《硫酸阿托品生产工艺》课件

硫酸阿托品生产工艺课件导入1阿托品药理作用机制2硫酸阿托品的临床优势阿托品是一种天然生物碱，主硫酸阿托品相比游离碱具有更要从茄科植物中提取或通过化好的水溶性和稳定性，便于制学合成获得它能够阻断毒蕈备注射剂和片剂在急救医学碱受体，产生抗胆碱作用，在中，硫酸阿托品注射液是抢救临床上用于治疗有机磷中毒、有机磷农药中毒的首选药物缓解胃肠道痉挛等市场需求与发展前景硫酸阿托品产品简介分子结构特征应用领域分析硫酸阿托品的分子式为，分子量硫酸阿托品主要应用于医药领域，包括急救医学、眼科学、麻醉C17H23NO32·H2SO4·H2O为其结构包含托烷环系统和苯乙酸侧链，硫酸盐形式学等多个科室在工业应用中，也可作为某些化工产品的中间

694.83提高了化合物的稳定性和溶解度体化合物呈白色结晶性粉末，无臭，味苦在水中易溶，在乙醇中全球年需求量约为几百吨，主要集中在亚洲和欧洲市场随着医溶解，在氯仿中几乎不溶熔点约为℃疗水平的提高，对高纯度产品的需求不断增加194-198国内外工艺简述传统提取工艺现代优化工艺早期主要从洋金花等茄科植物中提取阿托品，然后制备硫酸盐该方近年来通过催化剂改进、反应条件优化等手段，进一步提高了产品纯法原料来源不稳定，纯度难以控制，逐渐被合成工艺替代度和收率，降低了生产成本和环境影响123经典合成路线世纪中期开发的托品醇苯乙酸衍生物路线成为主流工艺该路线反20-应条件温和，收率稳定，适合工业化生产生产工艺总览托品酯合成反应以托品醇、甲苯、α甲酰基苯乙酸甲酯为原料，在℃条件下进-105-110行酯化反应，生成托品酯中间体阿托品还原合成托品酯在钯炭催化下进行还原反应，使用甲醇和三氯甲烷作溶剂，冰醋酸调节反应条件，得到阿托品粗品硫酸盐化反应阿托品与硫酸在乙醇溶液中进行成盐反应，控制值在之间，形成pH4-5硫酸阿托品精制与包装通过重结晶、洗涤、干燥等步骤得到符合药典标准的硫酸阿托品成品，最后进行包装和质量检验原材料介绍主要反应原料催化剂与试剂托品醇是关键的起始原料，需要钯炭作为还原催化剂，活性和载达到化学纯级别α甲酰基苯乙量是关键指标冰醋酸用于调节-酸甲酯作为酰化试剂，其纯度直反应条件和值三氯甲烷作pH接影响产品质量甲苯作为反应为萃取溶剂，需要符合药用级标溶剂，需要无水处理准溶剂与辅料无水乙醇用于结晶和精制过程丙酮作为结晶溶剂，影响晶型和纯度药用炭用于脱色处理，提高产品外观质量原料质量要求

99.5%

0.01%25°C托品醇纯度要求重金属控制标准储存温度条件作为关键起始原料，托品醇纯度必须达到原料中重金属含量必须严格控制在大多数原料需要在以下阴凉干燥处储

0.01%25°C以上，水分含量不超过以下，确保最终产品安全性存，避免阳光直射和潮湿

99.5%

0.5%设备与工艺配置反应釜系统过滤分离设备结晶干燥装置采用不锈钢材质的夹套配置板框压滤机和离心结晶器配备精确的温控反应釜，容积机，用于固液分离和产系统，干燥设备采用真1000-，配备搅拌、加品收集过滤介质需要空烘箱或流化床干燥5000L热、冷却和温控系统选择合适的孔径，确保器，确保产品含水量符釜体需要耐腐蚀，满足过滤效果和产品损失最合标准要求要求小GMP工艺路线选择全合成路线以简单化工原料为起点的完全合成路线，反应步骤较多，但产品纯度高，适天然提取路线合大规模工业化生产从茄科植物中提取，原料成本低但纯度难控制，产能受植物生长季节限制，现半合成路线已较少采用以托品醇等半成品为起始原料的合成路线，是目前工业上最常采用的方法，兼顾了成本和质量要求首步反应托品酯的制备原料投料准备将托品醇、无水甲苯和甲酰基苯乙酸甲酯按摩尔比的比例投入α-1:5:

