《药物化学专升本》课件

药物化学专升本课程导论药物化学是药学专业的核心课程，是连接化学与医学的重要桥梁学科本课程旨在培养学生掌握药物分子设计、合成制备、结构分析和构效关系等基本理论与实践技能通过系统学习，学生将具备新药研发的基础知识，为未来从事药物研究、药品生产和质量控制等工作奠定坚实基础课程采用理论授课与实验实践相结合的教学模式，注重培养学生的创新思维和实际应用能力学科简介与发展概况药物化学定义发展历史回顾药物化学是研究药物分子结从19世纪天然产物药物的分离构、性质、合成方法及其与生纯化，到20世纪合成药物的兴物活性关系的学科，是化学与起，再到21世纪理性药物设计生物医学的交叉领域的发展，药物化学经历了重大变革未来发展趋势人工智能辅助药物设计、精准医学、个性化用药和绿色合成技术将成为药物化学发展的主要方向药物化学的研究内容结构与性质分析深入研究药物分子的化学结构、立体构型、理化性质以及这些因素对药效的影响机制合成与改造设计高效的合成路线，对现有药物进行结构修饰和优化，提高药效并降低副作用新药设计基于靶点结构和作用机制，运用计算机辅助手段设计全新的药物分子结构作用机制研究阐明药物与生物大分子的相互作用方式，为药物优化和新药开发提供理论依据药物命名方法（）1国际药品通用名（）化学命名规则概述INN世界卫生组织制定的国际统一药品命名系统，确保全球药品名称化学命名遵循IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）规则，系统的一致性和准确性INN系统分为推荐国际非专利名称（rINN）地描述分子的结构特征化学名称能够准确反映分子的组成、连和国际非专利名称（INN），为药品的国际交流和监管提供标准接方式和立体结构化基础对于复杂的药物分子，化学命名通常很长且复杂，因此在实际应INN命名遵循特定的词干规律，同类药物通常具有相同的词尾，用中更多使用通用名或商品名掌握化学命名规则有助于理解药如β-受体阻断剂多以-olol结尾，ACE抑制剂多以-pril结尾物的结构特征药物命名方法（）2常用药物化学名称实例药物分类与命名注意事项阿司匹林的化学名为2-乙酰氧基不同类别的药物在命名上有其特苯甲酸，对乙酰氨基酚的化学名定规律，抗生素、激素类药物、为N-4-羟基苯基乙酰胺这些化疗药物等都有各自的命名特实例展示了化学命名的系统性和点掌握这些规律有助于快速识逻辑性别药物类别临床应用中的命名规范在临床实践中，药品通常使用通用名开处方，避免使用商品名造成的混淆这要求医药工作者熟练掌握各种命名体系之间的对应关系药物化学与其它学科关系有机化学药理学提供分子结构基础阐明药效作用机制•反应机理与合成方法•药物-受体相互作用•立体化学与构象分析•药效学与药代动力学•官能团性质研究•毒理学评价临床医学分析化学指导合理用药药物质量控制基础•个体化治疗方案•结构确证方法•药物不良反应•纯度检测技术•疗效评价标准•稳定性研究药物的结构与理化性质（）1分子结构基本单元药物分子由原子通过共价键连接形成特定的三维结构碳骨架构成分子主体，杂原子（氧、氮、硫等）的引入赋予分子特殊性质官能团的重要性官能团是决定药物活性的关键结构单元羟基、羧基、氨基等不同官能团具有不同的化学性质和生物活性，是药效产生的物质基础立体化学影响3药物分子的立体构型对药效具有重要影响手性药物的不同对映体可能具有完全不同的生物活性，甚至产生相反的药理作用药物的结构与理化性质（）2溶解性电离度脂水分配系数药物的水溶性和脂溶性药物分子的电离状态影logP值反映药物在油水直接影响其在体内的吸响其穿透生物膜的能两相中的分配行为，是收、分布和排泄适当力pKa值决定了药物预测药物膜透过性的重的溶解性平衡是药物发在不同pH环境下的电离要参数适宜的logP值挥疗