和通透性特殊磷脂如磷脂酰肌醇还参与PC PEKennedy PEMT径是两条主要合成通路磷脂间可通过头基交换相互转换信号传导，磷脂酰丝氨酸在细胞凋亡中起标记作用膜脂代谢及信号传导磷脂酰肌醇系统鞘脂代谢胆固醇代谢磷脂酰肌醇二磷酸（₂）鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂和糖鞘胆固醇是膜脂微区（脂筏）的重要-4,5-PIP在磷脂酶作用下水解，生成肌醇脂等，参与细胞识别和信号传导组成部分，影响膜流动性和受体功C三磷酸（₃）和甘油二神经酰胺作为死亡信使，诱导细能氧化胆固醇衍生物可作为信号-1,4,5-IP酯（）₃促进内质网释胞凋亡；鞘磷脂磷酸则作为分子，通过核受体调控基因表DAG IP-1-LXR放钙离子，激活蛋白激酶，生存因子，促进细胞增殖和迁移达，参与脂质代谢和炎症反应调控DAG C共同调控细胞活动二十碳五烯酸代谢膜磷脂中的二十碳五烯酸（花生四烯酸）在磷脂酶₂作用下释放，A可转化为前列腺素、血栓素和白三烯等生物活性分子，调节炎症、血压和免疫等多种生理过程膜脂不仅是细胞膜的结构成分，还是重要的信号分子来源膜脂代谢产物通过多种机制影响细胞行为，包括直接调节蛋白活性、改变膜特性以及作为转录因子配体等膜脂信号传导异常与多种疾病相关，如癌症、神经退行性疾病和代谢综合征等蛋白质与氨基酸代谢20+30%常见氨基酸蛋白质周转率人体蛋白质由种标准氨基酸构成，其中种为人体蛋白质平均每天更新约，不同组织和蛋20930%必需氨基酸，需从食物中获取白质的周转速率差异很大~400参与酶数量氨基酸代谢网络涉及近种酶，形成复杂的相400互连接的代谢通路蛋白质在消化道中被蛋白酶水解为短肽和氨基酸，通过转运蛋白吸收进入血液循环在细胞内，蛋白质通过泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体途径降解新蛋白质的合成由核糖体完成，根据指--mRNA导按密码子反密码子配对原则连接氨基酸-氨基酸代谢包括转氨和脱氨过程转氨反应由转氨酶催化，将氨基从氨基酸转移到酮酸上，形成新α-的氨基酸和酮酸脱氨反应则去除氨基形成氨，可由肝脏转化为尿素排出体外氨基酸碳骨架可进α-入三羧酸循环或转化为糖、脂肪酸等其他代谢物质尿素循环氨的来源线粒体反应氨主要来自蛋白质和氨基酸的分解，特别是氨与碳酸氢盐在碳酸合成酶Ⅰ催化下形成氨1肠道细菌产生的氨和肾脏产生的氨基，经门甲酰磷酸；氨甲酰磷酸与鸟氨酸结合形成瓜2静脉进入肝脏氨酸，进入细胞质能量消耗细胞质反应每合成一分子尿素需消耗个和个瓜氨酸经精氨基琥珀酸合成酶、精氨基琥珀3ATP1，是高能耗过程，体现了生物体清除氨3酸裂解酶和精氨酸酶一系列反应，最终产生GTP毒性的重要性尿素和再生鸟氨酸尿素循环是肝脏处理有毒氨的主要途径，将氨转化为低毒性的尿素排出体外该循环跨越线粒体和细胞质两个区室，包含五步酶促反应，形成一个完整的循环过程尿素通过血液运输到肾脏，由尿液排出体外尿素循环障碍是一组遗传性代谢疾病，由循环中任一酶缺陷引起，导致氨在体内积累，引起高氨血症，严重者可导致神经系统损伤和死亡临床治疗包括限制蛋白质摄入、使用药物清除氨（如苯甲酸钠）和肝移植等生物合成与降解的协调对立通路分离细胞将合成和降解通路在时间、空间或调控机制上分离，避免徒劳循环例如，糖原合成与分解不会同时进行；脂肪酸合成在细胞质中，而氧化在线粒体中；磷酸果糖β-激酶和果糖二磷酸酶受不同因子调控-1,6-能量状态感知细胞通过感知比率、⁺比率等能量指标，协调合成和分解通ATP/AMP NAD/NADH路的活性高能量状态促进合成代谢，低能量状态促进分解代谢作为能量感AMPK受器，在能量不足时激活，促进产生途径，抑制消耗途径ATP ATP代谢通路交叉点某些代谢中间物是多条通路的交叉点，如丙酮酸可进入三羧酸循环产生能量，也可转化为乳酸或丙氨酸；乙酰可进入三羧酸循环，也可用于脂肪酸合成这些分支点CoA的通量分配由调节酶控制，根据细胞需要灵活调整激素调控网络内分泌系统通过激素协调全身代谢活动胰岛素促进糖、脂肪和蛋白质的合成，抑制其分解；而胰高血糖素、肾上腺素和皮质醇则促进分解代谢，动员能量储备这种拮抗调节确保血糖等代谢指标的稳态维持代谢调控体系（）酶调控I别构调节共价修饰亚细胞定位别构调节是酶活性调控的主要方式之一，共价修饰通过添加或移除化学基团调节细胞通过控制酶的亚细胞定位调节其活特点是调节分子（效应物）结合在酶的酶活性，磷酸化是最常见形式蛋白激性某些酶需要转运到特定细胞器才能催化位点以外的区域，通过诱导构象变酶通过添加磷酸基团，蛋白磷酸酶则移发挥功能，如脂肪酸需要肉碱转运系统化影响酶活性这种调节可迅速响应代除磷酸基团，两者动态平衡决定酶的磷进入线粒体进行氧化细胞骨架也参β-谢状态变化，无需新蛋白质合成酸化状态和活性与酶的空间组织，形成代谢酶复合体，提高反应效率正向别构效应物增强酶活性，如激不同酶对磷酸化的响应不同糖原磷酸AMP活磷酸果糖激酶；负向别构效应物抑制化酶被磷酸化后激活，而糖原合成酶被定位调控的一个典型例子是糖原代谢酶酶活性，如抑制丙酮酸激酶末端磷酸化后抑制其他共价修饰还包括乙的结合与释放激素刺激导致糖原酶从ATP产物抑制是常见现象，如抑制天冬酰化、甲基化、泛素化等，这些修饰形糖原颗粒释放，增加与底物接触机会；CTP氨酸转氨甲酰酶，防止通路过度活化成复杂调控网络，精确控制代谢流向而抑制状态下，酶与糖原结合，活性受限代谢调控体系（）基因表达II转录调控代谢通路关键酶的基因表达水平调控1转录后调控稳定性和翻译效率的调节mRNA翻译后修饰3蛋白质的成熟和降解控制表观遗传调控4染色质结构和甲基化修饰DNA基因表达调控是细胞适应长期代谢变化的重要机制转录因子作为关键调节者，响应代谢信号调控靶基因表达例如，家族调控脂质合成基因；感知SREBP