【化学课件】有机化合物的合成

有机化合物的合成选课础课将讨化学修件·系统梳理有机合成基与前沿本程深入探有机化合论础验术态为物合成的理基、实技和最新发展动，学生构建完整的有机合成识知体系探索有机合成的世界有机合成的核心定义现代医药的基石过应简创过有机合成是通化学反从全球新药物中超90%都单杂术分子构建复有机化合物的涉及有机合成技，包括抗癌术现疗科学与艺，是代化学的重药、抗生素和各类治性分要分支子跨学科影响力仅还应开有机合成不服务于医药工业，广泛用于材料科学、农药发和细领精化工域有机合成的历史进程11828年里程碑维产德国化学家勒首次人工合成尿素，打破有机物只能由生物体生观标诞的念，志着有机合成学科的生219世纪发展期论环结现论为杂有机化学理逐步建立，苯构的发和芳香性理复分子论础3合成奠定了理基20世纪革命结论产多步合成策略的发展，加上构理的完善，使得天然物全合成计为和药物分子设成可能有机化学理论基础分子结构理论应础分子几何构型和官能团概念是理解有机反的基，决定了分子的反应选择活性和性化学键本质键杂轨论释结共价的形成机制、化道理解了原子间的合方式和分子的维结三构电子效应诱导应轭应应应选择效、共效和立体效控制着有机反的方向性和性有机合成的基本过程起始原料选择虑获应合适的起始化合物，考其可得性、成本和反活性中间体构建过转标通一系列化学化逐步构建目分子的骨架和官能团目标分子终产纯测试完成最物的合成，包括化、表征和性能路线优化进应产现产改反条件，提高率，降低成本，实工业化生分类目标驱动与方法驱动按目标产物分类按反应类型分类产杂结专应饱键应现转换还天然物全合成致力于复制自然界复分子构，药物合成注加成反用于构建和，取代反实官能团，氧化原疗则开应态环应环状结于治活性化合物的制备，功能材料合成发具有特定物理化反改变分子的氧化，化反构建构质学性的新材料应烃氢·加成反烯化、卤化产应亲亲·天然物紫杉醇、青蒿素·取代反核、电取代还还·药物分子阿司匹林、青霉素·氧化原醇氧化、酮原导·功能材料电聚合物、液晶有机合成中的选择性化学选择性区域选择性时应应时选择在多个官能团存在，反优先发生在特定在分子的不同位置发生反，优先某12倾位点的能力一特定位置的向合成影响对映选择性43这选择产产纯环对些性直接影响合成率、物度和在手性境中优先形成一种映异构体的能续纯难对关后分离化的易程度力，药物合成至重要重要分析与表征手段核磁共振（）红外光谱（）NMR IR识别监提供分子骨架信息和官能团类快速官能团特征吸收峰，结测应进羟型，是确定分子构最重要的方反程羰基、基、胺基显氢环纹区法1H NMR示原子境，等都有特征指吸收结13C NMR揭示碳骨架构质谱分析（）MS质谱确定分子量和分子式，提供分子离子峰和碎片离子信息高分辨率测可精确定分子式官能团变换总览高级官能团1杂酯、酰胺、醛酮等复官能团中级官能团2醇、醚、胺类化合物基础官能团3羟简单卤素、基、羧基等基团碳氢骨架4烃烃烃烃础结烷、烯、炔、芳基构烷烃的合成与转化直接合成法应过钠对称烃应Wurtz反通金属偶联卤代烷制备烷，反条件温和但收率简单对称烃有限适用于制备烷分子烷基化Friedel-Crafts环应链在Lewis酸催化下，芳与烷基卤化物反引入烷基需要注意重应产排反和多取代物的形成功能化反应烃应为进转烷的卤代、硝化、硫化等反一步官能团化提供中间杂径体，是构建复分子的重要途烯烃与炔烃的合成E1E295%消除机理协同消除收率Wittig单应键应烃应烃分子消除反形成碳碳双双分子消除反制备烯Wittig反高效合成烯化合物应饱烃应过消除反是制备不和化合物的主要方法醇在酸催化下脱水，卤代烷在碱性条件下脱