《有机化学保护基团》课件：探索化学反应的奥秘

有机化学保护基团探索化学反应的奥秘课程概述1保护基团的基本概念与重要性2各类保护基团的结构与性质深入理解保护基团在有机合成中的核心作用，掌握其定义、功系统学习羟基、羧基、胺基、醛酮等各类保护基团的化学结构能和应用原理保护基团是现代有机化学合成中不可或缺的工特征和物理化学性质了解不同保护基团的稳定性、反应活性具，能够有效控制反应的选择性和专一性和适用范围，为实际应用奠定理论基础3保护基团选择的策略与原则实际合成中的应用案例分析掌握在复杂分子合成中选择合适保护基团的科学方法和决策原则学习如何根据分子结构、反应条件和合成目标来制定最优的保护策略什么是保护基团？暂时性封闭官能团的化防止非目标官能团参与选择性地保持分子特定学基团反应部位不变保护基团是可以可逆地与官能在多官能团分子的合成中，保通过精确控制保护基团的引入团结合的化学基团，在反应过护基团能够选择性地阻止某些和脱除，化学家可以在复杂的程中暂时阻止特定官能团参与官能团的反应活性，使化学反多步合成中维持分子特定区域不期望的化学反应它们就像应只在期望的位点进行，从而的化学完整性，实现高度选择分子的保护罩，确保只有目标避免副反应的发生和产物的复性的化学转化位点发生反应杂化提高有机合成的选择性和产率保护基团的合理使用能够显著提高化学反应的选择性和产率，减少副产物的形成，降低分离纯化的难度，从而提高整个合成路线的效率和经济性保护基团的重要性复杂分子合成的关键策略解决多官能团分子的选择性问题在天然产物全合成和药物分子构建中，保护基团是实现复杂分子多官能团分子的合成面临着巨大的选择性挑战，保护基团提供了结构的不可替代工具它们使化学家能够分步骤地构建分子骨解决这一问题的有效途径通过合理的保护策略，可以实现对特架，避免了官能团间的相互干扰定官能团的精确操控例如，在紫杉醇的全合成中，多达十几个保护基团被用于控制不在糖类化学中，由于糖分子含有多个相似的羟基，保护基团的选同羟基的反应活性，确保每一步反应都能够准确进行择性应用是实现复杂寡糖合成的关键技术理想保护基团的特性易于引入高产率，温和条件稳定性适中在特定条件下稳定选择性脱除3不影响其他官能团不引入新的立体中心保持分子手性完整性副产物易于分离简化后处理工艺理想的保护基团应该满足多个严格的标准首先，它必须能够在温和的条件下高效引入，不会破坏分子的其他部分其次，保护基团需要在预期的反应条件下保持稳定，但又能够在需要时被选择性地脱除最重要的是，整个保护和脱保护过程都不应该影响分子的立体化学，也不应该产生难以分离的副产物保护基团的分类胺基保护基团胺类化合物的保护羧基保护基团醛酮保护基团•酰胺类保护基羧酸官能团的保护醛基和酮基的保护•氨基甲酸酯类•酯类保护基•缩醛和缩酮•亚胺类保护基•酰胺类保护基•环状缩醛羟基保护基团其他特殊官能团•特殊羧基保护基•缩硫醛类醇类和酚类化合物的保护炔烃、硫醇等的保护•醚类保护基•炔烃保护•硅醚类保护基•硫醇保护•酯类保护基•磷酸基团保护羟基保护基团概述醇羟基与酚羟基的保护差异根据羟基所连接碳原子的性质选择常见羟基保护基团类型醚类、硅醚类、酯类等多种选择伯、仲、叔醇保护的选择性基于空间位阻的选择性保护策略稳