《肝脏病理学》课件

肝脏病理学肝脏病理学是研究肝脏疾病形态学改变、发病机制及其临床意义的重要学科作为人体最大的内脏器官，肝脏承担着代谢、解毒、合成和储存等多项生命活动的关键功能深入理解肝脏的正常结构与病理变化，对于准确诊断和有效治疗各种肝脏疾病具有重要意义课程概述1肝脏的正常结构与功能深入了解肝脏的解剖结构、血液供应系统、肝小叶的微观组织以及肝细胞的超微结构特点，掌握肝脏各项生理功能的分子机制2肝脏病理学基本概念学习肝脏病理反应的基本模式，包括细胞损伤、炎症反应、纤维化和再生等病理过程的形态学特征和发生机制常见肝脏疾病的病理变化3系统掌握病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝硬化、肝癌等主要肝脏疾病的病理特征和诊断要点肝脏病理诊断方法肝脏的基本结构解剖位置和形态特点肝叶与肝段的划分肝小叶的微观结构肝细胞的超微结构特点肝脏位于右上腹部，被膈传统上将肝脏分为左右两肝小叶是肝脏的基本功能肌覆盖，重约叶，现代解剖学根据血管单位，呈六角形结构，中肝细胞富含细胞器，包括1200-1500克表面光滑，呈楔形，和胆管分布将肝脏划分为央为中央静脉，周围为门大量的线粒体、内质网、8分为左右两叶肝脏表面个功能性肝段，这种划分脉区肝细胞呈放射状排高尔基体和过氧化物酶覆盖着光滑的纤维膜，称对外科手术具有重要指导列，形成肝细胞索体，这些结构与肝脏的多为肝包膜意义种代谢功能密切相关肝脏的血液供应肝动脉与门静脉双重血肝窦结构特点肝血流动力学基础供肝窦是肝脏内特殊的毛细血正常情况下，肝脏血流量约肝脏接受肝动脉和门静脉的管，管壁不完整，具有大的为每分钟毫升，占心输1500双重血液供应，肝动脉提供孔隙，便于血液与肝细胞之出量的门静脉提供约25%富氧血液，门静脉运输来自间的物质交换肝窦内有枯的血流量，肝动脉提供75%消化道的营养物质两者在否细胞等重要的功能细胞的血流量25%肝窦汇合，形成独特的血液循环系统肝血流调节机制肝血流受神经和体液因素调节，包括自主神经系统、血管活性物质等在病理状态下，血流调节机制发生改变，影响肝脏功能肝脏的基本功能代谢功能肝脏是人体最重要的代谢器官，参与糖类、脂类、蛋白质的代谢调节血糖水平，合成和储存糖原，进行脂肪酸氧化和合成，以及氨基酸的转氨和脱氨反应解毒功能肝脏通过生物转化作用清除体内的有毒物质，包括药物、酒精、氨等代谢产物主要通过氧化、还原、水解和结合反应实现解毒过程胆汁生成功能肝细胞每天产生约毫升胆汁，含有胆汁酸、胆红素、胆固醇等成分胆汁对脂600-1000肪的消化吸收和胆红素的排泄具有重要作用凝血因子合成肝脏合成大部分凝血因子，包括纤维蛋白原、凝血酶原等，同时产生抗凝血因子肝功能异常时常出现凝血功能障碍肝脏的糖代谢

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5.5150正常血糖范围肝糖原储量成人肝脏约储存克糖原mmol/L70-100mg/dl15080%糖异生贡献饥饿时肝糖异生占血糖来源的80%肝脏在维持血糖稳定方面发挥关键作用餐后，肝脏将多余的葡萄糖转化为糖原储存；饥饿时，通过糖原分解和糖异生维持血糖水平肝糖原合成需要胰岛素参与，而糖原分解则受胰高血糖素和肾上腺素调节在肝病患者中，糖代谢常出现异常，可能表现为餐后高血糖、低血糖或糖耐量异常严重肝病时，糖异生能力下降，容易发生低血糖，这是肝功能不全的重要临床表现之一肝脏的脂质代谢胆固醇合成与调节脂肪酸代谢肝脏是体内胆固醇合成的主要场所，肝脏进行脂肪酸的氧化产生能量，β通过还原酶调节胆固醇生HMG-CoA同时合成新的脂肪酸用于脂质合成成肝病时的脂质代谢异常脂蛋白合成与分泌肝功能受损时出现脂肪肝、血脂异常合成、等脂蛋白，参与脂VLDL