《药物化学课件：流变学基础》

药物化学课件流变学基础质剂开流变学是研究物流动和变形的科学，在药物制发中占据重要地位本课将讨测剂应程深入探流变学的基本原理、量方法以及在药学中的实际用，识剂质关键帮助学生掌握流变学知在药物制量控制和工艺优化中的作用过习将数测通系统学，学生能够理解不同类型流体的流变特性，掌握流变参术论导剂开定技，并运用流变学理指实际的药物制发工作前言流变学在药物制剂中的流体性质对药物制剂质重要性量的影响剂计流变学是药物制设的核心流体的黏度、触变性等流变特础剂剂科学基，直接影响制的物性决定了制的可注射性、涂稳稳关键质理定性、生物利用度和患者抹性、分散定性等量验使用体属性课程目标与学习成果论测应识掌握流变学基本理，学会运用流变定方法，能够用流变学知剂问题解决实际药物制目录基础概念数单数关为续习论础流变学定义、基本参、位体系以及参间的相互系，后学奠定理基流体类型顿顿胀牛流体、非牛流体的分类特征，包括塑性、拟塑性、流性、触变性等各类流体特性测量方法测数测过项各种流变定仪器的原理、操作方法、据分析以及定程中的注意事在药剂学中的应用剂剂剂剂应流变学在液体制、半固体制、注射等各类药物制中的具体用案例实例分析与案例研究过产论剂开践应通实际品案例深入理解流变学理在药物制发中的实用第一部分流变学基本概念学习要点理论意义将绍础论历剂质论础为续本部分系统介流变学的基理，包括学科定义、发展流变学基本概念是理解药物制流动性的理基，后学数数数关习测应识储程、基本参概念以及各参间的学系不同流体类型、定方法和实际用提供必要的知备应应压重点掌握力、变、剪切率、黏度等核心概念，理解温度、对这础剂为为剂力等外界因素流变特性的影响机制掌握些基概念有助于准确理解制的流变行，制工艺计质设和量控制提供科学依据什么是流变学？流变学的定义与学科范围流变学在药物制剂中的重要地位质流变学是研究物在外力作用下规剂领流动和变形律的科学，涵盖了在药物制域，流变学直接影顿杂顿剂稳从牛流体到复的非牛流体响制的定性、生物利用度、为结顺应产的流动行它合了力学、物患者性以及生工艺的可行论础剂计质理化学和材料科学的理基性是制设和量控制的核心学科之一历史发展与现代应用顿现杂为从牛的黏性定律到代的复流变模型，流变学已发展成制药工业术开挥来不可缺少的技支撑，在新型递药系统发中发着越越重要的作用流变学的基本参数应力Stress概念应变Strain定义剪切率Shear rate应单积应质单时内力是位面上所受的变是物受力后发生的相剪切率是位间的剪切对对应内力，在流变学中通常指剪切变形，于流体而言通常变变化率，反映流体部应内层应层单为力，表示流体部各间指剪切变，表示流体间速度梯度的大小位每对时产内对⁻测相运动生的摩擦的相位移程度是一个无秒s¹，是流变定中的单为纲数力位帕斯卡Pa量的物理量重要参黏度Viscosity内黏度是流体摩擦的度量，为应定义剪切力与剪切率的比值它反映了流体抵抗流动的能力，是流变学中最重数要的参之一流变学参数间的关系应力与应变的关系弹应应线关在性体中，力与变呈性系胡克定律；在黏性流体应应关这关中，力与变率剪切率相种系决定了材料的流变类型黏度与剪切率的函数关系现关顿不同流体类型表出不同的黏度-剪切率系牛流体黏度顿恒定，非牛流体黏度随剪切率变化，形成特征性的流变曲线温度对流变参数的影响导这关温度升高通常致黏度降低，种系可用Arrhenius方程描还转换述温度变化会影响某些流体的流变类型流变学的基本单位Pa·s Pa黏度单位帕·秒应力单位帕斯卡标单压应标单国际准位，1Pa·s=1000cP厘强和力的国际准位泊⁻s¹剪切率单位数每秒的倒，表示剪切变形速率历为单应史上曾使用泊Poise作黏度位，1泊=