定性与脱除条件比较平衡稳定性要求与脱除便利性羟基是有机分子中最常见的官能团之一，其保护策略的选择直接影响整个合成路线的成败醇羟基通常比酚羟基更容易被保护，而伯醇由于空间位阻较小，反应活性最高在设计保护策略时，需要综合考虑羟基的化学环境、预期的反应条件以及后续脱保护的便利性甲醚类保护基结构特点甲基、乙基、异丙基等简单醚类化合物，通过醚键连接在羟基上这些保护基具有相对简单的结构，易于合成和表征其中甲醚是最常用的醚类保护基，具有良好的化学稳定性形成条件通常在强碱条件下使用卤代烃进行醚化反应典型的反应条件包括使用氢化钠或氢化钾作为碱，在非质子性溶剂中与相应的卤代烷反应反应温度通常在室温到回流条件之间高度稳定性甲醚类保护基对酸、碱和还原剂都表现出优异的稳定性，能够在各种苛刻的反应条件下保持完整这种高稳定性使其成为长期保护的理想选择，特别适用于多步合成路线脱除挑战正是由于其高稳定性，甲醚类保护基的脱除需要使用非常强烈的条件，如三溴化硼₃BBr或氢碘酸等强路易斯酸或强质子酸这些条件可能会影响分子的其他敏感部分HI苄基保护基结构特点₂基团CH Ph苄基保护基由苯环连接一个亚甲基组成，具有独特的芳香性和适中的电子效应苯环的存在提供了额外的稳定性，同时亚甲基的柔性使其能够适应不同的分子环境引入方法或NaH/BnBr BnCl在氢化钠等强碱存在下，使用苄基溴或苄基氯进行亲核取代反应反应通常在或DMF等非质子性溶剂中进行，温度控制在°到室温之间，以获得良好的产率和选择THF0C性脱除方式催化氢化或酸Lewis苄基保护基可以通过钯催化氢化反应温和地脱除，也可以使用路易斯酸如三氟化硼醚合物进行脱除催化氢化是最常用的方法，因为条件温和且选择性高适用范围各类醇、酚、羧酸苄基保护基具有广泛的适用性，不仅可以保护各种类型的醇和酚羟基，还可以用于羧酸的保护其平衡的稳定性和脱除便利性使其成为有机合成中最受欢迎的保护基之一硅醚类保护基结构特点与种类硅醚类保护基以硅原子为中心，连接不同的有机基团引入方法与条件使用硅氯化物在碱性条件下与羟基反应形成稳定性比较不同硅醚基团具有不同的酸碱稳定性特征选择性脱除策略利用氟离子或特定酸性条件实现选择性脱除硅醚类保护基是现代有机合成中最重要的羟基保护基之一它们具有独特的键特Si-O性，既提供了良好的稳定性，又允许在相对温和的条件下进行脱除硅醚保护基的选择性和可调节性使其在复杂分子合成中发挥着关键作用三甲基硅基TMS结构₃Me Si-三甲基硅基是最简单的硅醚保护基，由一个硅原子连接三个甲基组成其相对较小的体积使其能够保护位阻较大的羟基，同时三个甲基提供了适度的电子供给效应，增强了键的稳定性Si-O引入碱，TMSCl/TMSOTf基团的引入通常使用三甲基硅氯在碱性条件下进行，或者TMS TMSCl使用更活泼的三甲基硅三氟甲磺酸酯后者反应活性更高，TMSOTf能够在更温和的条件下实现保护，特别适用于敏感的底物稳定性酸性条件下不稳定保护基在中性和碱性条件下相对稳定，但在酸性条件下容易水TMS解这种酸敏感性既是其缺点，也为选择性脱除提供了便利在含有其他酸稳定保护基的分子中，可以被选择性地脱除TMS叔丁基二甲基硅基TBDMS结构与稳定性选择性与应用保护基的结构为₂，其中叔丁基的引入显具有优异的选择性，特别是对伯醇的选择性保护由于TBDMS