《肝硬化病理》课件

肝硬化病理肝硬化是一种慢性进行性肝病，以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为主要特征本课件将从病理学角度全面介绍肝硬化的定义、病因、发病机制、病理变化、临床表现、诊断和治疗等内容目录1基础概念与流行病学肝硬化的定义、流行病学特点及其在我国的发病现状2病因学与发病机制详细分析各种病因及肝纤维化的分子机制和病理过程3病理变化与分类肉眼和显微镜下的病理特征，以及不同的分类方法临床诊疗与预后肝硬化的定义组织学特征结构重塑肝组织弥漫性纤维化是肝硬化的假小叶和再生结节的形成是肝硬基本病理特征，表现为结缔组织化的另一重要特征由于纤维隔异常增生和胶原沉积这种纤维将肝小叶分割，形成大小不等的化破坏了肝脏正常的小叶结构，假小叶，肝细胞在损伤后出现结导致肝功能进行性减退节性再生，试图代偿受损的肝功能多系统影响肝硬化晚期可导致不可逆转的肝功能损伤，不仅影响肝脏本身，还会累及循环、消化、神经等多个系统，成为一种严重的全身性疾病，预后较差流行病学万20002:1我国患者数量男女发病比例据统计我国肝硬化患者约2000万人，发男性发病率明显高于女性，与饮酒、病毒病率呈逐年上升趋势感染等因素相关80%病毒性肝炎比例我国以病毒性肝炎引起的肝硬化为主，特别是乙型肝炎全球范围内肝硬化发病率呈逐年上升趋势，已成为重要的公共卫生问题不同地区的主要病因存在差异，发达国家以酒精性肝硬化较多，而发展中国家以病毒性肝炎为主要原因病因学

（一）病毒性肝炎酒精中毒胆汁淤积循环障碍乙型、丙型、丁型病毒性长期、大量饮酒可导致酒持续的肝内淤胆或肝外胆慢性心衰、缩窄性心包炎肝炎是最常见的病因慢精性肝病酒精及其代谢道阻塞可引起胆汁性肝硬等循环系统疾病可导致肝性病毒感染导致持续的肝产物乙醛对肝细胞有直接化胆汁成分的蓄积对肝脏长期淤血，造成肝细胞细胞损伤和炎症反应，最毒性作用，引起肝细胞变细胞产生毒性作用，导致缺氧性损伤，最终发展为终发展为肝硬化乙型肝性坏死，继而发生纤维化肝细胞损伤和纤维化心源性肝硬化炎在我国尤为常见和硬化病因学

（二）免疫因素毒素与代谢自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原多种药物和毒素可引起肝硬化，如四氯化碳、黄曲霉素等代谢发性硬化性胆管炎机体免疫系统错误攻击肝细胞，导致慢性炎性疾病如非酒精性脂肪肝、威尔逊病（遗传性铜沉积症）也是重症和纤维化要病因这类疾病常伴有其他自身免疫性疾病，血清中可检测到多种自身血吸虫病性肝纤维化主要见于血吸虫病流行区，虫卵沉积在门静抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等早期诊断和免疫抑制治疗脉分支引起慢性炎症反应，导致肝纤维化，但通常不伴有肝细胞对预后至关重要功能严重受损肝硬化发病机制

（一）肝细胞损伤各种病因导致广泛的肝细胞变性坏死，这是肝硬化发生的起始环节损伤的肝细胞释放多种炎症介质和细胞因子支架塌陷肝细胞大量坏死后，肝小叶的网状纤维支架失去支撑而塌陷，正常的肝脏微循环结构遭到破坏纤维增生机体启动修复反应，结缔组织异常增生，大量胶原纤维沉积，逐渐形成纤维隔，分割原有的肝小叶结构结节再生残存的肝细胞出现结节性再生，试图代偿受损的肝功能，但这种再生是无序的，不能恢复正常的肝脏结构肝硬化发病机制