PPARs脂肪酸活化脂肪氧化基因；响应葡萄糖调控糖代谢基因这些转录因子通常受代谢物直接或间接激活，形成代谢基因表达反馈环路ChREBP-核受体是连接代谢状态与基因表达的重要桥梁，它们以代谢中间产物或激素为配体，调控能量代谢、脂质代谢等多种过程表观遗传修饰也参与代谢调控，如乙酰水平影响组蛋白乙酰化，⁺含量影响去乙酰化酶活性，从而改变染色质结构和基因可及性代谢相关疾病如糖尿病、肥胖往往伴随这些调控机制的紊乱CoA NAD信号转导与代谢调控通路信号轴PI3K/Akt AMPK胰岛素和生长因子激活的主要下游通路，促进合成代能量不足时被激活的代谢主开关，促进产能过程，谢过程磷酸化多个底物抑制能量消耗主要作用Akt抑制，激活，促进蛋白质合成抑制，降低脂肪酸合成，促进脂肪酸氧化•TSC1/2mTORC1•ACC抑制，激活糖原合成酶，促进糖原合成激活，抑制，减少蛋白质合成•GSK3•TSC2mTORC1磷酸化，阻止其入核，抑制糖异生和脂肪分促进转位，增加葡萄糖摄取•FoxO•GLUT4解激活，促进线粒体生物合成•PGC-1α激活，促进转位和葡萄糖摄取•AS160GLUT4交互调控网络多条信号通路相互作用，形成复杂调控网络，确保代谢精确响应细胞需求作为营养丰富度传感器，与相互拮抗•mTOR AMPK感知⁺比率，调节蛋白乙酰化•Sirtuins NAD/NADH在缺氧条件下稳定，重编程能量代谢•HIF-1α和炎症反应影响胰岛素信号转导•NF-κB信号转导通路将外部刺激（如激素、生长因子、营养物质）转化为细胞内代谢响应，是细胞感知和适应环境变化的关键机制这些通路通常通过磷酸化级联反应传递信号，最终影响代谢酶活性或基因表达，从而调整代谢流向激素调控代谢胰岛素胰高血糖素甲状腺激素由胰腺细胞分泌，是主要的同由胰腺细胞分泌，是主要的异由甲状腺分泌，调节基础代谢βα化激素促进葡萄糖、氨基酸化激素促进糖原分解和糖异率增强几乎所有代谢通路；摄取；激活糖原、脂肪、蛋白生；激活脂肪分解；增强肝脏促进线粒体生物合成；增加氧质合成；抑制分解代谢作用摄取氨基酸作用机制通过气消耗和热量产生作用机制G机制结合胰岛素受体，激活蛋白偶联受体激活腺苷酸环化与核受体结合，调控基因转录；和通路，调酶，增加和活性，也有非基因组作用，如激活PI3K/Akt MAPKcAMP PKA控代谢酶活性和基因表达胰磷酸化关键代谢酶与胰岛素⁺⁺酶甲状腺功Na/K ATP岛素抵抗是型糖尿病的核心特形成拮抗调节系统，维持血糖能亢进或减退均可导致严重代2征稳态谢障碍肾上腺素由肾上腺髓质分泌，介导应激战斗或逃跑反应促进糖原分解和糖异生；激活脂肪分解；增加心输出量和呼吸率作用机制通过和肾上腺素受体，αβ调节和⁺等第二信使cAMP Ca²水平，迅速动员能量储备，应对短期应激激素系统通过内分泌、旁分泌和自分泌方式协调全身代谢活动除上述主要代谢激素外，皮质醇调节压力响应和葡萄糖代谢；生长激素促进蛋白质合成和脂肪分解；瘦素和胰岛素样生长因子调节能量平衡和生长这些激素形成复杂网络，协同或拮抗作用，维持机体代谢稳态营养物质感知机制细胞通过多种感知机制监测营养物质可用性，并相应调整代谢活动（雷帕霉素靶蛋白）是氨基酸和生长因子丰度的主要传感器，mTOR由两个复合物组成响应氨基酸和能量水平，促进蛋白质合成和细胞生长；参与胰岛素信号转导和细胞骨架调控氨mTORC1mTORC2基酸（特别是亮氨酸）通过酶激活，能量充足时蛋白也参与激活Rag GTPmTORC1Rheb（沉默信息调节因子）是⁺比率的传感器，作为去乙酰化酶，在⁺水平高（能量不足）时活性增强，去乙酰化SIRT11NAD/NADH NAD多种转录因子如和，促进脂肪酸氧化和线粒体生物合成感知比率，能量不足时被激活，与形成PGC-1αFoxO AMPKATP/AMP mTOR拮抗调节监测氨基酸不足，激活整合性应激反应这些感知系统相互交流，协同调控细胞对营养环境的适应GCN2代谢重编程细胞器的代谢功能线粒体内质网细胞能量工厂，执行三羧酸循环、电子传递链、合成磷脂、胆固醇和类固醇的主要场所；执行蛋氧化磷酸化、氧化和尿素循环部分反应含有β-12白质折叠和翻译后修饰；调节细胞内钙平衡；进自身（）编码部分呼吸链蛋白；动DNA mtDNA行药物解毒（细胞色素系统）内质网应P450态融合分裂，适应能量需求；参与钙信号和细胞激可触发非折叠蛋白反应（），调整代谢活UPR凋亡调控线粒体功能障碍与多种疾病相关动溶酶体过氧化物酶体细胞的消化系统，含有多种水解酶，分解蛋白质、执行极长链脂肪酸氧化；参与胆汁酸和质体醌β-脂质、核酸和碳水化合物；自噬底物降解主要场合成；含有过氧化氢酶解毒₂₂；与线粒体和H