1.1反应釜投料顺序为先加甲苯，再加托品醇，最后缓慢加入甲酰基苯α-乙酸甲酯整个投料过程需要在氮气保护下进行，防止原料氧化升温反应控制缓慢升温至℃，升温速率控制在℃达到反应温度105-1101-2/min后维持恒温反应小时反应过程中需要持续搅拌，转速维持在4-6，确保反应物充分混合100-150rpm反应终点判定通过薄层色谱监测反应进程，当托品醇基本消失，托品酯斑TLC点清晰出现时，表明反应基本完成此时反应液应呈淡黄色澄清状态托品酯反应条件托品酯结晶快速冷却阶段反应结束后立即开始冷却至℃0-5恒温结晶阶段维持低温小时以上，确保完全结晶8晶体成熟阶段晶体逐渐长大，纯度和收率同步提高结晶过程是影响托品酯纯度和收率的重要环节冷却速率控制在℃，过快的冷却会导致晶体细小、夹杂杂质多结晶时间需2-3/min要充分，一般不少于小时，充分的结晶时间有利于杂质的排除和晶体的完善结晶完成后可观察到大量白色针状晶体析出8托品酯过滤与干燥真空过滤洗涤除杂真空干燥使用布氏漏斗进行真空过滤，滤饼用冷洗涤液应为无色澄清，确保残留母液和在℃、真空度条件下干40-50-

0.08MPa甲苯洗涤次，每次杂质完全除去燥小时250ml4-6托品酯收率控制温度影响分析时间效应研究反应温度每升高℃，收率可结晶时间对收率影响显著结5提高，但超过℃时晶小时收率约为，小3-5%115475%8副反应增加，反而降低收率时可达，小时可达85%12最佳温度范围为℃，以上但超过小时收105-11090%24此时收率可达率增幅不明显85-90%原料配比优化甲酰基苯乙酸甲酯用量为理论量的倍时收率最高用量不足会导α-

1.1致转化不完全，过量则增加成本且不明显提高收率下一步阿托品的合成溶剂体系配制低温反应控制将无水甲醇和三氯甲烷按体积比配制混合溶剂溶剂必须经反应温度严格控制在℃以下，通常维持在℃低温有利2:11510-15过无水处理，水分含量不得超过混合溶剂的作用是提供于控制反应速率，减少副反应的发生，提高产品的立体选择性

0.1%合适的反应环境并便于后续分离托品酯在此溶剂体系中具有良好的溶解性，有利于均相反应的进温度控制通过冷却循环系统实现，配备温度传感器进行实时监行三氯甲烷的加入可以调节溶剂极性，提高反应选择性控反应开始前需要先将溶剂体系冷却至目标温度邻接加入与反应控制第一次加入加入量的钯炭催化剂和冰醋酸，搅拌小时后观察反应情况1/31第二次加入再加入量的钯炭和冰醋酸，继续反应小时，监测氢气吸收1/32量第三次加入加入剩余的催化剂和冰醋酸，反应小时至完全2-4反应终点总反应时间小时，通过检测确认反应完成5-7TLC阿托品还原反应解析冰醋酸调控作用提供质子源，调节反应值pH钯炭催化机理•稳定催化剂活性钯炭作为氢化催化剂，活化氢分子•促进产物脱离催化剂表面•氢分子在钯表面解离温度效应控制•形成活性氢原子低温反应提高选择性•与底物发生加氢反应•减少副反应发生•保持产物立体构型反应后处理催化剂过滤使用硅藻土助滤剂过滤除去钯炭，滤液澄清透明水相萃取加入纯化水搅拌分钟，静置分层小时301相分离操作分离水相和有机相，水相含有目标产物阿托品有机层分离与提取多级逆流萃取水层用三氯甲烷萃取次，每次萃取过程需要充分振摇分3100ml5钟，静置分层分钟合并所有水相，含有大部分的阿托品产物10有机溶剂回收合并的有机层可以通过蒸馏回收三氯甲烷和甲醇回收的溶剂经过纯化处理后可以重复使用，降低生产成本并减少环境污染萃取效率检验通过分光光度法检测各相中阿托品的含量，确保萃取完全水相UV中阿托品回收率应达到以上，有机相中残留量不超过95%2%阿托品结晶丙酮添加向阿托品水溶液中缓慢加入丙酮，体积比为水相丙酮加入速度控:=1:2制在，边加边搅拌，避免局部浓度过高导致油状物析出5ml/min控制结晶丙酮加完后继续搅拌分钟，然后缓慢冷却至℃冷却速率控305-10制在℃，过快冷却会导致晶体细小，过慢则结晶时间过长1/min完全析晶在低温下保持小时以上，确保阿托品完全析出结晶完成后可观8察到大量白色片状或针状晶体，结晶液变得澄清阿托品粗品提纯丙酮洗涤用冷丙酮洗涤晶体次，每次，除去表面杂质和母液残2-330ml留过滤分离真空过滤收集晶体，滤饼压干，除去大部分丙酮真空干燥℃真空干燥小时，水分控制在以下55-606-