0.1Pa·s在实际用中，厘泊别单转换对数cP仍然广泛使用，特是在制药工业中正确的位于据分析和国际交关流至重要第二部分流体类型拟塑性流体塑性流体现胀流性流体表出剪切变稀特性的顿非牛流体现具有屈服值，需要一定表出剪切变稠特性的应开牛顿流体力才始流动的流体特殊流体类型触变性流体应黏度恒定，力与剪切线关时率呈性系的流体类流变特性随间变化的时赖型间依性流体牛顿流体1牛顿流体的定义应为数顿力与剪切率成正比，黏度常的流体遵循牛黏性定为应为为律τ=η·γ̇，其中τ剪切力，η黏度，γ̇剪切率2数学模型特征线为过线这简单线流变曲通原点的直，斜率等于黏度值种的关顿为预测计性系使得牛流体的流变行易于和算3药剂学实例剂浓盐水、乙醇、甘油等溶，以及某些低度的水溶液如生理现顿水、葡萄糖注射液等都表出牛流体特性非牛顿流体概述非牛顿流体的基本特征与牛顿流体的区别数时数现顿应关现线黏度不是常，而是剪切率、间或其他因素的函表出复非牛流体的力-剪切率系呈非性特征，黏度随外界条杂为线简单线关这带来剂计战的流变行，其流变曲不是的直系件变化种变化可能是有利的，也可能制设挑数剂别剂现剂顿为剂大多药物制，特是含有高分子材料的制，都表出非牛在药学中的普遍性使得理解非牛流体特性成制工作者的顿这剂识对剂产流体特性些特性直接影响制的使用性能必备知，于优化制配方和生工艺具有重要意义塑性流体屈服值概念开应始流动所需的最小力模型Bingham₀数τ=τ+η·γ̇学描述药物膏剂应用软膏、乳膏的典型流变特性静状态现为当应过时开这剂剂状塑性流体在止下表固体，外加力超屈服值始流动种特性使得膏类制既能保持形又便于涂抹使用，是剂计论础半固体制设的重要理基拟塑性流体剪切变稀现象观随剪切率增加，表黏度降低的特性数学模型描述ⁿ幂律模型τ=K·γ̇，其中n1制剂实例应用浆剂剂剂糖、乳等常见液体制剂证剂储时稳倾过这拟塑性流体的剪切变稀特性在药物制中具有重要意义，既保了制在存的定性，又便于倒、注射等操作程种特性剂剂广泛存在于含有聚合物增稠的制中胀流性流体剪切变稠现象微观机理解释观浓随剪切率增加，表黏度增大，与拟塑高度粒子分散系统中，粒子间相互作为导现性流体相反的流变行特征用致的流动阻力增加象数学模型表达制剂设计考量4数观别过幂律模型中指n1，表黏度随剪切需要特注意混合、输送等工艺程中现难问题率增加而增大可能出的流动困触变性流体触变性机理制剂应用价值测定与评价内结渐时铺过时线评对在恒定剪切作用下，流体的部构逐触变性使得凝胶、乳膏在涂抹容易通间-黏度曲价触变性强弱，于时结肤剂预测储稳破坏，黏度随间降低停止剪切后，展，停止涂抹后又能保持在皮表面，提优化制配方和存定性具有重要验构重新恢复，黏度回升供良好的使用体意义弹塑性流体弹时弹应现为弹应现为别塑性流体同具有性和黏性特征，在小力下表性变形，在大力下表黏性流动Maxwell模型和Kelvin模型