t-BuMe Si-TBDMS著增强了保护基的稳定性叔丁基的大体积空间位阻为硅原子提叔丁基的空间位阻效应，更倾向于与空间位阻较小的伯TBDMS供了更好的保护，使其对酸碱都具有更强的抗性醇反应，而对仲醇和叔醇的反应活性较低相比于，在弱酸性条件下能够保持稳定，这使得它脱除方面，可以使用四丁基氟化铵或氢氟酸进TMS TBDMSTBDMS TBAF能够耐受更多种类的反应条件，成为更加实用的保护基选择行温和脱除，也可以在弱酸性条件下缓慢水解，为合成提供了多种选择叔丁基二苯基硅基TBDPS95%对伯醇选择性在伯醇与仲醇竞争中的选择比例24h典型反应时间在室温下完成保护反应所需时间8稳定范围pH能够稳定存在的酸碱条件范围99%脱除效率使用脱除的典型产率TBAF保护基结合了叔丁基的空间保护效应和两个苯环的电子稳定化作用，创造了一个极其稳定且高选择性的保护基系统其大体积结构使其对伯TBDPS醇具有极高的选择性，几乎不会与仲醇或叔醇反应这种高选择性在多羟基分子的保护中尤为重要，能够实现精确的位点选择性保护的高TBDPS稳定性使其能够耐受各种有机反应条件，包括强碱、氧化剂和还原剂的存在醇的酯类保护基乙酰基保护苯甲酰基保护使用乙酸酐或乙酰氯形成乙酰基保护，苯甲酰氯与羟基反应形成苯甲酰基保反应条件温和，适用范围广泛护，稳定性更高，适用于更苛刻条件碱性脱除形成条件使用碳酸钾、氢氧化钠等碱在甲醇或水在吡啶或三乙胺等碱性条件下进行酰化中进行皂化反应脱除保护基反应，温度通常在°到室温0C酯类保护基是传统而可靠的羟基保护方法，具有操作简便、条件温和的优点乙酰基保护因其形成和脱除都相对容易而被广泛使用，特别适用于糖类化学中多羟基的同时保护苯甲酰基则提供了更高的稳定性，能够在更强的反应条件下保持完整特种醇保护基甲氧基甲基甲氧基乙氧甲硫基甲基MOMMEM2-MTM基甲基保护基通过缩醛结构保护基含有硫原子，MOM MTM提供中等稳定性，对酸敏感保护基结合了醚和缩提供了独特的化学性质它MEM但对碱和亲核试剂稳定引醛的特点，具有良好的稳定对氧化条件敏感，可以通过入使用碱，脱除采性和选择性脱除特性其引温和的氧化反应选择性脱MOMCl/用酸性条件特别适用于需入和脱除条件与类除这种特性使其在需要正MOM要在碱性条件下进行反应的似，但由于额外的醚链提供交脱除策略的复杂合成中具合成路线了更好的溶解性和稳定性，有重要价值在某些特殊应用中更有优势脱除条件与应用场景这些特种保护基各自具有独特的脱除条件和应用场景和适用于酸性脱MOM MEM除，适用于氧化脱MTM除，为复杂分子的正交保护策略提供了多样化的选择二醇保护基团1,2-缩醛类保护其他保护策略二醇可以与醛或酮反应形成五元或六元环状缩醛，这是最除了缩醛保护外，二醇还可以通过形成环状硼酸酯或环状1,2-1,2-常用的二醇保护方法丙酮可以形成异亚丙基缩醛，而苯甲醛则硅醚进行保护硼酸酯保护基对碱性条件稳定，但对氧化条件敏形成苄叉缩醛感，可以通过氧化或酸性条件脱除环状缩醛的形成需要酸催化和脱水条件，通常使用对甲苯磺酸作环状硅醚如二叔丁基硅醚也是有效的二醇保护基，具有优异的化为催化剂，并通过共沸蒸馏