（二）假小叶形成肝脏变硬纤维隔将肝组织分割成大小不等的假小大量纤维组织增生使肝脏逐渐变硬，表叶，这些假小叶失去了正常肝小叶的放面变得粗糙不平，出现结节状改变，质射状结构和功能单位特征地明显增硬门静脉高压血循环紊乱肝内血流阻力增加导致门静脉压力升肝内血管结构破坏，肝窦受压变形，肝高，引起脾大、腹水、侧支循环形成等内血流阻力增加，导致肝内血循环严重一系列门静脉高压征象紊乱肝纤维化形成过程肝星状细胞激活各种肝损伤因子激活静止状态的肝星状细胞，这是肝纤维化启动的关键步骤激活的肝星状细胞失去维生素A储存功能，开始增殖和迁移细胞形态发生显著变化，由星状变为纺锤形成纤维细胞转化激活的肝星状细胞转化为肌成纤维细胞样细胞，获得收缩能力和分泌大量细胞外基质的功能这种转化过程受到多种细胞因子和信号通路调节，是纤维化进展的核心环节基质产生与沉积转化的成纤维细胞大量产生和分泌胶原蛋白、蛋白多糖等细胞外基质成分这些基质成分在肝内异常沉积，逐渐形成纤维隔，破坏正常的肝脏结构早期纤维化是可逆的，但一旦形成再生结节则难以逆转纤维化分子机制胶原合成增加蛋白多糖增加主要是I型和III型胶原的过度合成和沉积，硫酸皮肤素、硫酸软骨素等蛋白多糖成分异取代正常的IV型胶原常增多，改变细胞外基质的理化性质透明质酸增加纤维连接蛋白增加透明质酸水平显著升高，可作为肝纤维化的纤维连接蛋白过度表达，促进细胞粘附和基血清学标志物之一质组装，加速纤维化进程病理变化肉眼所见-1早期变化肝脏体积增大，表面相对光滑，质地逐渐变硬此时纤维化尚未完全形成，肝细胞再生活跃，肝脏试图通过增大来代偿功能损失2进展期变化肝表面开始出现细小结节，质地明显变硬纤维隔逐渐形成，肝脏轮廓开始变得不规则，可触及结节感3晚期变化肝脏明显缩小，表面呈明显的结节状改变切面可见灰白色纤维隔将肝组织分割，纤维隔间散布大小不等的再生结节，呈现典型的鞋钉肝外观病理变化显微镜所见

（一）-纤维化特征假小叶形成显微镜下可见弥漫性肝纤维化，以胶原纤维为主的结缔组织异常纤维隔将肝小叶完全分割后形成假小叶，这些假小叶大小不等，增生纤维隔从汇管区向中央静脉延伸，或从中央静脉向汇管区形状不规则，失去了正常肝小叶的放射状结构延伸，形成纤维桥假小叶内肝细胞排列紊乱，肝血窦结构异常，中央静脉位置偏移这些纤维隔不仅分割了肝小叶，还破坏了肝血窦的正常结构，导或消失肝细胞虽然可以再生，但无法恢复正常的功能单位结致肝内血流动力学改变，是门静脉高压形成的结构基础构，这是肝功能持续受损的重要原因病理变化显微镜所见

（二）-肝小叶结构破坏纤维桥连接细胞变化与炎症正常的肝小叶放射状结构完全消失，中央静脉与门脉间形成纤维桥连接，肝细胞出现不同程度的变性坏死，包肝细胞索排列紊乱肝血窦内皮细胞这是肝硬化诊断的重要病理依据纤括气球样变性、嗜酸性变性等汇管功能异常，窦周间隙内出现胶原沉维桥的形成完全改变了肝内血流模区和纤维隔内可见慢性炎症细胞浸积，形成毛细血管化改变式，是门静脉高压发生的关键因素润，主要为淋巴细胞和浆细胞肝硬化的病理分类按病因分类病毒性、酒精性、胆汁性、自身免疫性、代谢性等按形态学分类小结节型、大结节型、混合型肝硬化按进展程度分类代偿期、失代偿期肝硬化不同的分类方法有助于明确病因、评估病情严重程度和制定治疗方案形态学分类中，小结节型多见于病毒性和酒精性肝硬化早期，大结节型常见于晚期或某些特殊类型肝硬化的临床分期代偿期肝硬化肝功能基本正常，症状轻微或无症状代偿失调期肝功能轻度异常，开始出现临床症状失代偿期严重肝功能异常，出现多系统并发症临床分期对于评估预后和选择治疗方案具有重要意义代偿期患者经过积极治疗可以长期稳定，而失代偿期患者预后较差，需要考虑肝移植等治疗手段准确的分期评估需要结合临床表现、实验室检查和影像学检查肝硬化的临床表现

（一）全身症状消化道症状肝区症状乏力是最常见的早期症状，恶心、呕吐、腹胀、腹泻等肝区不适或隐痛是重要症常伴有食欲不振、精神萎消化道症状较为常见患者状，疼痛性质多为钝痛或胀靡这些症状往往被患者忽常感到上腹部饱胀不适，食痛疼痛可能与肝包膜张力视，认为是工作疲劳所致，后症状加重，严重影响营养增加、肝内炎症或并发症有导致疾病诊断延迟摄入和生活质量关体重变化体重逐渐下降是疾病进展的表现，与营养不良、蛋白质合成减少、消化吸收功能障碍等多种因素相关肝硬化的临床表现

