《药理学抗心衰药》课件

抗心衰药物药理学心力衰竭是世纪心血管领域最重要的临床挑战之一随着人口老龄化加剧21和心血管疾病发病率上升，心衰患者数量持续增长抗心衰药物作为治疗的核心手段，其药理学机制和临床应用策略直接关系到患者的生存质量和预后本课程将系统介绍抗心衰药物的分类、作用机制、临床应用和最新进展，为医学和药学专业学生提供全面的理论基础和实践指导通过深入学习，学生将掌握合理选择和使用抗心衰药物的核心原则心力衰竭概述疾病定义流行病学现状心力衰竭是指心脏泵血功能受年我国心衰患者超过2023损，无法满足机体组织代谢需万人，发病率呈逐年上升890要的临床综合征，表现为运动趋势，已成为重要的公共卫生耐量下降、液体潴留等症状问题临床特征主要表现为呼吸困难、乏力、下肢水肿等症状，严重影响患者生活质量和生存预后心衰流行病学与疾病负担2%10%全球发病率老年患病率在一般人群中的患病率60岁以上人群发病率万亿890100中国患者数年医疗费用2023年统计数据我国医保支出规模心力衰竭的分类体系按射血分数分类按受累部位分类射血分数保留的心衰（）左室射血分数，以舒左心衰竭最常见类型，表现为肺循环淤血，出现呼吸困难、肺HFpEF≥50%张功能不全为主要特征，多见于老年女性和高血压患者水肿等症状射血分数降低的心衰（）左室射血分数，以收缩右心衰竭体循环淤血为主，表现为下肢水肿、肝脾肿大、腹水HFrEF40%功能不全为主要表现，药物治疗证据最为充分等体征全心衰竭左右心功能均受损，临床表现复杂，预后较差心力衰竭的主要病因冠心病高血压病约占心衰病因的长期血压升高导致60-70%急性心肌梗死左室肥厚••慢性冠脉狭窄舒张功能不全••心肌缺血性病变心肌纤维化••心瓣膜病心肌病瓣膜结构功能异常原发性心肌疾病主动脉瓣狭窄扩张性心肌病••二尖瓣关闭不全肥厚性心肌病••多瓣膜病变限制性心肌病••心衰的病理生理机制前负荷异常静脉回流增加导致心室充盈压升高，心肌纤维过度牵拉，初期代偿后期失代偿后负荷增加外周血管阻力增高，心脏射血阻力增大，心肌做功增加，能耗显著上升心肌收缩力下降心肌细胞损伤、钙离子转运异常，导致心脏泵血功能明显减弱心率调节异常交感神经过度激活导致心率增快，舒张期缩短，心室充盈不足心衰主要代偿机制交感神经激活系统激活RAAS释放去甲肾上腺素，增强心肌收缩力和肾素血管紧张素醛固酮系统激活，促--心率，但长期激活导致心肌损伤和心律进水钠潴留，增加血容量，但加重心脏失常负荷心肌重构细胞凋亡心肌细胞肥大、间质纤维化，初期维持心肌细胞程序性死亡增加，心肌总量减心功能，长期导致心脏结构和功能恶少，进一步恶化心脏功能化心衰药物治疗总览治疗目标药物作用机制循证医学证据改善患者症状和生活质量，延缓疾病针对心衰的不同病理环节，通过增强现代心衰药物治疗基于大量随机对照进展，降低死亡率和再住院率通过心肌收缩力、减轻心脏负荷、改善血试验，已形成完整的循证医学证据药物干预阻断过度激活的神经内分泌流动力学状态、抑制有害的代偿机制链，为临床合理用药提供科学依据系统，逆转心肌重构过程来发挥治疗作用抗心衰药物分类体系正性肌力药物增强心肌收缩力，提高心排量，包括洋地黄类、β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂RAAS系统抑制剂阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，包括ACEI、ARB、ARNI和醛固酮拮抗剂受体阻滞剂β抑制过度交感神经激活，逆转心肌重构，改善长期预后利尿剂促进水钠排泄，缓解充血症状，减轻心脏前负荷血管扩张剂扩