O43所；含有，作为营养感知中心；参与金mTORC1内质网密切交流过氧化物酶体功能障碍导致属离子平衡溶酶体储存病是一组遗传性代谢疾综合征等疾病Zellweger病各细胞器不是孤立存在的，而是通过膜接触位点、囊泡运输和代谢物交换等方式密切交流，形成一个高度协调的代谢网络例如，线粒体和内质网通过（线粒体相关内质网膜）交换钙离子和脂质；线粒体和过氧化物酶体协同进行脂肪酸氧化；线粒体和溶酶体通过自噬途径相互调控MAM代谢与氧化应激产生源抗氧化防御系统的双重作用ROS ROS活性氧种类（）主要在细胞代谢过为应对的潜在危害，细胞进化出多低水平作为信号分子，参与多种生ROS ROSROS程中产生，特别是线粒体电子传递链复层次抗氧化防御系统酶促防御系统包理过程通过氧化修饰蛋白质巯基调节合物Ⅰ和Ⅲ，电子泄漏导致氧分子部分括超氧化物歧化酶（，将₂⁻转酶活性；激活特定信号通路如、SOD ONF-κB还原形成超氧阴离子（₂⁻）其他化为₂₂）、过氧化氢酶（，将和；介导胰岛素和生长因子O H O CATNrf2MAPK来源包括氧化酶、过氧化₂₂分解为₂）和谷胱甘肽过氧信号；调控细胞周期和分化氧化应激ROS NADPHH O HO物酶体氧化酶系统、细胞色素酶化物酶（，利用谷胱甘肽还原适应性提高可增强细胞抵抗力P450GPx和黄嘌呤氧化酶等₂₂）HO非酶促抗氧化物包括谷胱甘肽（）、过量则导致氧化损伤脂质过氧化GSH ROS不同具有不同反应性超氧阴离子维生素、维生素、胡萝卜素和硫氧破坏膜结构；蛋白质氧化导致功能丧失ROS CEβ-（₂⁻）、过氧化氢（₂₂）、羟还蛋白等这些分子可直接清除自由基或错误折叠；氧化增加突变率；线OHO DNA基自由基（）和单线态氧（₂）或参与抗氧化酶的反应循环，如谷胱甘粒体损伤触发细胞凋亡慢性氧化应激·OH¹O等羟基自由基反应性最强，对生物分肽还原酶（）利用再生与多种疾病相关，包括神经退行性疾病、GR NADPHGSH子损伤最大癌症、动脉粥样硬化和衰老等自噬与代谢耦合自噬启动与调控自噬是细胞内降解和循环利用细胞器及大分子的主要途径，在代谢应激条件下被激活营养缺乏（特别是氨基酸不足）是最强自噬诱导信号，通过抑制和激活复合物启动自噬感知能mTORC1ULK1AMPK量不足，直接激活并抑制，促进自噬乙酰化修饰也调控自噬相关蛋白活性，在ULK1mTORC1SIRT1饥饿条件下激活，去乙酰化、等，增强自噬流ATG5ATG7自噬对代谢的影响自噬通过降解细胞成分为代谢提供底物蛋白质自噬释放氨基酸，支持蛋白质合成和能量产生；脂质自噬（脂噬）动员脂滴中的甘油三酯，释放脂肪酸进入氧化；糖原自噬分解糖原，维持血糖稳态；β-线粒体自噬（线粒体噬）清除损伤线粒体，维持线粒体质量和能量效率自噬性降解产物不仅用于产能，还可作为生物合成前体代谢对自噬的调控代谢状态反过来调控自噬活性氨基酸（尤其是亮氨酸和谷氨酰胺）通过酶激活Rag GTP，抑制自噬；葡萄糖不足降低细胞水平，激活，促进自噬；脂肪酸可通过mTORC1ATP AMPK多种机制影响自噬，如饱和脂肪酸诱导应激，促进自噬；多种代谢中间产物调节组蛋白修饰，ER影响自噬基因表达自噬与代谢性疾病自噬代谢耦合异常与多种疾病相关肥胖和型糖尿病患者自噬活性常降低，加剧胰岛素抵抗；-2神经退行性疾病中自噬缺陷导致有毒蛋白聚集和线粒体功能障碍；癌细胞可利用自噬应对代谢应激，促进存活；老化过程中自噬功能下降，加速细胞代谢功能衰退自噬调控已成为代谢性疾病治疗的潜在靶点细胞代谢与细胞周期期代谢特征期代谢特征G1S生长期，细胞体积增大，为复制做准备合成期，高度依赖核苷酸合成DNA DNAdNTP代谢活动增强，激活糖酵解和戊糖磷酸途径，合成通路高度活跃；谷氨酰胺代谢增强，为1产生核苷酸前体；脂质合成增加，为膜扩增嘌呤和嘧啶合成提供氮源；产生增NADPH做准备；细胞决定是否继续分裂的关键检查加，支持合成和抗氧化保护；严格控制DNA点水平，防止损伤ROS DNA期代谢特征M期代谢特征G2有丝分裂期，能量需求达到顶峰细胞器重有丝分裂前准备期线粒体活性和产生ATP新分配；线粒体临时断裂以便均匀分配；多增加，为分裂提供能量；膜脂质合成继续增数转录和翻译活动暂时降低；糖酵解提供局3强；细胞体积达到最大；确保完整性和DNA部支持细胞质分裂；完成后两个子细胞ATP充足物质储备的检查点重新建立代谢网络细胞周期与代谢之间存在双向调控关系细胞周期调控分子直接影响代谢酶活性复合物可磷酸化关键代谢酶；细胞周期抑制因子CDK-Cyclin调控代谢基因表达；蛋白影响线粒体功能代谢酶也可直接参与细胞周期调控，如可入核作为转录辅助因子p53RB PKM2免疫细胞的代谢重塑倍倍205活化细胞葡萄糖摄取增幅型巨噬细胞产生增幅T M1NO抗原刺激后细胞迅速增加葡萄糖摄取和利用经典活化后一氧化氮合成酶表达大幅上升T200%记忆细胞脂肪酸氧化率T与效应细胞相比，记忆细胞更依赖脂肪酸氧化T T免疫细胞在静息和活化状态表现出截然不同的代谢模式，这种代谢重塑不仅满足能量需求，还直接塑造免疫功能巨噬细胞极化展现典型代谢分化（促炎）型高度依赖糖酵解，积累琥珀酸和柠檬酸，产生M1和；（抗炎）型则依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化，产生多不饱和脂肪酸和等抗炎因子ROS