除水这种保护方法的优点是能够同学稳定性，可以通过氟离子进行选择性脱除这些方法为不同合时保护两个羟基，并且具有良好的稳定性成需求提供了多样化的选择羧基保护基团保护羧基的必要性羧基具有强烈的亲电性和亲核性，在有机合成中经常发生不期望的副反应酯类保护基最常用的羧基保护方法，通过醇解形成稳定的酯键结构酰胺类保护基在特殊情况下使用，提供不同的稳定性和脱除特性其他特殊羧基保护基包括原位保护、光敏感保护基等先进保护策略羧基保护在多肽合成、药物分子构建和天然产物全合成中具有重要意义羧基的高反应活性使其容易与亲核试剂反应，形成酰胺键或酯键，这在某些情况下是不期望的通过合适的保护基团，可以暂时阻断羧基的反应活性，使其他部位的化学转化得以顺利进行常见羧基酯类保护保护基类型形成条件稳定性脱除方法甲酯甲醇酸催化中等稳定碱性水解/乙酯乙醇酸催化中等稳定碱性水解/叔丁酯异丁烯酸催酸敏感酸性条件/化苄酯苄醇高稳定性催化氢化/DCC不同酯类保护基具有不同的形成和脱除特性，需要根据具体的合成需求进行选择甲酯和乙酯是最常用的选择，形成条件简单，脱除方便叔丁酯的酸敏感特性使其适用于正交保护策略，而苄酯的高稳定性和氢化脱除特性在复杂合成中具有独特优势选择合适的酯类保护基是成功实现羧基保护的关键胺基保护基团概述胺作为亲核试剂的反应活性胺基是有机分子中最强的亲核基团之一，能与多种亲电试剂发生反应其高反应活性在合成中既是优势也是挑战，需要通过保护基团来控制其反应选择性常见胺基保护基团类型包括酰胺类、氨基甲酸酯类、亚胺类等多种保护基团，每种都有其独特的化学性质和应用范围选择合适的保护基团需要考虑胺的结构、反应条件和后续的脱除要求伯胺与仲胺保护的差异伯胺由于含有两个活泼氢原子，通常需要更强的保护策略仲胺则只需要保护一个氮氢-键，在保护基的选择和反应条件上有所不同叔胺由于没有活泼氢，通常不需要保护稳定性与脱除条件比较理想的胺基保护基应该在合成条件下稳定，但能够在需要时被选择性脱除不同保护基的酸碱稳定性、热稳定性和对其他试剂的耐受性各不相同，需要根据具体情况选择酰胺类胺基保护基稳定性对亲核试剂稳定形成条件与机理酰胺键具有优异的化学稳定性，对大多数亲乙酰基和苯甲酰基保护酰胺的形成通过胺与酰氯或酸酐的亲核取代核试剂、氧化剂和还原剂都表现出良好的耐乙酰基和苯甲酰基是最常用的酰胺反应实现反应通常在碱性条件下进行，使受性这种稳定性源于酰胺键的部分双键特Ac Bz类保护基乙酰基形成条件温和，使用乙酸用吡啶或三乙胺等碱来中和产生的氯化氢性和氮原子孤对电子的离域效应酐或乙酰氯即可实现保护苯甲酰基则提供反应机理涉及四面体中间体的形成和分解更高的稳定性，特别适用于需要耐受强碱条件的合成氨基甲酸酯类保护基保护基保护基Boc Cbz叔丁氧羰基，酸敏感苄氧羰基，氢化脱除脱除•催化氢化•TFA•碱性稳定•酸性稳定12•多肽合成常用与正交•Boc多肽合成中的应用保护基Fmoc正交保护策略的核心芴甲氧羰基，碱敏感9-4•选择性脱除消除脱除•β-•高效偶联温和条件••最小副反应固相合成理想•保护基详解BOC结构与引入稳定性与脱除保护基的结构为₃₃，通过胺与₂二碳保护基在碱性和中性条件下非常稳定，能够耐受各种亲核试Boc CHCOCO-Boc