《甾类及其衍生物》课件

甾类及其衍生物甾类化合物是一类具有重要生物学意义的天然产物，广泛存在于动植物体内这些化合物以其独特的四环骨架结构和多样的生物活性而闻名，在医药、生物化学和有机化学领域占据重要地位本课程将全面介绍甾体化合物的结构特征、分类方法、生物合成途径以及临床应用，为深入理解这一重要化合物类别奠定坚实基础课程内容概述1甾体化合物的结构特征2甾体化合物的分类深入学习甾核的基本骨架、立体化学特点和常见官能团分按照结构特征和生物来源对甾体化合物进行系统分类和归布规律纳3生物合成途径4甾体药物的临床应用探讨甾体化合物在生物体内的合成机制和调控过程介绍甾体类药物的药理作用机制和临床治疗应用实例第一部分甾体化合物概述历史发展重要意义甾体化学的研究始于19世纪末，经过百余年的发展，已成为有甾体化合物在维持生命活动中发挥着关键作用，包括激素调节、机化学和药物化学的重要分支从最初的胆固醇分离到现代的甾细胞膜稳定、信号传导等多个方面理解其结构与功能关系对于体药物设计，这一领域见证了化学科学的重大进步药物开发和生物学研究具有重要价值甾体的定义环戊烷骈多氢菲骨甾核结构四环系统立体结构架又称甾核steroid，是包含A、B、C三个六元具有特定的三维空间排甾体化合物的基本结构所有甾体化合物共同具环和一个D五元环的特列和立体化学特征单元，由四个稠合环组有的核心结构部分殊空间构象成的刚性骨架结构甾核的结构特点环系组成角甲基A、B、C为六元碳环，D为五元

10、13位置上连接角甲基，通碳环，形成刚性的稠合环系统常为β构型这些甲基基团对于这种结构赋予甾体化合物独特的维持分子的立体结构和生物活性空间形状和生物活性环的大小具有重要作用，是甾体化合物的和连接方式决定了分子的整体构重要识别特征象侧链结构17位上连有不同碳原子侧链，多为β构型侧链的结构变化是甾体化合物分类的重要依据，也是决定其生物活性特异性的关键因素甾核的结构图示基本骨架环戊烷骈多氢菲构成甾体化合物的基础结构框架命名编号采用国际统一的标准命名和编号系统进行结构描述官能团位置明确常见官能团在甾核上的典型连接位置和取向立体化学确定环的连接方式和各种取代基的立体化学构型甾体化合物的立体化学环连接环连接B/C C/D均为反式骈连构型顺式或反式骈连构型•构型稳定•14α系列C/D顺式环连接角甲基构型A/B•空间排列固定•14β系列C/D反式顺式或反式骈连构型大多为β构型•5α系列A/B反式连接•C18和C19甲基•5β系列A/B顺式连接•空间定向作用2314常见官能团1位羟基3多连接羟基，常与糖苷键结合形成甾体皂苷2常见取代基羟基、羰基、羧基等极性官能团的分布规律3结构特征双键、醚键等不饱和结构的位置和影响4构型区分取代基的α和β构型对生物活性的影响第二部分甾体化合物的分类功能分类1按生理功能划分的主要类别结构分类2基于化学结构特点的分类方法来源分类3根据生物来源进行的系统分类侧链分类4以17位侧链结构为基础的分类体系分类方法按位侧链结构分类17根据17位侧链的碳原子数量和结构特征进行分类，如C

21、C

27、C28等不同类型这是最常用的分类方法，能够很好地反映甾体化合物的结构多样性和生物来源差异按生物来源分类根据化合物的生物来源进行分类，包括动物甾醇、植物甾醇、微生物甾醇等这种分类方法有助于理解不同生物体内甾体化合物的分布规律和进化关系按生理功能分类基于化合物的生理作用和药理活性进行分类，如激素类、强心苷类、皂苷类等这种分类方法在药物研发和临床应用中具有重要的实用价值植物甾醇类Phytosterols