张血管，降低心脏前后负荷，改善血流动力学状态新型药物SGLT2抑制剂、If通道阻滞剂等创新药物，为心衰治疗提供新选择正性肌力药物概述作用目标增强心肌收缩力临床效果提高射血分数使用限制短期应用为主正性肌力药物通过不同机制增强心肌收缩力，改善心脏泵血功能虽然能快速改善血流动力学指标，但长期使用可能增加死亡风险，因此主要用于急性失代偿期或晚期顽固性心衰的短期治疗临床应用需要严格掌握适应症，密切监测不良反应地高辛的作用机制抑制⁺⁺酶Na/K-ATP地高辛结合并抑制心肌细胞膜上的钠钾泵，导致细胞内钠离子浓度升高，影响钠钙交换器功能胞内钙离子增加钠钙交换器活性下降，细胞内钙离子浓度升高，增强肌钙蛋白与钙离子结合，提高心肌收缩力迷走神经兴奋地高辛激活迷走神经，产生负性频率效应，减慢心率，延长房室传导时间，特别适用于心衰伴房颤患者地高辛的药理效应正性肌力作用负性频率作用地高辛显著增强心肌收缩力，提高每搏输出量和心排量这种效通过激活迷走神经和直接作用于房室结，地高辛能够有效减慢心应在心衰患者中尤为明显，能够改善心脏泵血功能，缓解患者的率，特别是对于心房颤动患者的心室率控制效果显著呼吸困难和乏力症状心率减慢有利于心室充盈，提高舒张期冠脉灌注，减少心肌耗氧药效维持时间较长，半衰期约小时，适合慢性心衰的长期治量这一作用使地高辛在心衰伴房颤患者中具有独特的治疗优36疗但需要注意的是，地高辛主要改善症状，并不能降低心衰患势者的死亡率地高辛的适应症与疗效1慢性心衰伴房颤症状控制为主地高辛是慢性心衰合并心房颤主要用于改善患者的临床症状动患者的经典选择，既能改善和生活质量，对于降低死亡率心功能又能控制心室率缺乏明确证据老年患者考虑老年患者肾功能下降，地高辛清除减慢，需要减量使用并密切监测血药浓度地高辛的不良反应心律失常最严重的不良反应胃肠道反应恶心呕吐食欲不振神经系统症状视力模糊黄视绿视电解质影响低钾血症加重毒性地高辛治疗窗窄，中毒风险较高低钾血症、低镁血症、肾功能不全、甲状腺功能亢进等因素均可增加地高辛毒性临床使用需要定期监测血药浓度、电解质和肾功能，维持血药浓度在的安全范围内

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2.0ng/ml受体激动剂的应用β多巴酚丁胺急性失代偿短期使用选择性受体激动剂，适用于急性心衰失代偿连续使用时间通常不超β1主要用于急性心衰的短期，当患者出现低心排过小时，长期使用可72期静脉治疗通过激活量综合征时使用能够能导致受体下调和心律腺苷酸环化酶，增加细快速改善血流动力学状失常风险增加需要在胞内浓度，增强态，但仅限于监护血流动力学监测下谨慎cAMP ICU心肌收缩力而不显著增下短期应用使用加心率磷酸二酯酶抑制剂米力农机制抑制磷酸二酯酶IIIcAMP增加细胞内环腺苷酸升高双重效应正性肌力血管扩张+静脉应用仅限住院患者短期使用米力农通过抑制心肌和血管平滑肌中的磷酸二酯酶，阻止降解，产生正性肌力III cAMP和血管扩张双重效应主要用于急性心衰的短期治疗，特别是对洋地黄类药物无效或不能耐受的患者由于可能增加长期死亡率，严禁长期口服使用正性肌力药物应用注意事项严格适应症短期使用原则监测要求仅限于急性失代偿性心衰或晚期顽固所有正性肌力药物都应遵循短期使用使用期间需要连续心电监护，监测血性心衰患者慢性稳定期心衰患者应原则长期应用可能导致心律失常、压、心率、尿量和电解质变化对于避免使用正性肌力药物，以免增加死心肌缺血和猝死风险增加，需要严密地高辛需要定期检测血药浓度和肾功亡风险监护能利尿剂在心衰治疗中的作用袢利尿剂保钾利尿剂的应用比例的应用比例25