OBoc酸叔丁酯或氯甲酸叔丁酯反应形成₂是更常剂、氧化剂和大多数还原剂这种稳定性使其成为长期保护的理Boc-ClBoc O用的试剂，因为它的反应条件更温和，副产物为二氧化碳和叔丁想选择，特别适用于多步合成序列醇，易于除去脱除使用三氟乙酸或盐酸等强酸，通过质子化叔丁基形成TFA引入反应通常在室温下进行，使用碳酸氢钠或三乙胺作为碱反叔丁基正离子，随后消除产生异丁烯和二氧化碳脱除反应通常应时间一般为几小时到过夜，产率通常在之间反应在室温下几分钟内完成，条件温和且高效80-95%对水敏感，需要在无水条件下进行保护基详解CBZ结构₂PhCH OCO-稳定性酸性条件稳定保护基由苯环、亚甲基和氨基甲酸酯基团组成，提供适中Cbz的电子和空间效应对酸、氧化剂和大多数亲核试剂稳定，但对还原条件敏感34引入碱脱除催化氢化₂CbzCl/H/Pd使用氯甲酸苄酯在碱性条件下与胺反应，反应条件温和，产率通过钯催化氢化选择性脱除，条件温和，选择性高，是最常用较高的脱除方法保护基与保护基形成了完美的正交保护体系当需要在酸性条件下进行反应时，保护基保持稳定而被脱除；当需要在氢化条件下进行反应时，稳定而Cbz BocCbz BocBoc被脱除这种正交性在复杂多肽和天然产物合成中具有重要价值Cbz保护基详解FMOC结构芴甲氧羰基9-保护基具有独特的芴环结构，提供了优异的吸收特性，便于反应监测Fmoc UV和产物检测碱敏感特性对碱性条件极其敏感，即使是弱碱如哌啶也能引起快速脱除反应温和消除脱除机制β-通过消除机理脱除，产生二苯并富烯和二氧化碳，反应条件温和且清洁β-固相多肽合成中的应用由于其温和的脱除条件和优异的选择性，成为固相多肽合成的标准保护基保护基的引入使用或等活化试剂，在碱性条件下与胺反应其碱Fmoc Fmoc-Cl Fmoc-OSu敏感特性使其能够在不影响酸敏感保护基的情况下被选择性脱除，为多肽合成提供了理想的正交保护策略化学已成为现代多肽合成的主流方法Fmoc醛酮保护基团缩醛和缩酮形成醛基与醇反应形成缩醛，酮基与醇反应形成缩酮这些反应需要酸催化，并且是可逆的平衡反应通过除去反应产生的水，可以使平衡向产物方向移动，实现高效的保护环状缩醛结构使用乙二醇可以形成五元环状缩醛二氧戊环，而丙二醇则形成六元环状缩1,2-1,3-1,3-醛二氧六环环状结构通常比链状缩醛更稳定，是更优选的保护形式1,3-缩硫醛和缩硫酮使用硫醇代替醇可以形成缩硫醛和缩硫酮，这些化合物对酸的稳定性更高，但可以通过氧化反应或汞盐处理进行脱除硫类保护基在需要酸稳定保护的场合特别有用保护与应用策略醛酮保护基的选择需要考虑后续反应的兼容性和脱除的便利性在多官能团分子中，醛酮保护基与其他保护基的正交性是设计合成路线的重要考虑因素醛酮保护基缩醛和缩酮乙二醇保护二氧戊环丙二醇保护二氧六环1,3-1,3-使用乙二醇与醛酮反应形成五元环状缩丙二醇形成六元环状缩醛，具有椅式构醛，热力学稳定性高，形成条件温和象的稳定性，对酸碱条件耐受性好脱除水解稀酸形成条件酸催化水移除+4在稀酸性条件下发生水解反应，温和地使用对甲苯磺酸等酸催化剂，通过共沸再生原始的醛基或酮基蒸馏或分子筛除去反应水分环状缩醛和缩酮由于其环状结构的限制，比相应的链状类似物具有更高的稳定性五元环和六元环都是热力学上有利的结构，但六元环由于其椅式构象通常更稳定这些保护基在糖类化学和天然产物合成中应用广泛，能够有效保护醛基和酮基免受亲核攻击特殊官能团保护策略炔烃保护₂₈双键保护环加成衍生硫醇保护硫醚和硫酯Co