效的前提条件极程度，进而影响药物的范围有利于药物的口服性官能团增强水溶性，吸收和分布特性吸收和血脑屏障透过非极性基团提高脂溶性药物合成与制备一般流程合成路线设计基于目标分子结构，运用逆合成分析方法设计最优合成路线考虑反应的选择性、收率、成本和环保因素，制定可行的合成策略实验室小试在实验室条件下验证合成路线的可行性，优化反应条件，确定最佳的催化剂、溶剂和反应参数建立质量控制标准和分析方法工艺放大将实验室工艺逐步放大到中试和工业化生产规模解决传质传热、设备腐蚀、三废处理等工程技术问题，确保生产安全和产品质量质量控制建立完善的质量管理体系，对原料、中间体和成品进行全程监控采用现代分析技术确保产品纯度和稳定性符合药典标准药物构效关系基础分子识别药物与靶点的特异性结合结构互补三维结构的几何匹配相互作用分子间力的协同效应药效基团关键结构单元的识别构效关系研究揭示了药物分子结构与生物活性之间的内在联系通过系统分析不同结构修饰对药效的影响，可以指导新药设计和现有药物的优化经典的构效关系包括苯环上取代基的电子效应影响药物与受体的结合能力；烷基链长度影响药物的膜透过性；立体异构体表现出不同的生物活性等前药的概念与设计前药给药体内转化无活性或低活性的化合物进入体内通过酶催化或化学反应发生结构改变靶向作用活性释放在特定部位发挥治疗效果转化为具有药理活性的母体药物前药设计是解决药物溶解性差、稳定性低、靶向性不足等问题的重要策略常见的前药类型包括酯类前药、酰胺类前药和磷酸酯前药等例如，阿昔洛韦的前药伐昔洛韦通过酯键修饰提高了口服生物利用度，氯霉素棕榈酸酯掩盖了苦味便于儿童服用计算机辅助药物设计基础分子建模虚拟筛选分子对接活性预测构建三维分子结构模型从化合物库中筛选候选分子预测药物与靶点结合模式评估化合物的药理活性计算机辅助药物设计大幅提高了新药研发效率，降低了研发成本通过量子化学计算、分子动力学模拟、机器学习等方法，可以在合成前预测化合物的性质和活性成功案例包括HIV蛋白酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂等的开发，这些药物的设计都广泛运用了计算机辅助手段新药研发流程概览药物发现靶点确认、化合物筛选、先导化合物优化，建立候选药物库临床前研究药效学、药代动力学、毒理学评价，确保安全性和有效性临床试验I、II、III期临床试验，验证人体安全性和疗效注册上市监管部门审批、生产准备、市场推广药物化学在新药研发中发挥核心作用，从最初的分子设计到最终的工艺优化，贯穿整个研发流程药化科学家负责先导化合物的发现和优化、构效关系研究、制备工艺开发等关键环节，是新药成功上市的重要保障化学药物分类方法按作用系统分类按结构类型分类根据药物作用的器官系统进行分类，这是临床最常用的分类方根据药物分子的化学结构特征进行分类，这是药物化学研究的基法包括中枢神经系统药物、心血管系统药物、消化系统药物、础分类方法包括生物碱类、糖苷类、萜类、甾体类、抗生素类呼吸系统药物、内分泌系统药物等等•便于临床医生选择用药•反映构效关系规律•体现药物的治疗用途•指导新药结构设计•有利于药物管理和监督•便于合成工艺开发中枢神经系统常用药物总览镇静催眠药抗精神病药包括苯二氮䓬类、巴比妥类、非分为典型和非典型抗精神病药，苯二氮䓬类等，用于治疗失眠和用于治疗精神分裂症等精神疾焦虑代表药物有地西泮、劳拉病包括氯丙嗪、氟哌啶醇、利西泮、唑吡坦等培酮等抗抑郁药包括三环类、选择性5-HT再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等代表药物有氟西汀、舍曲林、文拉法辛等镇静催眠类药物苯二氮䓬环系七元杂环与苯环稠合的基本骨架关键取代基