HX都能高效制备烯Wittig反通磷叶立应选择烃现烃德与羰基化合物反，可以高性地制备特定几何构型的烯，是代有机合成中制备烯的重要方法芳香化合物的合成亲电攻击中间体形成1亲试剂击环环暂电攻芳π电子云，形成σ配合形成己二烯正离子中间体，芳香性2时丧物中间体失产物分离去质子化4导应质亲3根据取代基的向效，分离邻、间、失去子恢复芳香性，完成电芳香取对应位异构体代反醇、醛、酮的合成Grignard反应镁试剂应应产级级级有机与羰基化合物反是制备醇类最重要的方法反条件温和，率高，可以制备

一、二和三醇氧化还原法还选择剂过醇的氧化制备醛酮，醛酮的原制备醇合适的氧化可以控制氧化程度，避免度氧化有机锂试剂锂应应试剂杂烷基与羰基化合物反制备醇，反活性比Grignard更强，适用于制备复醇类化合物羧酸与衍生物的合成羧酸制备锰钾铬钾伯醇或醛的氧化是制备羧酸的主要方法使用高酸、重酸等强剂将为氧化可醇类彻底氧化羧酸酯化反应应该应为应羧酸与醇在酸催化下发生Fischer酯化反反可逆反，需要进除水推动平衡向右行酰胺化反应应泼羧酸衍生物与胺类反制备酰胺酰氯、酸酐比羧酸本身更活，更容应易发生酰胺化反功能化应用应杂羧酸衍生物在药物化学和材料科学中广泛用，是构建复分子骨架的重要中间体胺类化合物的合成亲核取代法合成法Gabriel亲应该简单钾盐应级卤代烷与氨或胺类发生核取代反制备胺方法直接，利用邻苯二甲酰亚胺的与卤代烷反，随后水解得到一过产产应该过问题纯净级选但容易发生度烷基化，生混合胺类物需要控制反条件胺方法避免了度烷基化，是制备一胺的优方和原料比例法级还过缩还选择·一胺NH3+RX→RNH2原胺化法通醛酮与胺合后原，可以高性地制备各类级胺化合物·二胺RNH2+RX→RRNH级·三胺RRNH+RX→RRRN卤代物的合成法自由基卤化烃热应烷在光照或引发下与卤素发生自由基取代反加成卤化饱氢应不和化合物与卤素或卤化发生加成反制备卤代物卤素交换应现转换利用Finkelstein反实卤素原子的相互许转饱饱过虑卤代物在有机合成中具有重要的功能化作用，是多官能团化的起始原料从不和化合物到和化合物的卤代程中，需要考区选择问题应顺为域性和立体化学卤代物的反活性序RIRBrRClRF立体化学在有机合成中的意义现战对虽质立体化学控制是代有机合成的核心挑之一手性分子的两个映异构体然物理性相似，但生物活性可能完全不同药物分子对疗对称术对中一个映异构体可能具有治效果，而另一个可能无效甚至有害因此，不合成技的发展于制药工业具有重大意义，需要过剂辅剂现对选择通手性催化、手性助或酶催化等方法实高映性合成保护基与去保护基策略官能团保护基保护条件去保护条件羟基乙酸酯乙酸酐/吡啶K2CO3/甲醇羟基苄基醚苄基溴/NaH H2/Pd-C羧基甲酯CH2N2LiOH/H2O胺基BOC BOC2O/Et3TFAN关键术杂过保护基策略是多步有机合成中的技在复分子的合成程中，某些标应应稳过选择这官能团可能会干扰目反或在反条件下不定通性保护些官应专标时能团，可以使反一地发生在目位点，然后在合适的机去除保护基恢应稳复原始官能团理想的保护基具有引入条件温和、定性好、去除条件温和且不影响其他官能团的特点有机合成的经典反应介绍Diels-Alder反应Aldol缩合反应Suzuki偶联反应轭亲钯共二烯与二烯体的醛酮在碱催化下发生的碳-催化的有机硼化合物与环应键应产[4+2]加成反，是构建碳形成反物醛醇有机卤化物的交叉偶联反环进应键六元最重要的方法反可一步脱水形成α,β-不，是构建芳基-芳基的应专饱具有高度的立体一性和羰基化合物重要方法区选择和域性机理与应用这应独些经典反各有特的应围机理特