NOM2IL-10细胞活化后从静息状态的氧化代谢转向样糖酵解，支持快速增殖和效应分子合成不同细T WarburgT胞亚群代谢特征各异、和依赖糖酵解；细胞更依赖脂肪酸氧化；记忆细胞保持代Th1Th2Th17Treg T谢灵活性，具有增强的线粒体储备代谢干预可以调控免疫反应，如抑制糖酵解减弱炎症反应，已2-DG成为免疫治疗的新策略代谢与衰老线粒体功能衰退线粒体是衰老过程中的核心靶点，随年龄增长呈现多方面功能下降线粒体突变积累，导致呼吸DNA链功能障碍；线粒体动态失衡，融合分裂过程异常；线粒体自噬效率降低，损伤线粒体清除受阻；-产生减少，氧化应激增加这些变化形成恶性循环，加速细胞能量危机ATP⁺代谢与NAD Sirtuins⁺水平随衰老显著下降，主要原因包括合成减少和消耗增加⁺是家族去乙酰化酶NAD NADSirtuins的关键辅因子，（尤其是、）调控多种代谢过程和线粒体功能⁺前体如Sirtuins SIRT1SIRT3NAD烟酰胺单核苷酸（）和烟酰胺核糖（）补充可延缓多种衰老表型，成为抗衰老研究热点NMN NR胰岛素信号通路胰岛素和胰岛素样生长因子信号通路是进化保守的寿命调节者，其适度抑制可延长多种模式生物寿命衰老过程中常出现胰岛素抵抗，导致葡萄糖代谢紊乱和脂质分布异常这一通路通过调控转录因FoxO子影响抗氧化防御、自噬和代谢平衡，与压力应激反应密切相关营养感知与限制热量限制是目前最稳健的延长寿命干预措施，其作用机制涉及多种代谢通路抑制活性，增强mTOR自噬；激活，促进⁺产生和活性；降低氧化应激；改善线粒体功能；减少炎症因子AMPK NADSIRT1产生间歇性禁食等饮食模式模拟热量限制效应，调节代谢灵活性，可能具有类似健康益处代谢相关疾病（）糖尿病I胰岛细胞功能障碍β型糖尿病主要由自身免疫攻击导致细胞破坏；型糖尿病中，长期高血糖和脂毒性导致细胞应激和功能下降胰岛素分泌缺陷表现为第一时相分泌减少，进而全面分泌不足细胞代谢异常包括1β2ββ线粒体功能障碍、应激增加和自噬缺陷等ER胰岛素抵抗型糖尿病的核心特征，表现为肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素作用的迟钝反应分子机制包括脂肪毒性激活和，抑制；炎症因子激活，干扰胰岛素信号；应激激活非2PKC-θIKK IRS-1JNK ER折叠蛋白反应；线粒体功能障碍增加，加剧信号阻断ROS最新药物靶点受体激动剂和抑制剂增强餐后胰岛素分泌；抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收降低血糖；胰高血糖素受体拮抗剂减少肝糖输出；线粒体功能调节剂改善胰岛素敏感性；褐色脂GLP-1DPP-4SGLT2肪活化剂增加能量消耗；氧化应激调节剂保护细胞基因编辑和干细胞治疗也取得初步进展β糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，全球患病率持续攀升除传统血糖控制外，全面代谢调控正成为治疗新方向，包括修复线粒体功能、改善脂质代谢、调节自噬和减轻应激等个体化精准治疗基于患者代谢特征，针对性选择药物组合，有望ER提高治疗效果代谢相关疾病（）肥胖与脂肪肝II肥胖发病机制肥胖是能量摄入超过消耗导致的脂肪组织过度扩张，涉及多层次代谢调控紊乱下丘脑食欲和能量平衡调控中枢功能异常；脂肪组织重塑，包括脂肪细胞肥大、炎症浸润和纤维化；肠道菌群失调，增加能量摄取效率；棕色脂肪活性下降，减少能量消耗非酒精性脂肪肝（）NAFLD已成为全球最常见肝病，从单纯脂肪肝到脂肪性肝炎（）和肝硬化的疾病谱系核心NAFLD NASH病理是肝脏脂质积累，主要来源包括饮食脂肪增加；脂肪组织脂解释放过多游离脂肪酸；肝内脂肪酸合成增强（）；极低密度脂蛋白（）分泌减少；氧化受损De novolipogenesis VLDLβ-3代谢炎症慢性低度炎症是连接肥胖与代谢疾病的关键环节，表现为促炎巨噬细胞浸润和炎症因子分泌增加脂肪组织缺氧和死亡细胞释放激活炎症；肠漏导致内毒素进入血液循环；氧化应激和应激激DAMPs ER活炎症信号通路；脂毒性脂质如神经酰胺和二酰甘油激活促炎反应4治疗新策略针对肥胖和的代谢靶向治疗快速发展治疗靶点包括激动剂改善脂质代谢和减NAFLD NASHFXR轻纤维化；抑制剂减少脂肪酸合成；激动剂调节脂质代谢和减轻炎症；受体激动ACC PPARGLP-1剂减轻肥胖并改善肝功能；抗氧化和抗炎治疗减轻肝损伤新型双受体和三受体激动剂显示强大减重和改善代谢效果代谢相关疾病（）癌症III效应及其调控Warburg癌细胞代谢重编程的核心特征1癌基因与代谢关联2直接调控代谢酶表达RAS/MYC/p53肿瘤微环境代谢肿瘤间质细胞代谢协作与竞争-代谢靶向治疗策略4针对癌细胞代谢依赖性开发药物代谢适应性与耐药性癌细胞通过代谢重编程逃避治疗癌细胞代谢重编程是肿瘤发生发展的关键特征，已成为癌症标志之一癌基因和抑癌基因直接参与代谢调控上调糖酵解和谷氨酰胺代谢酶；激活促进葡萄糖摄取和利用；突变MYC