%35%呋塞米（速尿）螺内酯••托拉塞米依普利酮••布美他尼阿米洛利••联合应用噻嗪类的应用比例的应用比例20%20%袢利尿剂保钾氢氯噻嗪•+•多种利尿剂联用吲达帕胺••个体化方案氯噻嗪••袢利尿剂呋塞米的应用药理机制临床应用呋塞米抑制肾小管髓袢升支粗段的同向转运体，阻急性心衰伴肺水肿时首选静脉给药，能够快速缓解呼吸困难症Na⁺-K⁺-2Cl⁻断钠氯重吸收，产生强效利尿作用静脉给药后分钟起状慢性心衰患者可口服维持治疗，控制水钠潴留5-10效，作用持续小时4-6剂量需要根据患者肾功能、心功能状态和利尿反应进行个体化调除利尿外，呋塞米还具有直接的静脉扩张作用，能够快速降低心整严重心衰患者可能需要大剂量或持续静脉滴注脏前负荷，特别适合急性肺水肿的紧急处理保钾利尿剂螺内酯醛固酮拮抗螺内酯竞争性阻断醛固酮受体，抑制钠重吸收，同时保留钾离子，避免低钾血症心肌保护除利尿外，螺内酯还能减轻心肌纤维化，改善心室重构，具有重要的心肌保护作用降低死亡率研究证实，螺内酯能显著降低重度心衰患者的死亡率和RALES住院率，成为心衰标准治疗利尿剂应用的注意事项血容量监测过度利尿可导致血容量不足、低血压和肾前性急性肾损伤需要监测体重、血压和肾功能指标电解质平衡密切监测血钾、血钠、血镁浓度袢利尿剂易致低钾血症，保钾利尿剂可能引起高钾血症肾功能保护定期检查血肌酐和尿素氮，及时发现肾功能恶化必要时调整剂量或暂停用药耳毒性预防大剂量袢利尿剂可能引起耳鸣、听力下降，特别是与氨基糖苷类抗生素联用时抑制剂分类体系RAAS类药物类药物类药物醛固酮拮抗剂ACEI ARBARNI血管紧张素转换酶抑制血管紧张素受体拮抗血管紧张素受体脑啡肽选择性阻断醛固酮受剂，通过抑制酶阻剂，直接阻断受酶抑制剂，同时阻断体，除利尿作用外，还ACE AT1断血管紧张素生成，体，适用于不能耐受和增强利钠肽系具有重要的心肌保护和ⅡRAAS是心衰治疗的基石药的患者，疗效与统，代表心衰治疗的最抗纤维化作用ACEI物，具有确切的生存获相当但不良反应新进展ACEI益证据更少的作用机制ACEI抑制酶血管扩张ACE竞争性抑制血管紧张素转换酶，阻断血减少血管紧张素的血管收缩作用，同Ⅱ管紧张素转化为血管紧张素，降低时减少缓激肽降解，增强血管扩张效ⅠⅡ浓度应AngⅡ心肌重构逆转减少水钠潴留抑制心肌细胞肥大和间质纤维化，改善降低醛固酮分泌，减少钠水重吸收，同3心室几何形态，恢复心脏收缩和舒张功时改善肾血流量，保护肾功能能代表药物与疗效ACEI23%20%死亡率降低住院率减少研究显示的生存获益心衰相关住院风险降低CONSENSUS16%心血管死亡心血管死亡风险相对减少卡托普利作为第一个药物，开创了心衰治疗的新纪元贝那普利、赖诺普利等ACEI长效制剂提高了患者依从性大量循证医学研究确认能显著改善心衰患者预ACEI后，已成为所有射血分数降低心衰患者的标准治疗，除非有明确禁忌症常见不良反应ACEI干咳最常见不良反应，发生率10-15%高钾血症抑制醛固酮分泌导致低血压3首剂现象，逐步加量可避免肾功能损害4双侧肾动脉狭窄患者禁用血管性水肿罕见但严重，需立即停药干咳是由于抑制ACE酶导致缓激肽蓄积引起，停药后可逆高钾血症多见于肾功能不全或同时使用保钾利尿剂的患者首剂低血压可通过小剂量开始、逐步加量来预防血管性水肿虽然罕见但可能危及生命，需要紧急处理的作用特点ARB作用机制优势代表药物直接阻断血管紧张素的受体，避免了酶抑制后激缬沙坦最早用于心衰治疗的，研究证实其疗ARBⅡAT1ACE