2500.2%已知种类含量范围目前已发现的植物甾醇种类数量在植物组织中的典型含量百分比40%胆固醇降低摄入植物甾醇可降低胆固醇的百分比植物甾醇是植物细胞膜的重要组成成分，具有与胆固醇相似的结构但具有不同的侧链主要代表化合物包括β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇等这些化合物具有降血脂、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性，在功能食品和保健品开发中备受关注甾类C21C21steroids强心苷类Cardiac glycosides化学结构特点强心作用机制强心苷由甾体苷元和糖基两部分组成，苷元通常含有不饱和内酯通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，增加细胞内钙离子浓度，环糖基部分多为2-6个单糖单位，常见的有洋地黄毒糖、鼠李从而增强心肌收缩力同时具有减慢心率、延长房室传导时间的糖等特殊糖类这种独特的结构使其具有特异的强心活性作用，是治疗心力衰竭和某些心律失常的重要药物甾体皂苷类Steroidal saponins结构特征物理性质由甾体苷元和多个糖基组成的复杂化合具有表面活性，能降低水的表面张力物生物活性代表化合物具有免疫调节、抗肿瘤、保肝等多种活人参皂苷、薯蓣皂苷、知母皂苷等性甾体皂苷的质谱特征肾上腺皮质激素类Corticotropins糖皮质激素调节糖代谢和抗炎作用盐皮质激素调节水盐代谢平衡性激素前体雄激素和雌激素的前体物质肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类重要甾体激素，包括糖皮质激素、盐皮质激素和少量性激素这些激素在维持机体内环境稳态、应对应激反应、调节免疫功能等方面发挥重要作用临床上广泛用于抗炎、免疫抑制和替代治疗胆酸类Cholic acids肝脏合成由肝细胞从胆固醇合成脂质消化促进脂质的乳化和消化吸收肠肝循环在肠道和肝脏间循环利用胆酸是胆固醇在肝脏中代谢的主要产物，具有独特的面式双亲分子结构主要包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸等胆酸类化合物通过肠肝循环参与脂质代谢，同时也是重要的信号分子，调节胆固醇稳态和能量代谢昆虫变态激素类Ecdysones蜕皮激素植物蜕皮激素研究应用调控昆虫蜕皮和变态发育过程的关键激某些植物中存在的具有蜕皮激素活性的化蜕皮激素类化合物在农业害虫防治、药物素，具有独特的多羟基甾体结构在昆虫合物，可能作为植物的防御机制，对取食开发等领域显示出良好的应用前景，是重生长发育中发挥重要调节作用昆虫产生干扰作用要的研究热点蟾蜍毒素类Bufotoxins蟾蜍毒素是蟾蜍皮肤腺体分泌的一类甾体化合物，具有强心苷样结构主要成分包括蟾毒灵、脂蟾毒配基等这些化合物具有强心、利尿、抗肿瘤等多种生物活性在传统中医药中，蟾酥作为重要药材已有数千年的应用历史，现代研究证实其具有显著的药理作用性激素类激素类型代表化合物主要功能来源雄性激素睾酮、雄烯二促进男性性征睾丸、肾上腺酮发育雌性激素雌二醇、雌酮促进女性性征卵巢、胎盘发育孕激素孕酮、17α-羟维持妊娠状态卵巢、胎盘孕酮性激素是调节生殖功能和第二性征发育的重要甾体激素这些激素通过与特异性受体结合，调节靶基因的转录，影响细胞的生长、分化和功能在生殖医学、内分泌学和肿瘤治疗等领域具有重要的临床应用价值第三部分生物合成途径基因调控酶催化代谢途径反馈调节转录水平的精密调控机关键酶的催化作用和调复杂的生化反应网络产物对合成过程的反馈制节控制甲戊二羟酸途径MVA乙酰辅酶1A合成的起始原料，两分子缩合形成乙酰乙酰辅酶A2HMG-CoA3-羟基-3-甲戊二酰辅酶A，关键中间体化合物甲戊二羟酸3由HMG-CoA还原酶催化生成的重要中间产物4异戊烯基焦磷酸活性异戊二烯单位，甾醇合成的基本构建单元鲨烯5六个异戊二烯单位聚合形成的三萜化合物前体从简单分子到复杂结构甾体产物最终形成各种甾体化合物环化反应鲨烯环氧化物的协同环化过程聚合反应异戊二烯单位的有序聚合基本单元乙酰辅酶A作为碳骨架来源甾体生物合成是一个高度有序的过程，从简单的两碳单位乙