点和用范，在产开天然物全合成和药物挥发中发重要作用加成反应与亲电亲核性12亲电加成反应亲核加成反应烃亲试剂规则亲试剂键烯与电如HX、X2的加成遵循Markovnikov反羰基化合物与核的加成是形成C-C的重要方法应过进产区选择试剂锂试剂应通碳正离子中间体行，物的域性由碳正离子的Grignard、有机与醛酮的反是制备醇类的经典方稳定性决定法34自由基加成立体化学控制过对烃规应结应顺在氧化物存在下，HBr烯的加成遵循反Markovnikov加成反的立体化学果取决于反机理式加成和反式加则应区选择转产产自由基机理使得反的域性发生逆成生不同的立体异构体物消除反应类型氧化还原反应醇氧化为醛酮剂选择PCC、PDC等温和氧化性氧化醇类醛酮还原为醇还剂将还为羟NaBH

4、LiAlH4等原羰基原基可逆转化过还转醇与羰基化合物可通氧化原相互化还应调节态试剂剂将为为氧化原反在有机合成中用于分子的氧化Jones（CrO3/H2SO4）是强氧化，可伯醇氧化羧酸，仲醇氧化为选择剂应对酮Swern氧化使用DMSO/COCl2/Et3N体系，在低温下温和氧化醇类醛酮合适的氧化和反条件于控制氧化程度和应避免副反非常重要重氮化和偶联反应重氮化反应钠应盐应进盐稳芳香胺与亚硝酸在酸性条件下反生成重氮反需要在低温下行以保持重氮的定性Sandmeyer反应盐盐应这环重氮在铜催化下发生取代反，可以引入卤素、氰基等基团是芳官能团化的重要方法偶联反应盐应应重氮与芳香化合物发生偶联反生成偶氮化合物，广泛用于染料和药物分子的合成药物应用许过应进转线多重要的药物分子都通重氮化反行官能团化，如磺胺类抗生素的合成路有机金属试剂基础有机锂试剂试剂Grignard锂键应镁剂具有高度离子性的碳-，反有机卤化物与金属在醚类溶应较亲活性极强常用于制备其他有机中反制备具有高的核试剂应键应金属和与羰基化合物反制性，广泛用于碳-碳形成反，环试剂备醇类需要在无水无氧境下是有机合成中最常用的之操作一反应特性这试剂对须严们些都水和醇敏感，必在格无水条件下使用它的强碱性亲为和强核性使其成构建碳骨架的重要工具有机金属合成实例反应反应Heck Sonogashira钯烃应钯烃催化的烯与芳基卤化物偶联反-铜共催化的炔与芳基卤化物偶联键结·形成新的C-C·构建芳基炔构12选择应·立体性高·反条件温和应用前景反应Suzuki这应些交叉偶联反革命性地改变了有机合成43钯试剂应催化的有机硼偶联反·官能团耐受性好·药物分子合成产应·率高收率好·材料科学用配位化合物及几何异构1配位键形成轨对键数金属原子的空道与配体的孤电子形成配位，配位决定几何构型2几何异构现象数为数为配位4的配合物可形成正方形或四面体构型，配位6的形成八面体构型3立体化学效应导应选择应不同的几何构型致不同的反活性和性，影响催化反结的果有机金属在复杂分子合成中的作用未来发展工业化应用剂开应绿环诺奖级突破新型催化的发使得反更加色这应应许畅镍剂些反已广泛用于制药工业，多保，成本更低铁、等廉价金属催化诺奖钯销赖应现为应2010年贝尔化学表彰了催化交叉偶药物的合成都依于交叉偶联反反的出工业用提供了新的可能性应现应规联反的发Heck、Negishi、Suzuki条件温和，官能团耐受性好，适合大贡领产三位科学家的献改变了有机合成域，模生杂使复分子的构建变得更加高效有机电化学合成简介电能驱动绿色化学精确控制现绿过调节压利用电流直接实氧化电合成符合色化学原通电和电流可还应则应进原反，避免使用化，原子经济性高，副以精确控制反程，还剂废产续现选择转学氧化原，减少物少，是可持发展实高性的有机产物生的合成方法化可再生能源可以与太阳能、风能等结