LDL等代谢紊乱质在血液中的运输肝脏的蛋白质代谢氨基酸代谢肝脏进行氨基酸的转氨、脱氨反应，合成非必需氨基酸，参与氨基酸的相互转化过程肝脏还负责氨基酸的储存和释放，维持血浆氨基酸浓度的稳定尿素循环肝脏通过尿素循环将有毒的氨转化为无毒的尿素，这是机体清除氮代谢产物的主要途径当肝功能受损时，血氨水平升高，可能导致肝性脑病血浆蛋白合成肝脏合成大部分血浆蛋白，包括白蛋白、球蛋白、转铁蛋白等白蛋白的半衰期约为天，是评估肝脏合成功能的重要指标20肝病对蛋白质代谢的影响肝功能不全时，蛋白质合成减少，血浆白蛋白下降，导致水肿和腹水同时氨代谢障碍，血氨升高，影响中枢神经系统功能肝脏的胆汁形成胆汁的组成与功能1胆汁主要含有胆汁酸、磷脂、胆固醇、胆红素等成分，具有消化脂肪、排泄代谢产物的重要功能胆汁酸代谢2胆汁酸由胆固醇合成，经肠肝循环重复利用，是脂肪消化吸收的关键因子胆红素代谢3胆红素是血红蛋白分解的产物，在肝脏结合后随胆汁排出，是黄疸诊断的重要指标4胆汁分泌障碍的机制肝细胞损伤、胆管阻塞或胆汁酸代谢异常均可导致胆汁分泌障碍，出现黄疸等临床表现肝脏病理学基础肝细胞损伤的类型肝细胞损伤包括可逆性损伤和不可逆性损伤可逆性损伤表现为细胞肿胀、脂肪变性等，不可逆性损伤则导致细胞死亡损伤程度与病因、持续时间和机体反应性密切相关细胞坏死与凋亡肝细胞死亡主要通过坏死和凋亡两种方式坏死常伴有炎症反应，而凋亡则是程序性细胞死亡，不引起明显炎症两者在肝脏疾病中的作用机制不同肝再生机制肝脏具有强大的再生能力，主要通过肝细胞增殖实现再生过程受多种生长因子调节，包括肝细胞生长因子、表皮生长因子等正常肝脏可在损伤后完全恢复肝纤维化过程慢性肝损伤导致细胞外基质过度沉积，形成肝纤维化星状细胞活化是关键环节，它们转化为肌成纤维细胞样细胞，大量产生胶原纤维肝脏病理反应模式肿瘤形成恶性转化的最终结果纤维化与再生慢性损伤的修复反应炎症反应机体对损伤的防御性反应变性与坏死肝细胞损伤的基本表现肝脏病理反应遵循一定的模式和规律最初的变性和坏死引发炎症反应，机体试图清除损伤因子并修复组织如果损伤持续存在，就会出现纤维化和异常再生在某些情况下，长期的慢性损伤和修复过程可能导致恶性转化，最终形成肿瘤理解这些病理反应模式对于疾病的诊断、治疗和预后评估具有重要意义肝损伤的基本机制直接毒性损伤化学物质直接作用于肝细胞膜或细胞器免疫介导损伤自身免疫或超敏反应导致的肝细胞破坏缺血再灌注损伤-血流中断后恢复时产生的氧化应激损伤氧化应激机制自由基产生过多或清除能力下降肝损伤机制的深入理解有助于制定针对性的治疗策略直接毒性损伤需要立即停止接触毒性物质，免疫介导损伤则需要免疫抑制治疗，而氧化应激损伤可通过抗氧化剂治疗得到改善临床上多种机制往往同时存在，需要综合评估和治疗肝脏常见病理改变脂肪变性肝细胞内脂肪沉积，分为大泡性和小泡性脂肪变大泡性脂肪变常见于酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，小泡性脂肪变多见于急性脂肪肝和某些药物中毒脂肪变性程度可分为轻、中、重三度肝细胞气球样变肝细胞体积增大，胞浆疏松透亮，是肝细胞损伤的重要表现常见于病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎气球样变的程度与肝功能损害的严重程度相关小体Mallory肝细胞胞浆内的嗜酸性包涵体，由中间丝蛋白聚集形成虽然最初在酒精性肝病中发现，但也可见于非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝损伤等多种疾病中肝细胞坏死类型包括点状坏死、融合性坏死、桥接坏死和大块坏死坏死的范围和分布模式对疾病的诊断和预后判断具有重要意义急性重型肝炎常表现为大块坏死肝脏炎症反应特点肝小叶内炎症门脉区炎症表现为肝小叶内淋巴细胞、单核细胞浸门脉区内炎性细胞浸润，可见淋巴细润，常伴有肝细胞坏死是病毒性肝炎胞、浆细胞等慢性肝炎时门脉区炎症的特征性表现明显，可伴有界面性肝炎炎症评分系统炎细胞浸润特点采用标准化评分系统评估炎症程度，如不同疾病的炎细胞构成有所不同病毒评分、评分等，为治疗决策提性肝炎以淋巴细胞为主，自身免疫性肝HAI