80.5%称重包装干燥完成后称重计算收率，临时包装待进一步加工阿托品纯度与质量考察阿托品产率讨论关键控制要素工艺数据分析催化剂用量、反应温度和时间通过批次生产数据统计，100是影响收率的三大关键因素阿托品步骤收率平均为钯炭用量为底物重量的，最高可达5-8%

92.5%

95.8%时收率最佳，过少影响反应完影响收率的主要因素是催化剂全性，过多增加成本且难以过活性和反应时间控制滤收率提升策略采用新鲜催化剂、优化搅拌条件、严格控制反应温度可有效提高收率预处理催化剂和分批加入试剂的方法已被证明有效下一步硫酸阿托品的制备脱色前处理过滤澄清将阿托品溶解在无水乙醇中，加入药用炭进行脱色处理药用炭趁热过滤除去药用炭，滤液应为无色澄清状态过滤时使用硅藻用量为阿托品重量的，在℃下回流脱色分钟土助滤剂可以提高过滤速度，确保滤液澄清度2-3%70-8030脱色过程可以除去有机杂质和有色物质，提高产品的外观质量滤液冷却至℃备用，冷却过程需要缓慢进行，避免阿托品20-30药用炭具有良好的吸附性能，能够选择性吸附杂质而不影响主成析出此时的阿托品乙醇溶液纯度高，为后续成盐反应提供了良分好的基础脱色与过滤步骤加热回流℃回流分钟，确保脱色完全70-8030静置澄清停止加热，静置分钟让炭粉沉降10-15趁热过滤趁热快速过滤，避免阿托品析出堵塞滤器冷却备用滤液冷却至室温，准备成盐反应成盐反应与调节pH硫酸溶液配制将浓硫酸用无水乙醇稀释至浓度，配制过程需要缓慢进行，防止放10%热过快稀释时将酸缓慢加入乙醇中，边加边搅拌冷却配制好的硫酸乙醇溶液储存备用滴加成盐控制将硫酸乙醇溶液缓慢滴加到阿托品乙醇溶液中，滴加速度为滴2-3/秒滴加过程中持续搅拌，并用计实时监测值变化当值pH pHpH接近时减慢滴加速度4-5终点控制pH最终值控制在之间，此时阿托品完全转化为硫酸盐pH

4.0-

5.0值过低会导致产品酸度过高，过高则成盐不完全反应终点时pH溶液应为澄清状态成盐反应温控25°C

0.5h150rpm最佳反应温度保温搅拌时间搅拌转速控制成盐反应在室温下进行，温度过高会调节完成后继续保温搅拌分钟，确搅拌转速维持在，保证混合均匀25°C pH30150rpm增加溶剂挥发保反应完全且避免溶剂飞溅硫酸盐结晶丙酮加入缓慢加入倍体积的丙酮作为反溶剂，析出硫酸阿托品2降温结晶将溶液温度降至℃以下，促进晶体析出10完全结晶低温下保持小时以上，确保硫酸阿托品完全析出8晶体成熟观察到大量白色针状或片状晶体形成硫酸阿托品粗品洗涤与干燥抽滤收集真空抽滤收集晶体2丙酮洗涤•滤饼压干除去大部分溶剂•转移至干燥器中用冷丙酮洗涤晶体至澄清•洗涤次，每次真空干燥2-320-30ml•除去母液和水溶性杂质℃真空干燥小时65-806-8•洗涤液应为无色澄清真空度•-

0.08MPa水分含量降至以下•

0.5%•避免温度过高导致分解获得硫酸阿托品初品产品外观性状基本质量指标硫酸阿托品初品为白色结晶性粉含量通常在之间，水分95-98%末，无臭，味苦在显微镜下观，值主要