现可再生能源合，实续真正的可持有机合成电合成的主要类型直接电合成间接电合成还应转过产应质有机分子直接在电极表面发生氧化或原反电子移直接发通电化学生的活性中间体与有机分子反常用的介包括应对简单为传生在底物和电极之间，反机理相卤离子、金属离子等作电子递媒介为质·阳极氧化醇氧化醛酮·氧化介I2/I-、Br2/Br-体系阴还还为还质·极原硝基化合物原胺·原介Ti3+/Ti4+、Cr2+/Cr3+体系现选择转质环·控制电位实性化·催化量介循使用电合成的应用实例1苯乙烯氧化偶联应应过在电解条件下，苯乙烯发生氧化偶联反生成联苯类化合物反通自由进产基机理行，率可达80%以上2温和反应条件进压应压电合成通常在室温或略高温度下行，避免了高温高条件反在常下进对简单行，设备要求相3替代传统氧化剂剂铬钾锰钾环电合成可以替代有毒的重金属氧化如重酸、高酸等，减少境污难染和后处理度4工业化前景进产应随着电化学设备的改和电力成本的降低，电合成在工业生中的用前景来阔越越广绿色化学在有机合成中的推行零废物目标1绿应现理想的色合成实原子经济性100%催化技术2剂应选择使用催化提高反效率和性可再生原料3质资为使用生物等可再生源作起始原料安全溶剂4绿剂使用水、离子液体等色溶系统绿产应废应终产色化学的核心理念是从源头上防止污染的生，而不是在反后处理物原子经济性概念要求反中的所有原子都被利用到最物中现来产过计剂应来现续代有机合成越越注重副物的减少和能耗的降低，通设更加高效的催化和反条件实可持发展多步合成的设计策略目标分析逆合成设计标开识别关键断键将杂简为从目分子始，的位点运用逆合成分析复分子逐步化转简单和官能团化需求的起始原料实验验证路线优化过验验证论计结调较线选择通实理设，根据果整比不同合成路的优劣，最经济线和完善合成路高效的合成策略现代有机合成的自动化24/795%连续反应AI预测准确率现连续产辅线预测流动化学系统实全天候生人工智能助的合成路10x效率提升传自动化平台相比统方法的效率提升术许应连续进应流动化学技允反在流动的管道中行，提高了反的安全性和可控性自应时进应筛选过动化反平台可以同行多个反条件的，大大加快了优化程人工智能在规应传过习预测合成划中的用正在改变统的合成策略制定方式，通机器学算法可以最线应佳的合成路和反条件定向官能团化策略导向基团引导为导导剂选择利用分子中的官能团作向基团，引金属催化性地活化特定键导的C-H吡啶、羧酸等基团常用作向基团C-H键活化过剂键键这过渡金属催化与C-H配位并插入，形成金属-碳中间体一程键现克服了C-H的惰性，实直接官能团化骨架重构过连续应通的C-H活化反，可以在不改变分子基本骨架的前提下，精确地在特定位置引入新的官能团应用前景术简杂骤C-H活化技大大化了复分子的合成步，减少了保护基的使用，提高了合成效率光化学与有机合成结合光催化机理典型应用实例剂产态过单转转过应可见光激发光催化生激发，通电子移或能量移光催化聚合反可以精确控制聚合物的分子量和分布小分子合剂铱现许传难转程活化有机分子常用的光催化包括配合物、有机染料和半成中，光催化可以实多统方法以完成的化，如C-H官导应体材料能团化、去芳构化等反应时过应·可见光LED光源光化学反具有空可控性，通控制光照可以精确控制反的开应始和停止·温和反条件选择转·高性化生物催化在有机合成中的应用脂肪酶催化剂转应对选择应脂肪酶在有机溶中催化酯化和酯反，具有极高的映性广泛用于手性药物中间体的合成氧化还原酶氢还还选择进转应醇脱酶、酮原酶等氧化原酶可以高性地行醇酮互反，是制备手性醇的重要方法绿色制药应选择产绿则许将纳产酶催化反条件温和，性高，副物少，符合色化学原多制药