分描弹为为杂剂论础述了串联和并联的塑性行，理解复制的流变特性提供了理基第三部分流变性测定方法测围势定方法适用范主要优局限性细简单围毛管法低黏度流体操作，成本低剪切率范有限转调数连续应旋法中等黏度流体剪切率可，据边界效影响锥匀较板法高黏度流体剪切率均分布样品用量大轴圆现杂同筒法各种黏度流体精度高，重性好设备复，成本高流变测定仪器概述常见流变测定仪器分类选择合适仪器的因素测为细虑围根据定原理可分毛管需要考样品的黏度范、剪转荡式、旋式、振式等类型，切率要求、温度控制精度、样围测每种类型适用于不同黏度范品用量以及定精度等多个因质测和流体性的定素测定方法的选择原则剂测验综选择测根据制类型、定目的、精度要求和实条件合最适合的定方法和仪器配置毛细管黏度计工作原理肃过测细时计基于泊叶定律，通量流体在毛管中的流动间算黏度适用范围测顿主要用于定低黏度牛流体，如水溶液、醇溶液等操作方法细测时样品装入毛管，恒温平衡后量流动间数据计算时数计根据流动间和仪器常算运动黏度和动力黏度旋转黏度计结构与原理Brookfield黏度计剪切率与黏度测量过转转产转计过转通子在样品中旋最常用的旋黏度类通改变速控制剪切测转转时测应生的扭矩量黏度，可以型，具有多种子和速率，同量相的黏度连续进测选择较宽绘改变剪切率行，能够覆盖的黏值，可以制完整的流变测围线定适用于各种流体类型度定范，在制药工业曲，分析流体的流变类质应的流变性研究中用广泛型数据处理方法将测转换为得的扭矩值剪应结数切力，合剪切率据进数行流变模型拟合和参计获算，得定量的流变特性描述锥板黏度计锥板系统的特点应用范围与优势锥转测形子与平板之间形成楔形间适用于中高黏度流体的定，样匀隙，整个样品承受均的剪切品用量少，温度控制精确，能够对测结进荡试验获率，消除了剪切率梯度定行振剪切，得更全面别顿果的影响，特适合非牛流体的流变信息测的精确定操作要点与注意事项锥测过挥测需要精确控制板间隙，避免样品在定程中的发和沉淀，确保环湿证测结现定境的恒温恒条件，保定果的准确性和重性同轴圆筒黏度计工作原理与结构内圆轴转环过测转计外筒同旋，样品填充在形间隙中，通量扭矩和速算黏度结计构设确保了良好的温度控制和剪切条件测量参数与范围测宽围状可以定极范的黏度值，从低黏度溶液到高黏度膏物能够精确控制剪获详细线数适用的制剂类型切率，得的流变曲据别悬剂剂剂杂剂质检测剂特适合浮、乳、凝胶等复制的流变性研究，能够制的数触变性、屈服值等重要流变参结果分析方法过专软进数进计通业件行据处理，可以行多种流变模型拟合，算各种流变参数为剂，制优化提供定量依据流变测定中的常见问题样品制备的影响匀浓问题显测结样品中的气泡、不均分散、度不准确等会著影响定果需要标匀浓骤准化的样品制备程序，包括脱气、混、度校准等步温度控制的重要性显须严测应温度变化会引起黏度的著变化，必格控制定温度温度波动控制内许时在±