（二）黄疸是肝功能严重受损的重要体征，表现为皮肤、巩膜黄染蜘蛛痣和肝掌是肝硬化的特征性体征，与雌激素代谢异常有关腹水是失代偿期的主要表现，脾大常伴有脾功能亢进，下肢水肿反映了低蛋白血症和水钠潴留肝功能损害表现蛋白质合成障碍白蛋白合成减少导致低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，是腹水和水肿形成的重要原因转铁蛋白、前白蛋白等其他蛋白质合成也明显减少凝血功能异常凝血因子合成减少，特别是维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX、X）凝血酶原时间延长是肝功能损害的敏感指标，也是评估肝移植时机的重要参数胆红素代谢异常肝细胞摄取、结合和排泄胆红素的能力下降，导致血清胆红素升高直接胆红素和间接胆红素均可升高，程度与肝功能损害严重程度相关解毒功能下降肝脏解毒功能严重受损，氨等毒性物质在体内蓄积，是肝性脑病发生的重要机制药物代谢能力下降，用药需要调整剂量门静脉高压及其后果脾脏改变侧支循环与静脉曲张门静脉压力升高导致脾静脉回流受阻，脾脏明显增大脾大可引门静脉高压促使侧支循环开放，最重要的是胃食管静脉曲张这起脾功能亢进，表现为血小板减少、白细胞减少和贫血，临床上些曲张的静脉壁薄，承受压力大，极易破裂出血，是肝硬化患者称为三少综合征急性上消化道出血的主要原因脾功能亢进使患者易发生出血和感染，是肝硬化患者死亡的重要其他侧支循环包括腹壁静脉曲张（海蛇头征）、痔静脉曲张、腹原因之一脾大的程度通常与门静脉高压的严重程度呈正相关膜后静脉曲张等这些侧支循环的建立是机体的代偿机制，但同时也带来出血风险侧支循环的形成门静脉-胃冠状静脉门静脉血流经胃冠状静脉进入食道静脉丛，这是最重要的侧支循环通路食道静脉丛-奇静脉食道周围静脉丛汇入奇静脉系统，将门静脉血引流入上腔静脉系统奇静脉-上腔静脉通过奇静脉系统最终回流到上腔静脉，完成门体静脉分流静脉曲张破裂食道下段静脉曲张在高压下容易破裂，引起大量出血，威胁生命肝硬化常见并发症

（一）上消化道出血食管胃底静脉曲张破裂是最危险的并发症，出血量大，病死率高患者可表现为呕血、黑便，严重者可发生失血性休克出血往往突然发生，需要紧急处理肝性脑病由于肝脏解毒功能严重受损，氨等毒素在脑内蓄积，导致中枢神经系统功能紊乱患者可出现意识障碍、行为异常、昏迷等症状，严重威胁生命继发感染肝硬化患者免疫功能低下，易发生各种感染自发性细菌性腹膜炎是最常见的感染，肺炎、泌尿系感染也较常见感染可诱发或加重其他并发症肝肾综合征肝硬化晚期可出现功能性肾衰竭，表现为少尿、氮质血症，但肾脏结构正常这是由于肝功能衰竭导致的血流动力学改变所致，预后极差肝硬化常见并发症

（二）电解质紊乱肝腹水常见低钠血症、低钾血症，与利尿剂使用、门静脉高压、低蛋白血症和水钠潴留导致腹营养不良等相关腔内液体积聚糖代谢异常肝糖原合成和分解功能受损，可出现糖耐量异常或糖尿病门静脉血栓肝癌门静脉血流缓慢、凝血功能异常可导致门静脉血栓形成肝硬化是肝癌发生的重要危险因素，需要定期监测甲胎蛋白和影像学检查腹水的发生机制门静脉高压门静脉压力升高使毛细血管静水压增加，促进液体从血管内向组织间隙渗出激素代谢异常肝功能障碍导致醛固酮、抗利尿激素灭活减少，促进水钠潴留水钠潴留肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾脏重吸收水钠增加胶体渗透压下降血浆白蛋白水平降低，血浆胶体渗透压下降，液体易于渗出肝性脑病的发生机制毒素蓄积肝脏解毒功能严重受损，氨、短链脂肪酸、假性神经递质等代谢产物在血液中积聚这些毒性物质主要来源于肠道细菌分解蛋白质产生的氨，以及肌肉等组织的蛋白质代谢正常情况下这些物质会被肝脏代谢清除血脑屏障改变毒性物质的蓄积和炎症介质的作用使血脑屏障通透性增加，有害物质更容易进入脑组织同时，门体分流使毒性物质直接进入体循环，绕过肝脏的解毒过程，直接作用于中枢神经系统神经功能紊乱氨等毒性物质在脑内蓄积，干扰正常的神经递质功能，影响神经细胞的能量代谢假性神经递质取代正常神经递质，导致神经传导异常最终表现为意识障碍、行为异常、认知功能下降甚至昏迷肝硬化的实验室检查