1、4位氮原子和特定位置的取代基受体结合与GABA-A受体特异性结合苯二氮䓬类药物是临床最重要的镇静催眠药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和肌肉松弛等多种药理作用其结构特点包括

1、4位必须为氮原子，2位通常有羰基，5位苯环上的取代基影响药物的脂溶性和代谢速度地西泮的合成涉及2-氨基-5-氯二苯甲酮与氯乙酰氯反应，再经环化得到目标产物抗精神病药与抗癫痫药3D2主要结构类型主要作用靶点吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类多巴胺D2受体阻断5-HT新型靶点血清素受体调节机制抗精神病药的发展经历了从典型到非典型的重要转变典型抗精神病药如氯丙嗪主要阻断多巴胺D2受体，有效控制阳性症状但易产生锥体外系副作用非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等同时作用于多巴胺和血清素受体，副作用更少，对阴性症状也有一定疗效抗癫痫药包括苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸等，通过不同机制控制神经元异常放电中枢兴奋药代表结构与性质•咖啡因嘌呤衍生物，通过阻断腺苷受体产生兴奋作用广泛存在于咖啡、茶叶中，是最常见的中枢兴奋剂哌甲酯苯基乙酸衍生物，用于治疗注意缺陷多动障碍通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素再摄取发挥作用莫达非尼新型觉醒促进剂，用于治疗嗜睡症作用机制独特，不良反应较传统兴奋剂少心血管系统药物类别总览强心药降压药25%药物比例35%药物比例•洋地黄类糖苷•ACE抑制剂•多巴酚丁胺•β受体阻断剂•米力农•钙通道阻滞剂调血脂药抗心律失常药20%药物比例20%药物比例•他汀类•钠通道阻滞剂•贝特类•钾通道阻滞剂•胆酸螯合剂•胺碘酮受体阻断剂与类药物βACEI受体阻断剂类药物βACEI普萘洛尔是第一个非选择性β受体阻断剂，具有典型的芳氧丙胺卡托普利是第一个口服有效的ACE抑制剂，含有巯基和脯氨酸结结构分子中含有手性碳原子，S-异构体活性更强阿替洛尔、构依那普利、贝那普利等后续药物通过酯类前药设计提高了生美托洛尔等选择性β1受体阻断剂在心血管疾病治疗中应用更物利用度和作用持续时间广•巯基或羧基与锌离子螯合•芳氧基团与受体结合•脯氨酸模拟天然底物•异丙胺侧链决定选择性•前药设计改善药代性质•立体构型影响活性强度抗心律失常及抗动脉硬化药类抗心律失常药I钠通道阻滞剂，包括奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮等通过阻断快钠通道延长动作电位，稳定心肌细胞膜类抗心律失常药III钾通道阻滞剂，以胺碘酮为代表延长动作电位时程和有效不应期，对多种心律失常有效他汀类调脂药HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀通过抑制胆固醇合成关键酶降低血脂水平消化系统药物结构解析抗酸药碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙等无机盐类，通过中和胃酸发挥作用奥美拉唑等质子泵抑制剂通过抑制H+/K+-ATP酶实现强效抑酸受体拮抗剂H2西咪替丁是第一个H2受体拮抗剂，含有咪唑环和胍基结构雷尼替丁、法莫替丁等后续药物改善了副作用和药物相互作用问题胃肠动力药多潘立酮、莫沙必利等通过阻断多巴胺受体或激动5-HT4受体促进胃肠蠕动甲氧氯普胺既有止吐作用又能改善胃动力解热镇痛药与非甾体抗炎药（）1解热作用抑制前列腺素E2合成镇痛作用阻断疼痛介质产生抗炎作用抑制炎症反