ARBVal-HeFT肽酶途径的影响，因此不会引起干咳等相关不良反应效氯沙坦研究中显示良好的耐受性ELITE同时保留受体的有益作用，包括血管扩张、抗增殖和器官保坎地沙坦研究证实其在不同类型心衰中的获益厄贝AT2CHARM护效应，理论上可能具有更好的心血管保护作用沙坦具有良好的肾脏保护作用与的比较ARB ACEI疗效对比安全性优势经济学考量多项大规模临床试验显示，在降的耐受性明显优于，干咳发价格通常高于，在疗效相当ARB ARBACEI ARBACEI低心衰死亡率和住院率方面与疗生率显著降低（），血管性水肿的情况下，仍是一线选择仅当ACEI2%ACEI效相当，但并不优于两者联合极为罕见这使得成为不能耐受患者不能耐受时才考虑换用ACEI ARBACEI使用未显示额外获益，反而增加不良患者的理想替代选择，体现个体化治疗原则ACEI ARB反应风险新型抑制剂RAAS ARNI双重机制LCZ696由沙库巴曲和缬沙坦组成，既抑制RAAS系统又增强利钠肽系统，实现双重心血管保护NEP抑制沙库巴曲抑制脑啡肽酶，增加内源性利钠肽浓度，促进利尿、血管扩张和抗重构效应AT1受体阻断缬沙坦组分阻断血管紧张素受体，发挥传统ARB的心血管保护作用协同效应两种机制协同作用，在血管扩张、利尿、抗重构方面产生1+12的治疗效果主要研究证据ARNIPARADIGM-HF研究这项里程碑式的研究纳入例患者，比较与依那8442HFrEF LCZ696普利的疗效，结果显示死亡风险降低16%2住院率改善心衰住院风险降低，首次心衰住院风险降低，显著改善患者21%23%生活质量3心功能获益左室射血分数改善更明显，降低更显著，心肌重构逆转NT-proBNP效果更佳全球上市基于确切疗效，已在全球多个国家获批上市，我国年批准ARNI2017用于心衰治疗不良反应及注意事项ARNI高血钾风险需要监测血钾水平症状性低血压起始剂量要小心调整禁忌联合用药3严禁与同时使用ACEI与联合使用会显著增加血管性水肿风险，两药之间需要小时的洗脱期高血钾血症的发生率略高于单用，需要定期ARNI ACEI36ACEI监测电解质症状性低血压多发生在治疗初期，通过小剂量起始和逐步加量可以有效预防肾功能严重受损和双侧肾动脉狭窄患者禁用受体阻滞剂作用机制β交感抑制心率控制阻断过度激活的交感神经系统，减少去降低静息心率和运动时心率反应，延长甲肾上腺素和肾上腺素的有害作用，保舒张期，改善心室充盈，减少心肌耗氧2护心肌免受儿茶酚胺毒性量逆转重构抗心律失常4长期应用能够逆转病理性心肌重构，改稳定心肌电生理，降低室性心律失常和善心室几何形态，恢复心肌收缩和舒张猝死风险，改善心衰患者长期预后功能受体阻滞剂代表药物β选择性β1阻滞剂非选择性β阻滞剂美托洛尔缓释片是最常用的选择性受体阻滞剂，对心脏受体卡维地洛同时阻断、和受体，具有独特的血管扩张作β1β1β1β2α1有较高选择性，对支气管受体影响小，适合伴有轻度哮喘的用除受体阻滞效应外，还有抗氧化和抗增殖作用β2β患者研究显示卡维地洛能显著改善重度心衰患者预COPERNICUS比索洛尔具有更高的选择性和更长的半衰期，每日一次给药，后其受体阻滞作用有助于降低后负荷，特别适合高血压合β1α1患者依从性更好研究证实其能显著降低心衰患者死亡并心衰患者CIBIS率受体阻滞剂临床应用策略β小剂量起始从推荐起始剂量的开始，如美托洛尔每日两次，避免1/4-1/