0.1°C以，并允充分的温度平衡间测量误差的来源规环质测仪器校准偏差、操作不范、境条件变化、样品变等因素都可能引入误质量差需要建立完善的量控制体系数据解释的注意事项结剂应场释数过赖单数应综要合制的实际用景解流变据，避免度依一参，合虑标关考多个流变指的相互系流变学数据分析结果判断与质量控制黏度剪切率关系图解释-数质标过模型拟合与参数计算建立流变参的量准，通趋势计评流变曲线的绘制分析黏度随剪切率的变化，统分析价批间差异，确保制选择断评剂质稳合适的流变模型如幂律模判流体类型，价剪切敏感量的一致性和定性为横标应进为剂计以剪切率坐，剪切力或型、Herschel-Bulkley模型性，制工艺设提供依据观为纵标绘线计数表黏度坐制流变曲行曲拟合，算模型参如稠线线状数数曲形直接反映流体的流度系、流动指、屈服值等数变类型和特征参第四部分流变学在药剂学中的应用质量控制工艺优化应应25%用比例30%用比例剂评计·制一致性价·混合工艺设稳监测数·定性·灌装参设置检验·批放行·输送系统优化制剂设计机理研究应应35%用比例10%用比例筛选·配方·分子相互作用辅选择结关·料·构-性能系释·药控制流变学与药物制剂质量控制流变参数作为质量标准制剂生产过程监测数剂质关线监测术时产过剂质黏度、屈服值、触变性等流变参被广泛用作制量控制的在流变技能够实跟踪生程中制流变性的变键标这数组储时现现过质产指些参能够灵敏地反映配方成、制备工艺、存条化，及发异常情况，实程量控制和自动化生管理件等因素的变化质标综虑剂预给评过较产纹图谱评建立科学合理的流变量准需要合考制的期用途、批次间一致性价通比不同批次品的流变指，价标证产质产稳产质为验证续进药方式、患者需求等多个方面，确保准既能保品量又具生工艺的健性和品量的一致性，工艺和持改有实际可操作性提供科学依据液体制剂中的应用适宜黏度设计倾稳平衡倒性和定性稳定性保证调节层流变防止分沉淀流变调节剂选择剂浓增稠种类与度优化糖浆剂流变特性口感舒适度与服用便利性剂计证倾过当液体制的流变设需要在多个相互矛盾的要求之间找到平衡点既要保足够低的黏度以便于倒和服用，又要通适的流变特性防止活层剂稳性成分的沉降和分，确保量准确性和长期定性半固体制剂中的应用软膏剂的流变要求当状时时现铺需要具备适的屈服值以保持形，同在涂抹表出良好的展匀性触变性有助于提高使用舒适度和药物分布均性凝胶剂的流变特性与释药络结释过调节现凝胶的网构直接影响药物的放速率通流变特性可以实释缓释释满疗控、等不同的药模式，足治需求霜剂的流变优化剂时霜需要在保持良好涂抹性的同具备足够的黏附性流变特性的优化肤有助于改善皮感受和提高患者依从性触变性与使用性能剂静时稳时铺理想的触变性使制在止保持定，在涂抹容易展，停止涂抹结后迅速恢复构强度，防止流失注射剂中的应用521G黏度上限最小针径证针规mPa·s，保注射便利性常用注射格200注射力围N，手动注射可接受范剂为严证稳将注射的流变要求最格，需要在保药物定性的前提下，黏度控制在许过细针围内悬剂还虑给剂允通头的范浮注射需要考再分散性，确保药量的时准确性流变特性直接影响注射的舒适度和安全性生物药剂学相关性生物利用度影响黏膜黏附性设计剂过释制的流变特性通影响药物的放、计剂渗过利用流变特性设黏膜黏附制，延长溶解和透程，直接影响生物利用滞时缓释当药物在作用部位的留间，提高局部度高黏度可能延药，而适的流浓药物度，减少全身副作用变特性有助于提高吸收效率黏膜渗透促进缓释制剂流变控制暂时过剂现某些流变特性有助于改变黏膜屏障通精确控制制的流变特性，实药进转缓续释维浓的通透性，促大分子药物的跨膜物的慢持放，持血药度在治疗内给频运，提高生物利用度窗，减少药次制药工艺中的应用灌装工艺优化混合工艺设计输送系统设计数组计虑流变参直接影响灌装速度、精度和效不同分的流变特性差异会影响混合效果管道输送系统的设需要考物料的流变过剂匀组为径选择率通优化制的流变特性，可以提高和均性了解各分的流变行有助于特性，包括管、泵的类型、流速控产产损剂选择数过生效率，减少品失，确保灌装量合适的混合设备和工艺参制等，确保输送程的安全和效率的准确性微粒分散系统中的应用悬浮剂的流变特性1过调节连续质来通相的流变性控制粒子沉降速度乳剂的稳定性设计调节径利用流变防止相分离和粒增长纳米制剂流变考量纳载为米粒子与体间的相互作用影响整体流变行稳连续当时纳微粒分散系统的定性很大程度上取决于相的流变特性适的屈服值可以防止粒子沉降，而触变性有助于使用的再分散剂载显为别关米制中，粒子-体相互作用会著改变系统的流变行，需要特注第五部分流变调节剂调节剂剂类代表品种作用机理适用制典型用量型链缠剂天然高分黄原胶、分子液体制