CO络合物物硫醇基团可以通过形成硫醚或炔烃可以与八羰基二钴形成稳烯烃双键可以通过硫酯进行保护硫醚可以通过Diels-定的络合物，保护炔烃免受氢反应与二烯体形成环加氧化反应转化为砜并进一步水Alder化和其他亲电攻击这种保护成产物进行保护常用的二烯解，硫酯则可以通过碱性条件基通过络合作用形成，可以通体包括呋喃和环戊二烯，形成水解硫原子的独特化学性质过氧化剂如氯化铁进行脱除，的环加成产物在高温下可以发为保护策略提供了多样性是炔烃化学中独特的保护策略生逆反应重新生成双键磷酸基团保护磷酸基团通常通过形成磷酸酯进行保护，常用的保护基包括甲基、乙基和苄基等在核苷酸化学中，磷酸基团的保护对于和的合成至关重DNA RNA要，需要选择与核碱基保护基正交的保护策略多官能团分子的保护策略选择性保护的顺序设计根据官能团反应活性和空间位阻制定保护顺序官能团反应性差异利用利用不同官能团的固有反应活性差异实现选择性正交保护基团系统设计3设计互不干扰的保护基团组合案例分析选择性保护策略通过具体实例学习保护策略的实际应用在复杂分子的合成中，通常需要同时处理多个不同类型的官能团成功的保护策略需要综合考虑每个官能团的反应活性、空间环境、保护基的稳定性和脱除条件的兼容性通过精心设计的保护顺序和正交保护基团的选择，可以实现对复杂分子的精确操控，最终获得目标产物正交保护体系保护基组合脱除条件脱除条件应用领域A B酸性氢化₂多肽合成Boc/Cbz TFAH/Pd碱性哌啶酸性固相合成Fmoc/BocTFA氟离子碱性₂₃糖类合成TBS/Ac TBAFK CO氢化₂氧化天然产物Bn/PMB H/Pd DDQ正交保护体系是现代有机合成的核心概念之一，它允许化学家在复杂分子中独立地控制不同保护基的脱除理想的正交保护体系中，每个保护基都有其独特的脱除条件，这些条件不会影响其他保护基的稳定性这种策略大大简化了复杂分子的合成路线设计，提高了合成的效率和选择性在设计正交保护体系时，需要仔细考虑每个保护基的化学稳定性、脱除条件的特异性以及可能的交叉反应保护基团选择的考虑因素分子结构复杂性反应条件兼容性分子的复杂程度决定了保护策略的复杂性简单分子可能只需要基本保护基必须能够耐受预期的所有反应条件，包括温度、溶剂、酸碱性的保护基，而复杂的天然产物则需要精心设计的多重保护策略立体和氧化还原环境不兼容的保护基可能在关键步骤中被意外脱除，导化学因素、官能团密度和分子大小都会影响保护基的选择致合成失败需要仔细评估每个保护基在整个合成序列中的稳定性保护脱除效率总步骤数优化/保护基的引入和脱除都应该高效进行，避免多步骤的保护操作理想保护基的使用会增加合成的总步骤数，因此需要在保护的必要性和步的保护基应该能够在一步反应中高产率地引入，并且能够在温和条件骤经济性之间取得平衡有时候，通过巧妙的合成路线设计，可以减下选择性地脱除，不产生难以分离的副产物少保护基的使用，从而缩短合成路线并提高整体效率。