（一）检查项目异常表现临床意义转氨酶ALT、AST升高反映肝细胞损伤程度白蛋白明显降低反映肝脏合成功能凝血功能PT延长，INR升高评估肝功能储备血常规贫血，血小板减少提示脾功能亢进实验室检查是评估肝硬化严重程度的重要手段转氨酶升高程度通常与病情活动度相关，但晚期肝硬化时可能正常或轻度升高白蛋白和凝血功能是反映肝脏储备功能的敏感指标肝硬化的实验室检查

（二）纤维化标志物病毒学检查免疫学指标透明质酸、IV型胶原、HBsAg、HBeAg、抗自身抗体如抗核抗体、层粘连蛋白等血清纤维HCV、HCV-RNA等病抗平滑肌抗体、抗线粒化标志物水平升高，可毒学指标有助于明确病体抗体等，有助于诊断用于评估肝纤维化程度因病毒定量检测可评自身免疫性肝病免疫这些指标与肝脏病理学估病毒复制活跃程度，球蛋白水平常常升高改变具有良好的相关性指导抗病毒治疗血氨检测血氨水平升高是肝性脑病的重要实验室指标，但血氨水平与脑病严重程度不完全一致动态监测血氨有助于指导治疗肝硬化的影像学表现

（一）超声检查CT和MRI检查B超是最常用的影像学检查方法，可显示肝表面粗糙、回声增CT平扫可显示肝脏密度不均、结节状改变，增强扫描有助于鉴强、分布不均匀肝脏轮廓不规则，可见结节状改变超声检查别再生结节和恶性病变CT可以更清楚地显示肝脏形态学改变简单易行，可重复性强，适合动态观察和腹水分布彩色多普勒超声可以评估门静脉血流情况，测量门静脉内径和血MRI对软组织分辨率高，在鉴别纤维组织和再生结节方面更为清流速度脾脏增大、脾静脉扩张是门静脉高压的重要超声征象晰磁共振胰胆管成像（MRCP）可以评估胆道系统弥散加权腹水在超声下表现为无回声区成像有助于早期发现肝癌肝硬化的影像学表现

（二）门静脉系统改变侧支循环征象门静脉主干内径增宽，正常成人可见食管胃底静脉曲张、脾肾分门静脉内径小于13mm，肝硬化流、腹壁静脉曲张等侧支循环形患者常超过此值门静脉血流速成这些侧支血管扩张迂曲，血度减慢，甚至出现血流方向逆流方向与正常相反CT血管成像转门静脉血栓形成时可见管腔可以清楚显示侧支循环的解剖结内充盈缺损构脾脏和腹水脾脏明显增大，脾静脉扩张腹水最初出现在盆腔最低处，随着病情进展逐渐增多影像学可以准确评估腹水量，指导穿刺引流大量腹水可压迫周围脏器肝硬化的诊断方法肝脏组织活检金标准诊断方法，可直接观察肝脏病理改变影像学检查超声、CT、MRI等无创检查方法实验室检查肝功能、血常规、病毒学等检测临床评估详细的病史询问和体格检查肝硬化的诊断需要综合临床、实验室和影像学资料肝脏组织活检虽然是金标准，但属于有创检查，临床上常通过无创方法进行诊断近年来肝脏硬度检测等新技术为无创诊断提供了新的手段肝硬化的鉴别诊断与慢性肝炎鉴别与其他肝脏疾病鉴别慢性肝炎虽然也有肝功能异常和肝脏炎症，但缺乏肝硬化的典型脂肪肝患者肝脏增大但质地较软，超声检查显示肝脏回声增强但病理特征慢性肝炎患者肝脏结构基本完整，无假小叶形成，门分布均匀肝癌患者可有肝硬化背景，但影像学检查可发现占位静脉高压征象不明显性病变，甲胎蛋白明显升高血清学检查中，慢性肝炎患者的纤维化标志物水平相对较低影血吸虫病肝硬化主要累及肝左叶，门静脉高压明显但肝功能损害像学检查显示肝脏表面相对光滑，无明显结节状改变肝功能损相对较轻心源性肝硬化常有心脏病史，肝脏淤血征象明显，去害程度通常较轻，预后相对较好除心脏病因后肝功能可有改善分级Child-PughA级（5-6分）肝功能代偿良好，患者一般状况较好，预后相对乐观多数患者可以正常生活和工作，5年生存率约80-90%B级（7-9分）肝功能代偿中等，患者开始出现明显的临床症状和体征需要积极治疗原发病和预防并发症，5年生存率约60-70%C级（10-15分）肝功能代偿差，患者病情严重，并发症多见预后不良，5年生存率仅20-30%，应考虑肝移植治疗评分指标Child-Pugh评分指标1分2分3分血清总胆红素μmol/L3434-5151血清白蛋白g/L3528-3528腹水无轻度中重度肝性脑病无1-2级3-4级凝血酶原时间延长秒44-66Child-Pugh分级是评估肝硬化严重程度和预后的经典方法，广泛应用于临床实践该评分系统综合考虑了肝脏的合成功能、解毒功能和门静脉高压的严重程度评分系统MELD计算公式MELD评分=