Ishak供客观依据炎可见较多浆细胞肝纤维化病理特点起始部位门脉区周围基质沉积胶原纤维增生细胞活化星状细胞转化分期评估标准化评分肝纤维化是慢性肝病的重要病理特征，通常始于门脉区和中央静脉周围星状细胞在肝损伤时被激活，转化为肌成纤维细胞样细胞，大量产生型和型胶原纤维化程度可通过I III分期系统评估，从（无纤维化）到（肝硬化）早期纤维化是可逆的，但进展Ishak F0F6为肝硬化后逆转困难及时诊断和治疗对阻止纤维化进展至关重要肝硬化的病理学特征大体形态特征镜下病理特征形态学分型肝脏体积缩小，表面呈颗粒状或结节假小叶形成是肝硬化的标志性特征，由根据结节大小分为小结节性（直径小于状，质地坚硬切面可见大小不等的再纤维间隔包绕的再生肝细胞结节构成）、大结节性（直径大于）3mm3mm生结节被纤维间隔分割，失去正常的肝纤维间隔内可见炎性细胞浸润和新生血和混合性肝硬化不同分型反映不同的小叶结构管病因和病程肝硬化的病理分类门脉性肝硬化最常见的类型，多由病毒性肝炎、酒精性肝病等引起特点是门脉区纤维化逐渐扩展，形成细小的再生结节早期肝功能相对较好保存胆汁性肝硬化由胆道疾病引起，包括原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等特征为胆管破坏、胆汁淤积和门脉区炎症，逐渐发展为肝硬化坏死后性肝硬化由急性或亚急性大块肝坏死后修复形成，结节大小不等，间隔纤维较宽常见于急性重型肝炎后或药物性肝损伤后预后相对较差代谢性肝硬化4由遗传性代谢疾病引起，如血色病、肝豆状核变性等病理特征除纤维化外，还有特征性的代谢产物沉积，如铁、铜等肝硬化的结局代偿期与失代偿期代偿期肝硬化患者肝功能基本正常，可无明显症状失代偿期出现腹水、黄疸、肝性脑病等并发症，预后明显恶化肝功能衰竭肝细胞大量坏死，肝脏合成、解毒等功能严重受损表现为黄疸加深、凝血功能异常、肝性脑病等，病死率极高消化道大出血门静脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血，是肝硬化患者的主要死因之一出血量大，来势凶险，需要紧急处理肝癌转化与感染并发症肝硬化是肝细胞癌的重要危险因素同时由于免疫功能低下，容易并发各种感染，特别是自发性腹膜炎肝功能不全概念与分类临床表现病理生理改变诊断与评估方法肝功能不全是指肝脏不能主要表现为黄疸、出血倾肝细胞数量减少和功能受采用分级、Child-Pugh维持其正常的生理功能向、腹水、肝性脑病等损导致代谢、合成、解毒评分等系统评估肝功MELD根据起病急缓分为急性和实验室检查显示胆红素升等功能障碍同时门静脉能严重程度结合临床表慢性，根据严重程度分为高、白蛋白下降、凝血酶高压引起循环动力学改变现、实验室检查和影像学轻、中、重度可进一步原时间延长等和并发症检查进行综合判断发展为肝衰竭肝功能不全的机制肝细胞数量减少肝细胞功能受损各种原因导致的肝细胞大量坏死或凋残存肝细胞的代谢酶活性下降，蛋白亡，使有效肝细胞数量低于维持正常质合成能力减弱，解毒功能障碍功能的阈值分流与代谢异常肝血流动力学改变门体分流导致毒性物质绕过肝脏直接门静脉高压、肝内外分流增加，影响进入体循环，加重代谢紊乱肝脏的血液供应和物质交换急性肝衰竭定义与分类病因学特点急性肝衰竭是指既往无肝病史的患者在短期内发生的严重肝功能障常见病因包括药物中毒（如扑热息痛）、病毒感染、自身免疫性肝碍根据起病到出现肝性脑病的时间分为超急性、急性和亚急性肝炎急性发作、缺血性肝损伤等不同地区的