应过程酶抑制COX环氧化酶1和2的选择性抑制阿司匹林通过不可逆地乙酰化COX酶的丝氨酸残基发挥作用，具有解热、镇痛、抗炎和抗血小板聚集等多重药理作用布洛芬属于丙酸类NSAIDs，对COX-1和COX-2均有抑制作用，胃肠道副作用相对较轻这类药物的构效关系表明α-甲基丙酸结构是活性必需基团，芳环上的取代基影响药物的选择性和副作用解热镇痛药与非甾体抗炎药（）2对乙酰氨基酚乙酰苯胺类，主要在中枢发挥解热镇痛作用，抗炎作用微弱吲哚美辛吲哚乙酸类，抗炎作用强但副作用大，主要用于特殊适应症双氯芬酸钠苯乙酸类，外用制剂较多，局部抗炎效果好塞来昔布选择性COX-2抑制剂，胃肠道副作用少但可能增加心血管风险抗感染药物大类总览抗细菌药物包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类等多个亚类，是临床应用最广泛的抗感染药物针对不同细菌感染提供多样化治疗选择抗病毒药物核苷类似物、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂等，用于治疗HIV、流感、肝炎等病毒感染近年来在新发传染病治疗中发挥重要作用抗真菌药物唑类、烯丙胺类、棘白菌素类等，治疗念珠菌病、曲霉菌病等真菌感染随着免疫缺陷患者增多而日益重要抗寄生虫药物抗疟药、抗血吸虫药、驱虫药等，主要用于热带和亚热带地区的寄生虫病防治青蒿素类药物是重要代表青霉素类与头孢菌素类结构内酰胺环耐药机制β-四元环结构是抗菌活性的关键，通过酰β-内酰胺酶水解β-内酰胺环是主要耐药化细菌细胞壁合成酶发挥作用环的开机制不同酶对不同药物的敏感性存在环会导致活性完全丧失差异作用机制结构改造4与细菌细胞壁合成酶（青霉素结合蛋通过侧链修饰改善药物的酶稳定性、抗白）共价结合，阻断细胞壁合成导致细菌谱和药代动力学性质第

三、四代头菌死亡孢菌素是成功实例大环内酯与多肽类抗生素大环内酯类抗生素多肽类抗生素红霉素是经典的14元环大环内酯，通过与细菌核糖体50S亚单位万古霉素是糖肽类抗生素的代表，分子量大，结构复杂通过与结合抑制蛋白质合成克拉霉素、阿奇霉素等新一代药物改善了细胞壁前体D-丙氨酰-D-丙氨酸结合阻断细胞壁合成，对革兰阳稳定性和药代性质性菌特别是MRSA有效结构特点包括大环内酯环、氨基糖和中性糖分子构象对活性替考拉宁、达托霉素等新型糖肽类药物在保持强效抗菌活性的同至关重要，环的大小影响与核糖体的结合能力耐药性主要由甲时减少了毒副作用这类药物分子量大，通常只能静脉给药，肾基化酶修饰核糖体靶点引起毒性和耳毒性是主要限制因素合成抗菌药磺胺、喹诺酮类磺胺类药物喹诺酮类药物磺胺甲噁唑是经典代表，通过竞环丙沙星、左氧氟沙星等通过抑争性抑制二氢叶酸合成酶阻断细制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV发菌叶酸代谢与甲氧苄啶联用产挥杀菌作用第四代喹诺酮类如生协同效应，广泛用于尿路感染莫西沙星对革兰阳性菌活性增治疗强构效关系特点喹诺酮类的3位羧基和4位酮基是活性必需基团，7位取代基影响抗菌谱，1位和8位修饰可改善安全性和药代性质抗病毒药物最新进展核苷类似物齐多夫定、阿昔洛韦等通过模拟天然核苷终止病毒DNA合成这类药物需要在宿主细胞内磷酸化激活，对病毒聚合酶的选择性抑制是关键非核苷抑制剂依非韦伦、利匹韦林等直接与HIV逆转录酶结合，不需要细胞内激活这类药物耐药屏障相对较低，通常与其他药物联合使用蛋白酶抑制剂沙奎那韦、洛匹那韦等阻断病毒蛋白酶活性，防止病毒多蛋白前体的正确切割广泛用于HIV感染的高效联合治疗方案中新靶点药物整合酶抑制剂、进入抑制剂等针对病毒生活周期的不同环节瑞德西韦等广谱抗病毒药在新发传染病中显示潜力抗肿瘤药物（）烷化剂与金属药1物氮芥类环磷酰胺、异环磷酰胺通过DNA烷化作用杀伤肿瘤细胞前药设计减少了对正常组织的毒性亚硝基脲类卡莫司汀、洛莫司汀能穿透血脑屏障，特别适用于脑肿瘤治疗分子中的亚硝基脲基团是活性关键铂类配合物顺铂通过与DNA形成链内和链间交联发挥抗癌作用卡铂、奥沙利铂等第