0.1-

0.5%结子瓜尔胶络结剂合成高分卡波姆系网构凝胶

0.5-

2.0%子列形成维氢键剂纤素衍MC、作用各类制

0.2-

1.0%生物HPC、HPMC铝镁悬剂无机材料硅酸物理吸附浮

1.0-

5.0%流变调节剂概述常用流变调节剂分类选择原则与注意事项来为综虑剂给按源可分天然、半合成和需要合考制类型、药径稳合成三大类；按作用机理可分途、定性要求、成本效益为时调节剂增稠型、凝胶型、触变型等因素同要注意与结为线辅等；按分子构可分型、药物和其他料的相容性，避支化型、交联型等不同类型免不良相互作用应用限制与安全性考量给径对调节剂剂严不同药途流变的安全性要求不同注射要求最格，剂对宽关调节剂纯内外用制相松需要注的度、毒素、重金属等安全标性指天然高分子流变调节剂明胶、阿拉伯胶纤维素衍生物的海藻酸盐、果胶等应用流变调节作用的特点维羟钠独明胶具有良好的凝胶甲基纤素、丙基海藻酸具有特的维对钙性和生物相容性，适纤素等具有良好的凝胶特性，离子软用于胶囊和凝胶水溶性和生物相容敏感果胶在酸性条剂稳阿拉伯胶主要用性，能够提供定的件下能形成凝胶，常剂稳剂应剂缓释作乳化和定，流变特性，广泛用用于口服制的剂应剂在口服液体制中于各类制中控制用广泛黄原胶、瓜尔胶的应用黄原胶具有优异的剪热稳切变稀特性和定性瓜尔胶具有强的增稠能力，两者常复产协配使用，生同效应合成高分子流变调节剂卡波姆系列其他合成高分子Carbopol调节剂剂卡波姆是最重要的合成流变之一，具有优异的增稠和凝胶聚乙烯醇PVA具有良好的成膜性和黏合性，常用于眼用制能力不同型号的卡波姆具有不同的分子量和交联度，适用于不聚乙烯吡咯烷酮PVP具有优异的溶解性和生物相容性剂同的制类型肠聚丙烯酸及其衍生物能够提供pH敏感的流变特性，在胃道不当挥环现为肠剂计卡波姆需要在适pH下中和才能发最佳效果，通常使用三乙同pH境下表出不同的流变行，适用于溶制设氢钠进醇胺或氧化行中和中和后形成的凝胶具有良好的透明度稳和定性无机流变调节剂硅酸铝镁（硅镁土）层状盐矿悬天然硅酸物，具有良好的浮和触变性能在水中分结悬稳散后形成卡房构，提供优异的浮定性胶态二氧化硅纳级积过米的无定形二氧化硅，具有巨大的比表面能够通物氢键显剂理吸附和作用著改善制的流变特性膨润土、高岭土应用润胀剂膨土具有强烈的膨性和触变性，高岭土主要用作增稠挥两者都需要充分分散才能发最佳效果流变调节剂的相互作用与制剂成分的相容性调节剂辅流变与药物分子、其他料之间可能存在物理或化学相互作用，影剂稳进响制的定性和药物的生物利用度需要行系统的相容性研究与药物分子的相互作用调节剂络某些流变可能与药物分子形成合物或改变药物的溶解性，从而影过试验内来评响药效需要通体外溶出和体生物等效性研究价复合使用的协同效应调节剂产协应不同类型的流变复配使用常常生同效，能够在更低的总用量获时剂综下得更好的流变效果，同改善制的合性能pH和电解质对流变调节的影响环显许调节剂预境pH和离子强度会著影响多流变的性能需要在期的使用评调节剂稳条件下价流变的性能定性第六部分流变学与制剂稳定性剂稳挥检测剂储过过监测数预流变学在制定性研究中发着重要作用，能够敏感地制在存程中发生的微妙变化通流变参的变化，可以测剂货储产质稳制的架期，优化存条件，确保品量的长期定性流变特性与物理稳定性沉降与絮凝预测1数流变参变化的早期指示作用触变性稳定性监测结时赖评构恢复能力的间依性价加速试验流变监测湿为高温高条件下的流变行变化分散系统稳定性4颗粒间相互作用的流变学表征传观现剂稳问题预开稳丧络结流变学方法能够比统的物理察更早地发制定性屈服值的降低往往示着分散系统始失，触变性的失可能表明网构这对时调储的破坏些信息于及整配方和存条件具有重要价值。