RASp53导致糖酵解增强和氧化磷酸化减弱通路激活是多种癌症共有特征，整合生长信号和代谢调控PI3K/Akt/mTOR癌细胞独特的代谢依赖性为靶向治疗提供机会已进入临床试验的代谢靶点包括糖酵解抑制剂（如、）；谷氨酰胺代谢抑制剂（如）；脂肪酸合成抑制剂（如2-DG3-BP CB-839TVB-）；线粒体呼吸抑制剂（如）将代谢靶向与传统治疗联合，或针对肿瘤特异代谢特征设计精准治疗，是未来研究方向肿瘤代谢组学和同位素示踪技术为个体化代谢治2640IACS-010759疗提供支持线粒体病与能量代谢障碍疾病名称遗传类型主要症状代谢特征综合征点突变脑卒中样发作、肌病、复合物缺陷、产MELAS mtDNAI ATP（）乳酸酸中毒生减少A3243G综合征点突变肌阵挛性癫痫、肌纤合成障碍、呼吸MERRF mtDNA tRNA（）维红色破损链功能下降A8344G综合征或核进行性神经退行、发复合物或缺陷、能Leigh mtDNADNA IVV育迟缓量危机点突变视神经萎缩、急性视复合物缺陷、增LHON mtDNAI ROS力丧失加大片段缺失眼外肌麻痹、眼睑下多种呼吸链复合物缺CPEO mtDNA垂陷线粒体病是一组由线粒体功能障碍导致的能量代谢疾病，主要影响能量需求高的组织如大脑、肌肉、心脏和肾脏线粒体病的遗传特点复杂突变呈母系遗传，表现异质性；核编码线粒体蛋白基因突变则遵循孟mtDNA德尔遗传规律线粒体突变可能是点突变、缺失或重排，影响呼吸链蛋白、或DNAtRNArRNA线粒体病的生化特征包括血乳酸增高、电子传递链复合物活性降低和产生减少诊断依赖肌肉活检（观察ATP破损红纤维）、生化检测和基因分析治疗选择有限，主要是支持性治疗和线粒体靶向抗氧化剂（辅酶、Q10核黄素）新型治疗方法包括线粒体基因替换、线粒体自噬促进剂和⁺前体补充等，部分已进入临床试NAD验微生物代谢与宿主互作短链脂肪酸与能量代谢胆汁酸转化与代谢肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（）是肠道菌群对原发胆汁酸进行脱羟基、脱结合等修饰，SCFA肠上皮细胞的主要能源，提供宿主约能量摄入生成次级胆汁酸，影响宿主代谢10%乙酸、丙酸和丁酸是主要，具有多种代谢调节功SCFA改变胆汁酸池组成和肠肝循环•能通过和受体调控葡萄糖和脂质代谢•FXR TGR5丁酸促进肠上皮细胞增殖和屏障完整性•影响肠道激素分泌和能量消耗•乙酸参与脂质合成，丙酸参与糖异生•某些次级胆汁酸与肝病和结肠癌相关•通过受体（如）调节食欲和能•SCFA GPR41/43量消耗抑制组蛋白去乙酰化酶，调节基因表达•氨基酸代谢与信号分子肠道菌群参与多种氨基酸代谢，产生具有生物活性的代谢物色氨酸代谢产生吲哚类化合物，影响宿主免疫和神经功能•（支链氨基酸）代谢与胰岛素抵抗相关•BCAA产生（三甲胺氧化物），增加心血管疾病风险•TMAO-N-合成某些维生素（如、）和必需氨基酸•K B12微生物代谢与宿主代谢形成复杂互作网络，共同影响健康与疾病肠道菌群失调与多种代谢性疾病相关，如肥胖、型糖2尿病和非酒精性脂肪肝菌群干预已成为代谢疾病治疗新策略，包括益生菌益生元补充、粪菌移植和定向菌株工程改造/等最新研究正探索特定菌株或代谢产物，如阿克曼氏菌和某些丁酸产生菌在改善代谢参数方面的应用潜力细胞代谢组学技术色谱质谱联用技术核磁共振波谱技术同位素示踪技术-（液相色谱质谱联用）代谢组学无需复杂样品处理，使用、、等稳定同位素标LC-MS-NMR¹³C¹⁵N²H适用于极性和大分子代谢物，如氨可非破坏性分析，特别适合活体样记底物，跟踪代谢流动并计算通量基酸、有机酸和核苷酸等；本和代谢动力学研究虽然灵敏度分布通过质谱或检测同位GC-NMR（气相色谱质谱联用）适用低于质谱，但重现性好，定量准确，素富集模式，可重建代谢网络，识MS-于挥发性和低极性代谢物，如脂肪可分析复杂混合物中的结构信息别关键分支点和调控位点新型同酸甲酯和糖类衍生物这些技术结新型低温探头和高场磁体提高了检位素标记方法如（稳定同位SIRM合高分辨率质谱，可在单次分析中测灵敏度，拓展了应用范围素分辨代谢组学）可提供更精确的检测数百至数千种代谢物，是代谢代谢通路活性信息组学研究的主力技术数据分析与整合代谢组数据分析涉及多步骤处理信号处理与峰识别、代谢物鉴定、统计分析和生物学解释多元统计方法如和用于模式PCA PLS-DA识别；机器学习算法辅助数据挖掘；代谢通路分析软件如整合代谢物信息，MetaboAnalyst揭示生物学意义多组学整合分析结合基因组、转录组和蛋白组数据，提供系统性理解代谢组学技术的快速发展正改变细胞代谢研究方式，从单一代谢物或通路研究转向全局代谢网络分析样品制备是关键步骤，通常采用冷甲醇或氯仿甲醇系统快速淬灭代谢活性，最大限度保留原始代谢状态新型代谢组学方法如酶学代谢组学和活细胞代谢组学允/许实时监测代谢变化，为动态代谢研究提供工具单细胞代谢检测新技术单细胞质谱成像微流控与单细胞分选纳米探针与传感器单细胞分辨率的空间代谢组学技术，可视化细胞内代微流控技术结合质谱实现单细胞代谢分析微液滴系基于荧光的代谢传感器可实时监测活细胞代谢物浓度谢物分布使用基质辅助激光解吸电离统将单个细胞封装在纳升级液滴中，进行裂解和代谢（荧光共振能量转移）探针检测、葡萄糖MALDI-MSI