212.5-25mg初期心功能恶化密切观察患者症状和生命体征变化缓慢加量每周增加一次剂量，每次增量不超过前次剂量的一倍加量过程2-4中需要监测心率、血压和心衰症状，确保患者能够耐受目标剂量力争达到临床试验验证的目标剂量或患者能够耐受的最大剂量长期维持治疗，定期评估疗效和不良反应受体阻滞剂不良反应管理β心动过缓心率次分时需要减量50/低血压收缩压时谨慎加量90mmHg心衰恶化3初期可能出现，需要耐心滴定支气管痉挛哮喘患者使用需格外小心疲劳乏力常见副作用，通常可以耐受血管扩张剂分类与机制静脉扩张剂主要扩张静脉系统动脉扩张剂主要扩张动脉系统混合型扩张剂同时扩张动静脉急性期应用用于急性心衰治疗血管扩张剂通过降低心脏前负荷和后负荷来改善心衰症状静脉扩张剂主要减少静脉回流，降低心室充盈压；动脉扩张剂主要降低外周阻力，减轻心脏射血阻力不同类型的血管扩张剂在急性心衰的不同阶段有着重要的治疗价值硝酸酯类药物应用急性肺水肿硝酸甘油舌下含服或静脉滴注是急性肺水肿的一线治疗药物通过快速扩张静脉，降低肺毛细血管楔压，迅速缓解肺淤血症状硝普钠静注硝普钠同时扩张动静脉，适用于急性心衰伴高血压的患者需要在监护下使用，严密监测血压变化，避免过度降压ICU硝酸异山梨酯长效硝酸酯制剂，可用于慢性心衰的维持治疗需要注意给药间隔，避免耐受性的产生，通常采用偏心给药方案肼屈嗪的临床应用作用机制联合治疗方案肼屈嗪是直接作用的动脉扩张肼屈嗪常与硝酸异山梨酯联合使剂，通过影响血管平滑肌细胞内用，形成动静脉均衡扩张的效钙离子代谢，选择性扩张小动脉果研究显示这一组合A-HeFT和微动脉，降低外周血管阻力和特别适用于非洲裔美国人心衰患后负荷者适应人群主要用于不能耐受或的患者，或作为标准治疗的补充对于肾ACEI ARB功能严重受损、高钾血症患者是重要的治疗选择其他辅助治疗药物联合利尿方案袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂可以产生协同利尿效应，适用于单一利尿剂效果不佳的顽固性水肿患者2利钠肽类药物重组人脑利钠肽（奈西立肽）用于急性失代偿性心衰，具有利尿、血管扩张和抑制的多重作用RAAS3SGLT2抑制剂钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂最初用于糖尿病治疗，近年来发现对心-2衰患者有显著获益新兴治疗包括可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、肌球蛋白激活剂等新型药物，为心衰治疗提供更多选择抑制剂新进展SGLT226%30%心血管死亡降低心衰住院减少研究显示的获益显著降低住院风险DAPA-HF15%全因死亡率总体死亡风险的降低达格列净和恩格列净在大型临床试验中显示出令人鼓舞的结果这些药物不仅对糖尿病患者有效，对非糖尿病心衰患者同样具有心血管保护作用其机制可能涉及改善心肌代谢、减轻心肌纤维化、利尿和抗炎作用目前已被多个国际指南推荐用于患者的标准治疗HFrEF的作用特点Ivabradine独特作用机制临床应用策略伊伐布雷定选择性抑制窦房结的离子通道，单纯降低心率而不主要用于已接受最大耐受剂量受体阻滞剂治疗，但静息心率仍Ifβ影响心肌收缩力或血管张力这一特点使其在不能耐受足量受次分的患者研究证实其能显著降低心衰住β≥70/HFrEF SHIFT体阻滞剂的患者中具有独特价值院率通过延长舒张期，改善冠脉灌注，降低心肌耗氧量，特别适合心需要注意的是，该药仅适用于窦性心律患者，房颤患者禁用常率偏快的心衰患者药物选择性高，不良反应相对较少见不良反应包括视觉症状（光幻视）和心动过缓，需要定期监测心衰药物治疗的核心原则四联疗法受体阻滞剂利尿剂醛固酮拮抗剂ACEI/ARB/ARNI+β++个体化治疗根据患者年龄、合并症、肾功能调整用药方案分期管理急性期稳定血流动力学，慢性期优化药物治疗循证用药优先选择有明确生存获益证据的药物密切监测定期评估疗效、不良反应和患者依从性。