酰辅酶A开始，通过一系列酶催化反应，最终形成复杂的四环甾体结构这个过程涉及多个关键酶的协调作用，包括HMG-CoA还原酶、鲨烯合酶、鲨烯环氧酶等，每一步都受到严格的调控生物合成与立体化学控制酶活性位点酶的三维结构决定反应的立体选择性，确保产物具有正确的空间构型构象控制底物在酶活性位点的特定结合方式控制反应进行的方向和立体化学结果质量控制细胞内的质量控制机制确保只有正确构型的产物能够进入下一步反应调节机制转录和翻译后修饰等多层次调节确保合成过程的精确性和效率第四部分甾体药物及其应用150+50+临床药物研发中目前临床应用的甾体药物种类正在进行临床研究的新药数量85%$50B成功率市场规模甾体药物研发的相对成功率全球甾体药物市场年销售额甾体药物在现代医学中占据重要地位，涵盖了抗炎、激素替代、避孕、抗肿瘤等多个治疗领域随着对甾体化合物结构与活性关系认识的深入，新型甾体药物的设计和开发不断取得突破，为疾病治疗提供了更多选择临床应用概述抗炎药物心血管药物25%的应用领域20%的应用领域•糖皮质激素类•强心苷类药物•非甾体抗炎药•降胆固醇药物抗肿瘤药物激素类药物25%的应用领域30%的应用领域•激素依赖性肿瘤治疗•性激素替代治疗•免疫调节剂•避孕药物激素类药物抗炎作用免疫抑制作用通过抑制炎症介质的释放和炎症调节T细胞和B细胞的功能，抑制细胞的活化，发挥强大的抗炎效抗体产生和细胞免疫反应通过果主要机制包括抑制磷脂酶A2影响细胞因子网络，调节免疫系活性，减少花生四烯酸代谢产物统的平衡，防止过度的免疫反应的生成，同时抑制炎症因子的转造成组织损伤录抗休克作用在严重应激状态下维持血管张力和心血管功能稳定通过调节水盐代谢和血管通透性，帮助机体应对各种休克状态，维持重要器官的血液灌注常用甾体激素药物药物名称相对效力半衰期主要用途倍他米松25-40倍36-54小时严重过敏、自身免疫病地塞米松25-30倍36-54小时脑水肿、严重炎症泼尼松4-5倍12-36小时风湿性疾病、过敏氢化可的松1倍基准8-12小时肾上腺皮质功能不全不同甾体激素药物具有不同的效力和药代动力学特点选择合适的药物需要考虑疾病的严重程度、治疗部位、给药途径等多个因素长效药物适用于慢性疾病的维持治疗，而短效药物更适合急性期的冲击治疗合成与半合成甾体药物结构修饰原理通过对天然甾体化合物进行化学修饰，改善其药理性质、降低副作用、增强特异性修饰位点主要集中在3位、11位、16位和17位，每个位置的修饰都会产生不同的生物学效应人工半合成方法以廉价的天然甾体化合物为起始原料，通过选择性的化学反应制备目标化合物常用的反应包括氧化、还原、卤化、酯化等，需要严格控制反应条件以保证立体选择性全合成策略从简单的非甾体化合物开始，通过多步反应构建甾体骨架虽然步骤复杂，但能够制备天然界不存在的新型甾体化合物，为药物设计提供更大的结构空间其他重要甾体药物抗生育药物抗肿瘤药物包括雌激素和孕激素类避孕药，通过抑制排卵、改变子宫内膜和主要用于激素依赖性肿瘤的治疗，如乳腺癌、前列腺癌等通过宫颈粘液性质来发挥避孕作用现代避孕药在保证疗效的同时，阻断激素受体或抑制激素合成来控制肿瘤生长代表药物包括他不断优化激素剂量和配比，减少不良反应莫西芬、阿那曲唑等•复合型口服避孕药•选择性雌激素受体调节剂•单纯孕激素制剂•芳香化酶抑制剂•紧急避孕药•雄激素受体拮抗剂第五部分构效关系与药理作用结构特征受体结合1甾体分子的三维构象和电子分布与特异性受体的相互作用生物效应信号转导产生特定的药理作用激活下游信号传导通路甾体药物的构效关系抗炎作用机制受体激活糖皮质激素与细胞质受体结合并激活基因调控激活的受体复合物转位到细胞核调节基因转录炎症抑制抑制炎症介质的合成和炎症细胞的活化糖皮质激素的抗炎作用涉及多个分子机制主要通过激活糖皮质激素受体，调节炎症相关基因的转录同时还能稳定细胞膜，抑制磷脂酶A2活性，减少炎症介质如前列腺素和白三烯的生成这种多靶点的作用机制使其具有强大而广谱的抗炎效果免疫调节作用细胞抑制T抑制T细胞的增殖和活化，减少细胞毒性T细胞的杀伤活性细胞调节B影响B细胞分化和抗体产生，调节体液免疫反应强度3细胞因子调控抑制促炎细胞因子如IL-