FRETATP质谱，适合分析脂质和代谢物；（二次离子质物提取；（质谱细胞计量术）使用金属标记等代谢物；基因编码生物传感器监测⁺SIMS CyTOFNAD/NADH谱）提供更高空间分辨率，可达亚细胞水平；纳米抗体检测细胞代谢酶和信号分子；单细胞代谢通量分比率、和；纳米粒子传感器靶向特定细胞器，pH ROS（解吸电喷雾电离）在常压下实现代谢物分析析通过微室培养测量单细胞代谢速率这些系统可高测量局部代谢环境新型量子点和上转换纳米粒子提DESI这些技术揭示细胞间代谢异质性，尤其在肿瘤和神经通量分析细胞代谢表型，识别罕见亚群和对药物反应供更高灵敏度和更低背景，适合长时间活体成像组织研究中价值显著的异质性单细胞代谢分析技术正迅速推进生物学研究从群体平均转向单细胞精度最新进展包括多模态单细胞分析，如和代谢组学整合，揭示基因表达与代谢状sc-RNA-seq态关联；空间代谢组学保留细胞在组织中的位置信息，研究微环境影响；单细胞同位素示踪结合质谱成像，测量个体细胞代谢通量这些技术为理解细胞命运决定、疾病进展和药物响应的代谢基础提供强大工具代谢通路数据库与生信挖掘代谢数据库是系统研究细胞代谢的基础工具（京都基因与基因组百科全书）提供手工注释的代谢通路图，覆盖所有主要生物类群；KEGG包含实验验证的代谢通路信息，尤其丰富微生物代谢数据；（人类代谢组数据库）专注人体代谢物，包含详细的生化、临床和MetaCyc HMDB药理信息；提供高质量的人类生化反应与通路这些数据库支持代谢组数据注释、通路富集分析和可视化Reactome代谢网络建模是理解复杂代谢系统的强大方法基于约束的代谢网络模型（如，通量平衡分析）通过质量平衡原理预测代谢流分布；动力FBA学模型整合酶动力学参数，模拟代谢动态变化；基因组尺度代谢模型（）覆盖生物体全部已知代谢反应，预测基因敲除影响多组学数据GEM整合分析利用网络算法发现代谢调控中心，识别疾病生物标志物和治疗靶点这些计算方法结合实验验证，加速代谢研究和药物开发新一代代谢分析工具空间代谢组学技术空间代谢组学是研究组织中代谢物空间分布的新兴领域，克服了传统代谢组学失去空间信息的限制高分辨质谱成像技术如和可直接分析组织切片，无需均质化，保留细胞和组织结MALDI-MSI DESI-MSI构；激光捕获显微切割结合实现区域特异性代谢组分析；基于抗体的代谢物成像可视化特定代谢LC-MS物在组织中分布，与组织学特征关联活体代谢成像活体代谢成像允许在完整生物体内无创监测代谢活动磁共振波谱成像（）检测特定代谢物如MRSI乳酸、胆碱在组织中分布；荧光寿命成像（）测量比率，评估线粒体功能；正电FLIM NADH/FAD子发射断层扫描（）结合代谢示踪剂如测量组织葡萄糖摄取；光声成像技术检测血红蛋PET¹⁸F-FDG白氧合状态，评估组织氧代谢辅助代谢分析AI人工智能和机器学习正革新代谢数据分析方式深度学习算法提高代谢物鉴定准确性，处理复杂光谱数据；迁移学习整合多来源代谢组数据，克服样本量限制；生成对抗网络（）预测代谢GAN通路变化，辅助实验设计；知识图谱整合文献和数据库信息，发现新代谢关联；自然语言处理从科学文献中提取代谢知识，构建综合代谢网络多组学整合分析多组学整合是理解代谢调控的系统方法多层次组学数据（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）整合分析揭示基因蛋白代谢级联变化；单细胞多组学技术同时测量单个细胞的转录和代谢--状态；时间序列多组学捕捉动态代谢调控过程；网络分析识别调控枢纽和关键代谢节点，指导代谢工程和药物靶向动物模型在代谢研究中的应用经典动物模型基因修饰动物模型代谢表型分析技术实验室小鼠是代谢研究最常用的模型生物，随着基因工程技术发展，代谢研究中的基因全面表型分析是评估代谢模型的关键间接品系多样，如肥胖模型小鼠（缺乏瘦素）修饰动物数量激增转基因过表达模型用于量热法测量耗氧量（₂）和二氧化碳产生ob/ob VO和小鼠（瘦素受体缺陷）；饮食诱导研究基因功能获得；基因敲除模型通过移除量（₂），计算呼吸商（）和能量消db/db VCORQ肥胖（）小鼠模拟现代高脂高糖饮食；特定基因研究其功能；条件性敲除限制基因耗；（综合实验室动物监测系统）同DIO CLAMS小鼠自发发展型糖尿病大鼠用于生删除在特定组织或时间点，避免发育致死；时监测食物摄入、活动和能量代谢；葡萄糖NOD1理学和行为学研究，斑马鱼用于发育代谢研敲入模型引入特定突变，模拟人类疾病；可和胰岛素耐量测试评估糖代谢功能；稳态模究，果蝇和线虫用于遗传筛选和基础代谢通诱导系统如允许时间控制的基因型评估胰岛素抵抗（）Tet-On/Off HOMA-IR路研究表达先进成像技术进一步丰富表型分析小动物模式生物有显著优势，包括遗传背景一致性、技术显著加速基因编辑动物模评估组织代谢活性；测量体脂CRISPR-Cas9PET/CT