主要病因有所差异衰竭病理变化特征临床病理关联以大块肝坏死为主要特征，坏死区域可累及整个肝小叶坏死周围病理损伤程度与临床严重程度密切相关坏死范围越广，肝性脑病有炎性细胞浸润，残存肝细胞可出现再生现象出现越早，预后越差及时的病理评估有助于预后判断慢性肝衰竭定义与特点慢性肝衰竭是在慢性肝病基础上发生的肝功能进行性恶化起病隐匿，病程较长，常在肝硬化基础上发生患者往往有长期的肝病史，肝功能逐渐恶化常见病因主要见于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等导致的肝硬化也可由自身免疫性肝病、代谢性肝病等引起病理特征在原有慢性肝病病理改变基础上，出现更广泛的肝细胞坏死和功能受损纤维化进一步加重，再生结节减少或功能不全与急性肝衰竭的区别慢性肝衰竭起病缓慢，肝脏体积多缩小，质地坚硬，有明显的门静脉高压表现而急性肝衰竭起病急骤，肝脏可肿大，质地相对较软肝性脑病504血氨正常值分期数量以下从意识障碍到昏迷μmol/L80%急性肝衰竭发生率病死率极高肝性脑病是肝功能不全时出现的神经精神综合征，主要由血氨升高引起正常情况下，肝脏通过尿素循环将氨转化为尿素当肝功能受损或存在门体分流时，血氨浓度升高，通过血脑屏障进入脑组织，干扰脑细胞的正常代谢临床上分为四期一期表现为轻度意识障碍和性格改变；二期出现扑翼样震颤和定向力障碍；三期意识模糊加重；四期进入昏迷状态早期诊断和治疗对改善预后至关重要，主要治疗措施包括限制蛋白质摄入、清除肠道毒素、纠正电解质紊乱等肝脏活检病理诊断适应症与禁忌症适应症包括慢性肝病的诊断和分期、不明原因的肝功能异常、肝脏占位性病变的鉴别诊断等禁忌症包括严重凝血功能障碍、腹水、肝囊肿等取材与处理经皮或经颈静脉途径获取肝组织，标本长度应，包含个汇管≥15mm≥6区立即固定于中性福尔马林中，避免挤压变形10%常规染色方法染色是基本染色方法，可观察肝脏的基本结构和病理变化包括肝细HE胞形态、炎症程度、纤维化情况等重要信息特殊染色技术根据需要选择特殊染色，如网状纤维染色显示纤维化程度，铁染色检测铁沉积，染色观察糖原和真菌等PAS病理诊断方法染色基本观察纤维染色技术铁染色铜染色HE染色提供肝脏病理三色染色、网普鲁士蓝染色可检测肝染色、HE MassonOrcein诊断的基本信息，包括状纤维染色等可清楚显脏内铁的沉积情况，用染色等可Rhodanine肝细胞形态、炎症分示纤维化的程度和分于诊断血色病、输血性显示肝脏内铜的分布，布、坏死程度、胆汁淤布有助于肝纤维化的含铁血黄素沉着症等疾主要用于诊断Wilson积等是病理诊断的基分期评估和病情监测病病、胆汁淤积性疾病础和出发点等免疫组化技术在肝病中的应用病毒性标志物检测、检测乙型肝炎病毒感染，抗体检测丙型肝炎病毒免疫HBsAg HBcAgHCV组化可显示病毒抗原在肝细胞内的分布模式，有助于判断病毒复制活跃程度和感染范围肝细胞亚型鉴定、等标记可识别肝细胞来源，、标记胆Hepatocyte Arginase-1CK7CK19管上皮细胞这些标记物在肝脏肿瘤的鉴别诊断中具有重要价值肝细胞再生标记标记增殖活跃的细胞，检测细胞增殖状态这些指标可评Ki-67PCNA估肝脏的再生能力和修复潜能，对预后判断有重要意义纤维化相关标记标记活化的星状细胞，检测胶原纤维类型这α-SMA