1、TNF-α的产生，促进抗炎因子释放免疫平衡重建Th1/Th2细胞平衡，防止过度免疫反应导致的组织损伤代谢作用糖代谢影响蛋白质代谢促进糖异生，抑制外周组织对葡促进蛋白质分解，抑制蛋白质合萄糖的摄取和利用，可能导致血成，可能导致肌肉萎缩和负氮平糖升高长期使用需要监测血糖衡在肝脏中则促进某些蛋白质水平，糖尿病患者需要调整降糖如白蛋白的合成这种双重效应药物剂量这种作用是通过调节反映了甾体激素作用的组织特异关键糖代谢酶的表达实现的性脂质代谢促进脂肪分解和重新分布，可能导致中心性肥胖和满月脸等体征同时影响胆固醇代谢，可能增加心血管疾病风险需要定期监测血脂水平和体重变化第六部分甾体化合物分析方法色谱技术质谱分析光谱技术分离和纯化甾体化合物结构鉴定和定量分析的核磁共振和紫外可见光的主要方法重要工具谱分析联用技术多种技术结合提高分析准确性色谱分析技术高效液相色谱最常用的甾体分析方法，具有高分离度和检测精度气相色谱适用于挥发性甾体衍生物的分析，常需要化学衍生化薄层色谱简便快速的定性分析方法，用于初步筛选和纯度检查色谱技术是甾体化合物分析的核心方法HPLC因其优异的分离能力和广泛的适用性成为首选技术反相色谱系统最常用，流动相通常采用甲醇-水或乙腈-水体系检测器的选择包括UV检测器、荧光检测器和质谱检测器，后者能提供更丰富的结构信息质谱分析结构确证1通过分子离子峰和碎片离子确定化合物结构碎片化规律2甾体化合物特有的质谱裂解模式和规律离子化技术3电喷雾离子化、化学离子化等软离子化方法质量精度4高分辨质谱提供精确质量数据质谱分析为甾体化合物的结构鉴定提供了强有力的工具甾体化合物在质谱中表现出特征性的碎片化模式，如失去侧链、环系重排等串联质谱MS/MS技术能够提供更详细的结构信息，特别适用于复杂样品中甾体化合物的定性和定量分析核磁共振分析和光谱分析UV IR紫外可见光谱红外光谱甾体化合物的UV光谱主要反映共轭体系的存在α,β-不饱和酮在IR光谱提供官能团信息，羟基在3200-3600cm⁻¹有宽峰，羰基280-320nm有特征吸收，共轭二烯体系显示更长波长的吸收在1650-1750cm⁻¹有强吸收甾体骨架的C-H伸缩振动在2800-这些特征吸收可用于结构类型的初步判断和定量分析3000cm⁻¹区域出现，指纹区提供分子整体结构信息•共轭羰基280-320nm•O-H伸缩3200-3600cm⁻¹•苯环取代250-280nm•C=O伸缩1650-1750cm⁻¹•共轭二烯260-290nm•C-H伸缩2800-3000cm⁻¹第七部分甾体化合物的合成方法合成策略设计根据目标分子结构特点制定合成路线关键反应选择选择高效、选择性好的关键成环和官能团转化反应立体控制确保产物具有正确的立体化学构型工艺优化优化反应条件，提高收率和纯度全合成策略1环化Robinson经典的甾体骨架构建方法，通过分子内aldol缩合形成六元环2反应Diels-Alder利用环加成反应高效构建环系，具有良好的立体选择性3分子内环化通过分子内成环反应形成复杂环系结构4立体控制利用手性辅助剂或不对称催化实现立体选择性合成半合成方法天然产物起始以胆固醇、薯蓣皂苷元等廉价天然甾体为起始原料，这些化合物结构已经具备甾体骨架，大大简化了合成过程选择合适的起始原料是半合成成功的关键，需要考虑原料的可获得性和成本选择性修饰利用甾体不同位置的反应活性差异，进行区域选择性的化学修饰常用反应包括选择性氧化、还原、卤化、酯化等保护基策略在复杂分子的修饰中发挥重要作用工业化生产优化反应条件和工艺流程，实现大规模生产考虑环境友好性、成本控制和产品质量，建立完善的质量控制体系工业化过程中需要解决废料处理和安全生产等问题。