MRI繁殖周期短和成本相对较低非人灵长类与型创建，允许多基因同时编辑；小型干分布；光学成像结合代谢报告基因监测活体RNA人类代谢更相似，但面临伦理和成本限制扰技术提供基因表达的可逆调控；介导代谢变化；光声成像无创测量组织氧合状态AAV猪、犬等大型动物在代谢性疾病研究和药物的基因递送系统允许成年动物基因功能研究，这些方法结合生化分析和组织病理学，提供开发中也有应用避开发育影响人源化小鼠携带人类代谢基全面代谢表型数据因，更好模拟人类药物反应体外代谢研究实例200+50+代谢相关细胞系代谢荧光探针研究人员可利用的特化细胞模型数量可监测不同代谢物和代谢酶活性的传感器95%体外体内相关性-优化的类器官模型可达到的代谢模拟准确度体外代谢研究提供了高度可控的细胞代谢分析系统常用细胞模型包括和原代肝细胞研究肝脏HepG2代谢；脂肪前体细胞研究脂肪分化；骨骼肌细胞研究肌肉能量代谢；胰岛细胞系3T3-L1C2C12βINS-和研究胰岛素分泌这些细胞系配合特定处理，如胰岛素刺激、脂质过载或药物干预，模拟不同1MIN6代谢状态原代细胞保留更多体内特性，但可用性和稳定性有限代谢检测技术不断创新分析仪实时测量细胞氧耗率和酸化率，评估线粒体功能和糖酵解活Seahorse XF性；荧光代谢探针如监测葡萄糖摄取，评估线粒体膜电位；多色代谢流式细胞术同时分析2-NBDG JC-1多个代谢参数；微流控器官芯片重建组织微环境和器官间代谢互作；类器官培养系统更好保持细胞3D极性和代谢特征，弥补传统培养局限跨学科方法整合，为转化医学研究提供可靠代谢数据2D临床代谢标志物开发药物化合物对代谢的影响/代谢酶靶向药物直接作用于代谢酶的药物是代谢疾病治疗的主流二甲双胍抑制线粒体复合物，激活，降低I AMPK肝糖输出；他汀类抑制还原酶，降低胆固醇合成；抑制剂阻断肾脏葡萄糖重吸收；HMG-CoA SGLT2硫唑烷二酮类激活，改善胰岛素敏感性；抑制剂降低脂肪酸合成，改善脂肪肝代谢酶PPARγACC结构生物学推动了精准靶向设计代谢信号通路调节剂许多药物通过调节代谢相关信号通路发挥作用雷帕霉素及其类似物抑制，调节蛋白质合mTORC1成和自噬；激活剂增强能量感知，促进葡萄糖摄取和脂肪氧化；受体激动剂增强胰岛AMPK GLP-1素分泌，抑制食欲；和激动剂调节脂质和胆汁酸代谢；激活剂模拟热量限制，延缓FXR LXRSirtuin代谢衰老这些调节剂常表现出多靶点作用模式3代谢副作用与毒性许多非代谢类药物可引起重要代谢副作用抗精神病药引起体重增加和胰岛素抵抗；某些抗癫痫药改变脂质代谢；抗生素影响肠道菌群代谢产物；葡萄糖皮质激素引起糖异生增强和脂肪重分布；抗肿瘤药物如多柔比星损伤线粒体功能药物代谢组学筛选有助于预测这些副作用，指导个体化用药代谢药理研究新策略新技术推动代谢药理学发展基于表型筛选发现新型代谢调节剂；代谢流分析评估药物对代谢通路的影响；单细胞代谢分析揭示药物反应的细胞异质性；基因组规模的筛选鉴定药物靶点和耐药CRISPR机制；辅助虚拟筛选加速代谢药物发现；代谢药物递送系统如脂质纳米颗粒提高靶向性整合药物AI组学、转录组学和代谢组学数据构建综合作用模型营养干预与代谢健康高脂低碳水饮食间歇性禁食/生酮饮食是一种极低碳水化合物（通常天）、适间歇性禁食包括多种模式，如时间限制饮食、隔日50g/16/8度蛋白质和高脂肪的饮食模式，迫使身体使用酮体作为主禁食和饮食法这些方法引发的代谢改变包括5:2要能源这种代谢转变引起一系列适应性变化激活和抑制信号•AMPK mTOR增加脂肪氧化和酮体生成•提高自噬水平，促进细胞更新•降低胰岛素水平，提高脂肪动员•增加⁺比率，激活•NAD/NADH Sirtuins重编程线粒体功能，提高能量效率•改善胰岛素敏感性和脂质代谢•改变肠道菌群组成，影响代谢产物•地中海饮食地中海饮食富含植物食品、橄榄油、鱼类和适量红酒，对代谢健康的影响机制包括多酚类和脂肪酸的抗炎和抗氧化作用•ω-3膳食纤维促进益生菌生长和产生•SCFA单不饱和脂肪酸改善脂质谱和血管功能•适量碳水化合物，降低血糖和胰岛素波动•饮食成分直接影响代谢通路活性和调控机制特定营养物质作为代谢信号分子支链氨基酸（尤其是亮氨酸）激活，mTORC1促进蛋白质合成；多不饱和脂肪酸结合，调节脂质代谢基因表达；膳食多酚激活和，模拟运动和热量限PPARs AMPKSirtuins制效应；膳食纤维衍生的短链脂肪酸通过蛋白偶联受体和组蛋白去乙酰化酶抑制调节能量代谢G个体化营养干预是未来趋势，考虑遗传背景、肠道菌群组成和生活方式因素代谢型表征（如代谢组学和葡萄糖耐量测试）可指导个性化饮食推荐，最大化健康益处多组学整合分析揭示饮食基因代谢互作，为精准营养学提供理论基础--代谢领域最新研究亮点（）2023-2025未来展望个体化代谢干预多维代谢表型分析整合组学数据构建个体代谢特征图谱1辅助干预设计AI2机器学习预测个体对不同干预的响应精准代谢靶向针对特定代谢通路的个性化干预方案实时代谢监测可穿戴设备连续追踪代谢指标动态变化闭环反馈系统基于实时数据自动调整干预策略个体化代谢干预代表着代谢医学的未来发展方向，从一刀切治疗模式转向根据个体特征定制的精准方案这一转变基于人们对代谢异质性的深入理解相同疾病在不同个体中可能有不同的代谢基础——和发病机制多组学表征是个体化代谢干预的基础，整合基因组、蛋白组、代谢组和微生物组数据，构建全面的个体代谢网络模型这些模型可指导药物选择、剂量调整和联合用药策略特定疾病的个体化代谢干预已取得初步成功糖尿病领域，通过代谢表型分层，将患者分为胰岛素分泌缺陷型、胰岛素抵抗型和混合型，针对性选择药物；非酒精性脂肪肝患者根据肝脏脂质来源（从饮食、脂肪组织或肝内合成）差异接受个性化干预；肿瘤治疗中，基于代谢组学指导代谢靶向联合免疫治疗未来，基因编辑技术、靶向递送系统和可穿戴设备将进一步扩展个体化代谢干预的可能性，实现真正的精准医学行业学者与创新团队介绍国际领先研究团队国内创新力量产业转化案例哈佛大学团队在线粒体生物学和系统代谢领中国代谢研究近年快速发展，产生多个国际知名团队北京代谢研究成果正加速转化为临床应用Vamsi