二、三代铂类药物改善了毒副作用烷化剂是最早发现的抗肿瘤药物，通过与DNA形成共价键破坏其结构和功能白消安主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，通过选择性烷化造血干细胞发挥作用铂类药物的作用机制涉及与DNA的鸟嘌呤N7位点配位，形成的DNA加合物阻断复制和转录过程抗肿瘤药物（）代谢拮抗剂2叶酸拮抗剂1甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶嘧啶拮抗剂2氟尿嘧啶干扰DNA和RNA合成嘌呤拮抗剂36-巯基嘌呤阻断嘌呤代谢途径核苷类似物阿糖胞苷等掺入DNA链终止合成代谢拮抗剂通过模拟天然代谢物干扰细胞的正常代谢过程，对快速分裂的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用甲氨蝶呤是叶酸的结构类似物，与二氢叶酸还原酶的结合力比天然底物强数千倍氟尿嘧啶需要经过一系列酶促反应转化为活性代谢产物5-FdUMP，后者不可逆抑制胸苷酸合酶卡培他滨等氟尿嘧啶前药通过肿瘤组织的特异性激活提高了治疗指数抗肿瘤药物（）天然来源与抗体3偶联药博来霉素放线菌素抗体偶联药物D来源于链霉菌的糖肽类抗生嵌入DNA双螺旋结构抑制将细胞毒药物与单克隆抗体素，通过与铁离子螯合产生RNA聚合酶活性分子中的偶联，实现靶向递送曲妥自由基切断DNA链对睾丸酚嗪环系统是嵌入的关键结珠单抗-美坦新偶联物代表了癌和霍奇金淋巴瘤特别有构，多肽环增强了DNA结合精准治疗的发展方向效，肺毒性是主要副作用的特异性植物来源药物紫杉醇、长春新碱等来源于植物的天然产物通过干扰微管蛋白聚合影响细胞分裂，是重要的抗肿瘤药物来源内分泌药物激素及其类似物糖皮质激素性激素30%内分泌药物25%内分泌药物•氢化可的松•雌激素类•泼尼松龙•孕激素类•地塞米松•雄激素类胰岛素类甲状腺激素25%内分泌药物20%内分泌药物•人胰岛素•左甲状腺素•胰岛素类似物•甲巯咪唑•口服降糖药•丙硫氧嘧啶抗过敏与免疫调节药物受体拮抗剂H11氯苯那敏、氯雷他定等第

一、二代抗组胺药肥大细胞稳定剂色甘酸钠防止组胺等介质释放免疫抑制剂环孢素、他克莫司调节T细胞功能抗组胺药的发展经历了从第一代到第三代的重要进步第一代如苯海拉明易透过血脑屏障产生镇静作用，第二代如西替利嗪、氯雷他定选择性更高且镇静作用轻微免疫调节药物在器官移植、自身免疫性疾病治疗中发挥重要作用钙调神经磷酸酶抑制剂通过阻断T细胞活化信号转导发挥免疫抑制效果呼吸系统用药β2受体激动剂沙丁胺醇、沙美特罗等支气管扩张剂M3受体拮抗剂异丙托溴铵、噻托溴铵等抗胆碱药PDE4酶抑制剂罗氟司特等磷酸二酯酶抑制剂LT受体拮抗剂孟鲁司特等白三烯受体拮抗剂呼吸系统药物主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病β2受体激动剂通过激活腺苷酸环化酶-cAMP信号通路松弛支气管平滑肌吸入给药是首选途径，可以减少全身副作用糖皮质激素如布地奈德、氟替卡松通过抗炎作用控制气道炎症，是哮喘长期控制的基石药物联合制剂如沙美特罗/氟替卡松提高了患者的依从性和治疗效果药物分析与质量控制基础药品标准中国药典、USP、EP等规定药品的质量要求和检验方法鉴别试验红外、紫外、核磁共振等光谱法确证药物结构含量测定HPLC、GC、滴定法等定量分析技术杂质检查有关物质、重金属、残留溶剂等安全性检查。