公司已生物催化入生工艺新型合成方法单电子转移反应电子转移机制单转产电子移生自由基中间体自由基链反应连续转自由基中间体发生的化学化温和反应条件压避免强酸强碱和高温高条件应过单转产这独应传转应应SET反机制通电子移生自由基中间体，些中间体具有特的反性能与统的双电子移反相比，SET反往往在进现传难转还更温和的条件下行，且能够实一些统方法以完成的化典型的SET体系包括有机光氧化原催化、电化学合成和某些金属应这应杂现难转显催化反类反在构建复分子骨架和实困的官能团化方面示出巨大潜力有机合成与材料科学结合为单导结产独质有机合成材料科学提供了丰富的分子构建元电聚合物的合成合了聚合化学和电子学原理，生了具有特电学性的材组杂结这结识别载应过料功能分子的装利用非共价相互作用构建复的超分子构，些构在分子、药物体和智能材料方面有重要用通计赋应应应精确的分子设，可以予材料特定的响性能，如温度敏感性、pH响性和光响性天然产物全合成难点结构复杂性紫杉醇全合成产杂天然物通常具有多个手性中紫杉醇具有19个手性中心和复杂环环过心、复的系和特殊的官能团的四骨架其全合成需要超组应合每个立体中心的控制都需30步反，是有机合成史上最具计应战项要精心设的反条件和策略挑性的目之一青蒿素全合成内过结对应开青蒿素的氧桥构反条件极其敏感全合成需要发全新的方来这关键法构建和保持一的药效基团药物分子的有机合成策略先导化合物发现1过筛选结计现导为通高通量或基于构的药物设发具有生物活性的先化合物，后续优化提供起点2结构活性关系研究饰导结对结系统性地修先化合物的构，研究不同取代基生物活性的影响，建立关药物化学优化3构活性系模型础质选择计在保持活性的基上，优化化合物的药代动力学性、性和安全性，设选候药物分子4工艺路线开发开规产线虑环发适合大模生的合成路，考成本、安全性和境影响，确保药物的可及性工业有机合成工艺批量放大过程安全验级级产评产从实室克放大到工业吨生估和控制工业生中的安全风险12传质传热虑热评·考·风险估监测·混合效率优化·有毒气体经济效益质量控制数质优化工艺参提高经济效益43建立完善的量管理体系线监测术·原料成本控制·在技产产规·收率率提升·品格控制有机合成中的常见难题选择性问题现区选择选择战过在多官能团分子中实域性和化学性是常见挑需要通剂选择应来保护基策略、催化和反条件优化解决副反应控制应过应应产过应歧化反、度反和分解反是影响率的主要因素通反机筛选应理研究和条件可以有效抑制副反解决思路验计应计应采用正交实设、响曲面法等统学方法系统优化反条结现术时监测应进时调数件合代分析技实反程，及整工艺参前沿热点可持续有机合成微生物工厂资源化生物基原料CO2将转为开废质利用基因工程改造的微二氧化碳化有价发以农业料、木产杂维质生物生复有机化合值的化学品，既减少温纤素等可再生生物现获为线物，实生物制造与化室气体排放又得有用原料的合成路结产学合成的合品循环经济计设可回收利用的催化剂剂现和溶系统，实化环学工业的循经济模式代表性有机合成大师与突破1维勒的开创性工作维开创1828年勒首次人工合成尿素，打破了有机物与无机物的界限，了有纪这现证质验机合成化学的新元一发明了生命物可以在实室中制备2Corey的合成理论论为杂计哈佛大学的Corey教授发展了逆合成分析理，复分子的合成设提供论获诺奖了系统性的方法他因此得1990年贝尔化学3现代交叉偶联钯应Heck、Negishi、Suzuki三位科学家发展的催化交叉偶联反彻底改变杂了有机合成，使得复分子的构建变得更加高效4行业深远影响这现仅术些突破性发不推动了学研究的发展，更在制药、材料、农药等工业领产域生了巨大的经济和社会价值。