CollagenI/III些标记有助于评估纤维化的活跃程度和类型，指导抗纤维化治疗病毒性肝炎共同病理特征各型肝炎的病理区别肝小叶内点状坏死、门脉区炎症、不同型别的病毒性肝炎在病理表界面性肝炎是病毒性肝炎的共同现上存在细微差别，如乙肝的毛特征炎症程度与病毒载量和宿玻璃样肝细胞、丙肝的淋巴滤泡分类与流行病学肝炎的病理评分主免疫反应相关形成等特征性改变包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎采用标准化评分系统如评分、HAI病毒感染乙型和丙型肝炎是慢评分等，分别评估炎症活Ishak性肝病的主要原因，全球患病率动度和纤维化程度，为治疗决策较高提供客观依据2乙型肝炎病理特点急性乙型肝炎慢性乙型肝炎特征性细胞变化免疫组化表现肝小叶内广泛的肝细胞坏门脉区炎症明显，可见界毛玻璃样肝细胞是乙肝的主要分布于肝细胞HBsAg死和炎症，以淋巴细胞浸面性肝炎肝小叶内炎症特征性表现，胞浆呈均质胞浆，主要位于肝HBcAg润为主坏死程度轻重不持续存在，伴有不同程度性嗜酸性，反映在细胞核内不同抗原的分HBsAg一，从点状坏死到融合性的纤维化根据炎症和纤内质网内的大量积聚沙布模式反映病毒复制的活坏死门脉区炎症相对较维化程度分为轻、中、重粒样核心也可见于部分患跃程度和感染阶段轻，多数患者可完全恢度慢性肝炎者复丙型肝炎病理特点急性丙型肝炎慢性丙型肝炎病理改变相对较轻，主要表现为肝小叶内轻度炎症和点状坏门脉区淋巴细胞浸润明显，常形成淋巴滤泡样结构界面性肝死多数急性感染者无明显症状，但容易转为慢性感染急性炎程度通常较乙肝轻微，但纤维化进展相对较快约的20-30%期的组织学改变往往不够典型患者在年内发展为肝硬化20淋巴样结构形成脂肪变与铁沉积门脉区内淋巴细胞聚集形成类似淋巴滤泡的结构，是丙型肝炎约的慢性丙肝患者出现肝细胞脂肪变，主要与病毒直接作50%的特征性表现之一这种淋巴样聚集反映了宿主对病毒的特异用和胰岛素抵抗有关部分患者可见肝细胞内铁沉积增加，可性免疫反应能影响治疗效果自身免疫性肝炎严重界面性肝炎肝细胞与门脉区交界处破坏明显浆细胞浸润门脉区大量浆细胞浸润为特征慢性活动性炎症持续的肝小叶内外炎症反应免疫介导损伤自身抗体攻击肝细胞的基础病理自身免疫性肝炎的诊断需要结合临床、血清学和病理学表现国际自身免疫性肝炎小组制定了评分系统，包括性别、碱性磷酸酶比值、血清蛋/ALT白电泳、自身抗体、病毒标志物等多项指标病理学上的浆细胞浸润和严重的界面性肝炎是重要的诊断依据免疫抑制治疗后病理改变可明显改善，提示治疗反应良好酒精性肝病酒精性脂肪肝肝细胞内大泡性脂肪变，主要累及肝小叶区2-3酒精性肝炎肝细胞气球样变、小体和中性粒细胞浸润Mallory酒精性肝纤维化中央静脉周围纤维化，逐渐扩展形成间隔酒精性肝硬化小结节性肝硬化，结节间纤维间隔较细酒精性肝病的病理改变具有一定的特征性，小体虽然不是酒精性肝病特有的，但在酒精性肝炎中出现率较高中性粒细胞浸润是酒精性Mallory肝炎区别于病毒性肝炎的重要特征戒酒后早期病变可以逆转，但进展为肝硬化后逆转困难非酒精性脂肪性肝病病理特征以肝细胞脂肪变为主要特征，分为单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（）脂肪变主要为大泡性，累及肝小叶区最为明显NASH3肝细胞气球样变的重要诊断标准之一，表现为肝细胞体积增大，胞浆疏松透亮气NASH球样变程度与疾病严重程度和预后相关，是区别于单纯性脂肪肝的关键指标分级与分期采用（）评分系统评估疾病活动度，包括脂肪NAS NAFLDActivity Score变程度、小叶内炎症和肝细胞气球样变纤维化分期采用标准化系统与酒精性肝病的鉴别病理学上两者相似，主要依靠病史鉴别中小体较少见，炎NASH Mallory症以淋巴细胞为主，而酒精性肝炎以中性粒细胞浸润为特征药物性肝损伤急性肝细胞损伤型胆汁淤积型损伤混合型肝损伤以肝细胞坏死为主要表现，常见于对乙以胆汁淤积为主要特征，可见胆栓形同时具有肝细胞损伤和胆汁淤积的特酰氨基酚中毒坏死多呈带状分布，累成、毛细胆管扩张门脉区可有轻度炎征，病理表现复杂多样既有肝细胞坏及肝小叶区最明显血清显著升症，但肝细胞坏死不明显血清碱性磷死，又有胆汁淤积表现，预后介于两者3ALT高，胆红素轻度升高酸酶和胆红素升高之间。