MoothaAgios域处于领先地位，开发了数据库，利用系统生物生命科学研究所颜宁团队在膜转运蛋白结构与功能研究取得公司基于突变研究开发的靶向药物已MitoCarta PharmaceuticalsIDH学解析线粒体疾病机制斯坦福大学突破，阐明代谢物跨膜转运机制清华大学程和平实验室在获批准用于急性髓系白血病治疗Joshua RabinowitzFDA Navitor实验室开创代谢通量分析新方法，使用同位素示踪技术精确代谢表观遗传互作研究领域贡献显著上海交通大学陈竺利用调节剂开发神经退行性疾病-Pharmaceuticals mTOR定量活体代谢流动东京大学真锅淑郎团队揭示了能院士团队在白血病代谢重编程研究中取得重要进展中国科新药中国企业如微芯生物的西达本胺成为基于代谢表观调AMPK量感知机制，获得诺贝尔生理学或医学奖麻省理工学院上海生命科学研究院刘志杰团队开发多种代谢组学新技控的抗肿瘤药物精准代谢诊断公司如提供全面David Metabolon实验室深入研究信号网络，发现多个代谢术，推动空间代谢组学发展代谢组分析服务，支持药物开发和精准医疗驱动的代谢Sabatini mTORAI调控关键节点组学公司如和正改变传统药物发现模式Revvity Numerate跨领域合作已成为代谢研究新常态，促进了学科融合与创新代谢免疫微生物组国际研究联盟整合多中心资源，共享数据和技术平台；癌症代谢图谱计划系统描绘不同肿瘤类型的--代谢特征；健康长寿代谢网络项目研究代谢干预延缓衰老的机制这些大型合作项目加速了代谢基础研究向临床应用的转化，为解决重大健康挑战提供新思路细胞代谢研究的挑战与机遇系统复杂性挑战细胞代谢网络高度复杂，包含数千种代谢物和酶，形成相互关联的动态网络代谢反应速率差异大，从毫秒级到小时级；通路间存在多重交叉和反馈调节；代谢物在细胞不同区室具有不同功能和浓度这种复杂性使传统还原论方法难以全面理解代谢系统，需要多层次、多尺度整合研究计算建模虽有进展，但准确模拟全细胞代谢网络仍面临数据缺失和参数不确定性挑战代谢异质性问题细胞群体、组织和个体间存在显著代谢异质性，传统混合样本分析掩盖了重要差异单细胞水平的代谢异质性尤为关键，同一组织内不同细胞可能采用截然不同的代谢策略技术限制是解析这种异质性的主要障碍单细胞代谢分析灵敏度不足，动态监测困难，且代谢变化通常快于基因表达变化此外，环境因素、昼夜节律和饮食模式引入的变异增加了研究复杂性，需要严格标准化实验条件和更精细的时间分——辨采样跨尺度整合难题代谢研究面临的关键挑战是如何将分子水平发现与细胞、组织和整体生理学意义联系起来虽然已经鉴定了大量代谢通路组分和调节因子，但理解它们如何协调工作并响应生理需求仍然困难组织间代谢互作是研究难点，需要同时监测多个组织的代谢活动并分析其相互影响微生物组宿主代谢互作进一步增加了系统复杂性，需要整合多组学数据和先进计算方法才能解析转化研究中，如何将动物模型发现准确-外推到人类仍是重大挑战技术革新带来的机遇新技术正在革新代谢研究领域，创造前所未有的机遇多模态单细胞技术同时分析单个细胞的基因表达和代谢状态；超高分辨质谱成像实现亚细胞代谢物定位；筛选和代谢组学结合发现新代谢调控基CRISPR因；光遗传学和化学遗传学工具实现代谢活性的精确时空调控；体内生物传感器允许无创、实时监测关键代谢物变化；量子计算有望突破传统计算瓶颈，模拟复杂代谢网络；人工智能和机器学习加速从海量数据中提取生物学意义，预测干预效果总结与思考基础知识体系从糖酵解到氧化磷酸化的核心代谢通路是理解细胞能量产生的基础精细调控网络多层次调控机制确保细胞代谢精确响应内外环境变化疾病发病机制代谢紊乱是多种疾病的核心特征和治疗靶点技术驱动创新新型组学技术和系统生物学方法推动代谢研究快速发展本课程系统介绍了细胞代谢从基础知识到前沿研究的全景图我们深入探讨了代谢通路的分子机制，包括糖、脂质和氨基酸代谢的关键反应与调控节点；分析了代谢网络的多层次调控体系，从酶活性调节到基因表达变化；考察了代谢在细胞生命活动中的核心作用，如能量供应、生物合成和信号传导；并讨论了代谢异常与疾病发生的密切联系代谢研究正迎来前所未有的发展机遇，新技术和交叉学科方法不断拓展我们对细胞代谢的认识深度和广度未来研究将更加注重代谢网络的系统性理解，关注代谢基因表达信--号传导的整合调控，以及代谢在组织间和个体间的协同作用这些进展将为精准医学提供重要支撑，实现基于代谢特征的疾病诊断和个体化治疗希望本课程能为大家提供坚实的知识基础，激发对代谢科学的探索兴趣，为未来研究和应用做好准备。