3.78×ln总胆红素+

11.2×lnINR+

9.57×ln肌酐+

6.43该公式基于客观的实验室指标，避免了主观评估的偏差移植优先级MELD评分主要用于肝移植等级排序，评分越高表示病情越重，移植优先级越高评分范围通常在6-40分之间，分数越高预后越差预后评估MELD评分可以较准确地预测肝硬化患者3个月的生存率评分大于15分的患者死亡风险显著增加，应考虑肝移植评估国际标准MELD评分已成为国际上肝移植分配的标准评分系统，具有客观性强、可重复性好的优点，逐渐取代Child-Pugh分级用于移植评估肝硬化的治疗原则去除病因针对不同病因采取相应的治疗措施，如抗病毒治疗、戒酒、免疫抑制治疗等去除病因是延缓疾病进展的根本措施，可以减少肝细胞进一步损伤改善肝功能通过保肝药物、营养支持等措施改善肝功能，促进肝细胞再生和修复合理的营养支持对维持肝功能和改善预后具有重要作用防治并发症积极预防和治疗门静脉高压、腹水、肝性脑病、上消化道出血等并发症并发症的防治是减少死亡率的关键措施预防肝癌定期监测甲胎蛋白和影像学检查，早期发现肝癌肝硬化患者每6个月应进行一次肝癌筛查，包括超声检查和血清甲胎蛋白检测病因治疗病毒性肝硬化酒精性肝硬化自身免疫性肝病抗病毒治疗是病毒性肝硬化的核心治戒酒是酒精性肝硬化治疗的首要措免疫抑制治疗是主要手段，常用糖皮疗措施乙型肝炎患者可使用核苷施，也是最有效的措施完全戒酒可质激素联合硫唑嘌呤治疗原发性胆（酸）类似物如恩替卡韦、替诺福韦以阻止病情进展，甚至使早期纤维化汁性胆管炎可使用熊去氧胆酸治疗，等丙型肝炎患者可使用直接抗病毒逆转患者需要心理支持和戒酒康复能够改善生化指标和延缓疾病进展药物（DAA）如索非布韦等，治愈率治疗，营养支持也很重要可达95%以上抗纤维化治疗干扰素治疗抗氧化剂具有抗病毒和抗纤维化双重作用，可抑制肝维生素E、谷胱甘肽等可减轻氧化应激损星状细胞活化伤，保护肝细胞肝细胞保护剂抗纤维化药物甘草酸制剂、水飞蓟素等具有保护肝细胞、秋水仙碱、青霉胺等可抑制胶原合成，但疗抗炎作用效有限抗纤维化治疗的目标是阻止或延缓肝纤维化进展，促进已形成纤维的吸收目前的抗纤维化药物疗效有限，主要起辅助作用随着对肝纤维化分子机制认识的深入，新的抗纤维化药物不断涌现肝功能支持治疗休息与饮食营养补充保肝药物降酶治疗充分休息有利于肝细胞再补充优质蛋白质如白蛋护肝片、肝泰乐、多烯磷联苯双酯、五味子制剂等生和修复饮食应以高蛋白、氨基酸制剂维生素脂酰胆碱等具有保护肝细可降低转氨酶水平但需白、高维生素、易消化为B族、维生素C、维生素胞膜、促进肝细胞再生的要注意，降酶治疗只是对原则肝性脑病患者需要K等对肝功能恢复有帮作用甘草酸制剂具有抗症治疗，不能替代病因治限制蛋白质摄入，一般控助微量元素如锌、硒的炎、保肝作用，临床应用疗，过分追求转氨酶正常制在每日

0.5-

0.8g/kg缺乏也需要及时补充较广泛化可能掩盖病情体重。