0.3-

0.5%pH

4.5-

5.5察为针状或片状晶体产品应干杂质为未反应的阿托品和少量无燥、流散性好，无结块现象机盐总杂质含量一般不超过2%收率与损耗分析从阿托品到硫酸阿托品的转化收率约为主要损耗来源于洗涤过90-95%程中的溶解损失和干燥过程中的机械损失硫酸阿托品的精制原理乙醇溶解热滤澄清粗品在无水乙醇中加热溶解，除去不溶趁热过滤除去不溶物，得到澄清的乙醇性杂质2溶液丙酮结晶重结晶完成加入丙酮作为反溶剂，降温析出纯净晶3获得高纯度的硫酸阿托品精制品体精制工艺流程详解加热回流溶解将硫酸阿托品粗品加入无水乙醇中，在℃下回流分钟至完全溶75-8030解乙醇用量为粗品重量的倍，确保完全溶解8-10丙酮反溶析晶向热的乙醇溶液中缓慢加入倍体积的丙酮，立即有白色晶体析出加2入速度控制在，边加边搅拌5ml/min冷却完全结晶自然冷却至室温后继续冷却至℃，保持小时以上缓慢冷却有利5-106于晶体完善和杂质排除过滤洗涤干燥抽滤收集晶体，用冷的乙醇丙酮混合液洗涤次，真空干燥至恒重最-2终产品纯度可达以上99%成品干燥与粉碎最终干燥处理精制后的硫酸阿托品在℃真空烘箱中干燥小时，确保水分70-758-12含量低于干燥过程中定时翻动物料，保证干燥均匀

0.3%机械粉碎过程干燥完成的产品使用万能粉碎机进行粉碎，转速控制在3000-粉碎时间根据批量大小调整，一般为分钟4000rpm10-15过筛整粒操作粉碎后的产品通过目筛网过筛，确保粒度均匀过筛过程采用振动80筛，筛余物重新粉碎最终产品粒度分布均匀，流动性良好精制后产品质量标准成品包装与储运防潮防光包装储存条件要求采用铝箔袋内包装，外套纸板产品应储存在阴凉干燥处，温桶或塑料桶铝箔袋具有优良度不超过℃，相对湿度不25的阻隔性能，能有效防止水分超过避免阳光直射和60%和光线对产品的影响每袋净高温环境，远离火源和氧化性重或规格物质1kg5kg运输安全规范运输过程中应轻装轻卸，防止包装破损运输车辆应清洁干燥，具备防雨防潮设施长距离运输建议使用冷藏车辆，确保温度稳定全工艺流程图整理托品酯合成段1托品醇苯乙酸衍生物托品酯，收率→+85-90%阿托品制备段托品酯催化还原阿托品，收率→90-95%硫酸盐化段阿托品成盐反应硫酸阿托品粗品，收率→92-96%精制包装段重结晶精制成品包装，收率→96-98%关键工艺参数控制工艺步骤关键参数控制范围监测方法托品酯合成反应温度℃热电偶连续监105-110测阿托品还原催化剂用量称重计量控制5-8%w/w成盐反应值在线计监pH

4.0-

5.0pH测结晶过程冷却速率℃程序控制系统1-2/min产品干燥真空度真空表显示-

0.08MPa工艺优化措施提高收率技术方案降低杂质生成策略采用改进的催化剂预处理方法，将钯炭在氢气气氛下活化小严格控制原料水分含量，所有溶剂都需要经过分子筛干燥处理，2时，可提高催化活性优化反应物料比，托品醇与苯乙水分控制在以下反应过程采用氮气保护，避免氧化副15-20%50ppm酸衍生物摩尔比调整为，可减少副反应反应的发生1:

1.05结晶过程采用晶种技术，预先制备少量纯净晶体作为晶种，可以优化加料顺序和加料速度，避免局部浓度过高导致的副反应在控制晶体大小和形态，提高过滤效率和产品收率约成盐反应中采用滴加控制系统，确保值变化平缓，减少杂质3-5%pH生成生产过程的安全管理个人防护设备佩戴防化服、防毒面具和防渗透手套毒性物质控制三氯甲烷等有毒溶剂需在通风橱内操作火灾爆炸预防有机溶剂储存区配备自动灭火系统应急响应预案制定完善的事故应急处理程序和救援方案环保技术与废弃处理固体废物处置废水处理达标废催化剂和滤渣等固体废物委托有资质的危有机废液回收含阿托品的废水先进行预处理，调节至中废处理单位进行安全处置建立废物转移联pH建立溶剂回收系统，通过精馏技术回收甲性后进行生化处理采用活性污泥法去除有单制度，确保处置过程可追溯一般固废如醇、乙醇、丙酮等有机溶剂回收的溶剂经机污染物，出水控制在以下，包装材料进行分类回收利用COD100mg/L过纯化处理后可以重复使用，回收率达到符合制药工业水污染物排放标准以上建立废液分类收集制度，不同类85%型废液分开处理能耗与物耗分析480kWh电能消耗每公斤硫酸阿托品产品的电能消耗约千瓦时480850kg蒸汽消耗加热和干燥工序每公斤产品消耗蒸汽千克85012m³循环水用量冷却系统每公斤产品需要循环冷却水立方米1215kg有机溶剂消耗各类有机溶剂总消耗量约千克每公斤产品15。