生物信息学导论 课件

生物信息学导论生物信息学是一个快速发展的跨学科领域，将生物学、计算机科学和统计学完美融合这门学科专注于研究生物数据的获取、存储、分析与解释，是现代数据驱动型生物科学的核心随着基因组学、蛋白质组学等高通量技术的发展，生物信息学已成为理解生命复杂性的重要工具课程概述1全面课程设计2理论实践结合节课程全面覆盖生物信息从生物数据库操作到序列分50学的基础理论、核心技术和前析、结构预测，注重实际应用沿应用能力培养3前沿技术介绍涵盖人工智能、深度学习在生物信息学中的最新应用和研究方向第一部分生物信息学基础学科定义与历史研究内容与目标核心技术与方法探索生物信息学的起源、发展历程和学深入了解生物信息学的核心研究领域，掌握生物信息学的基本技术方法，包括科特点，了解这门交叉学科如何从简单包括基因组学、蛋白质组学、结构生物算法设计、数据库构建、统计分析等计的序列分析发展成为现代生物学研究的学等，以及其在解决生物学问题中的作算生物学的核心技能核心技术用什么是生物信息学？交叉学科特性研究核心内容生物信息学是计算机科学与生物专注于生物信息的获取、处理、学的完美结合，运用计算方法解存储、分发、分析和解释，涵盖决生物学问题，是现代生命科学从分子水平到系统水平的各种生研究不可或缺的工具物数据大数据时代方法在大数据时代，生物信息学提供了处理海量生物数据的有效方法，推动了生物学研究从假设驱动向数据驱动的转变生物信息学的研究目标理解生物系统基因功能预测进化规律研究医学应用支持通过计算分析揭示复杂预测基因的功能和表达分析生物进化的分子基辅助药物设计与个性化生物系统的工作机制，调控机制，帮助理解基础，重建系统发育关医疗，为疾病诊断、治从分子相互作用到细胞因如何控制生物体的发系，揭示物种间的亲缘疗方案制定和新药开发功能，再到整个生物体育、代谢和适应性反关系和进化历程提供科学依据的生理过程应生物信息学的发展历史1年代1970蛋白质序列数据库的建立标志着生物信息学的起步，为后续的序列分析奠定了基础2年代1980序列分析算法的开发，包括等经典算法的诞生，极大推动了生物BLAST序列比较分析的发展3年代1990人类基因组计划的启动和实施，催生了大规模基因组测序技术和分析方法的快速发展4年代至今2000高通量测序技术的普及和多组学数据的整合分析，使生物信息学进入了系统生物学时代生物信息学的研究内容基因预测基因预测与功能注释，识别基序列分析结构预测因组中的编码区域并预测其可序列比对与进化分析，通过比蛋白质结构预测与分析，从序能的生物学功能较不同物种的序列相似性来推列信息推断三维结构和功能活断功能和进化关系性位点生物数据库系统分析建设和维护各类生物数据库，系统生物学与网络分析，研究包括序列、结构、功能等多维生物分子间的相互作用和调控度数据的整合管理网络4国内外生物信息学研究现状国际研究中心NCBI、EBI、DDBJ等国际主要生物信息学中心，以及GenBank、UniProt等重要数据库项目推动全球合作中国发展概况中科院、清华、北大等机构在基因组学、蛋白质组学领域取得重要进展，建立了多个特色数据库重要研究突破深度学习算法在蛋白质结构预测、癌症基因组分析、精准医疗等领域取得突破性成果发展趋势机遇人工智能、云计算、边缘计算等新技术为生物信息学带来新的发展机遇和挑战生物信息学的数学基础人工智能机器学习与深度学习的最新应用1网络理论2图论与复杂生物网络分析方法算法设计3高效算法与计算复杂度优化统计模型4概率统计与数据分析基础生物信息学的计算机基础程序设计掌握、等编程语言和数据结构Python R数据库技术数据库设计原理与生物数据管理应用高性能计算并行计算、云计算与大数据处理技术数据可视化生物数据的图形化展示与交互式分析第二部分生物数据库数据库类型了解不同类型的生物数据库，包括序列数据库、结构数据库、功能数据库等各种专业数据资源的特点和用途组织查询掌握生物数据的组织结构和高效查询方法，学会使用各种检索工具和接口进行数据获取和分析API标准整合理解数据标准化的重要性，学习跨数据库的数据整合技术和语义网在生物信息学中的应用为什么需要生物数据库？数据管理需求共享与再利用现代生物学研究产生的海量数据需要专促进全球科研合作，实现数据资源的最业的存储和管理系统大化利用和价值发掘可重复性保证整合与挖掘确保研究结果的可验证性和科学研究的通过数据整合发现新的生物学规律和知严谨性识生物数据库分类51000+100TB+主要类型数据库数量数据规模核酸序列、蛋白质、基因组、表达和通路全球已建立的生物数据库总数主要生物数据库的总存储容量数据库核酸序列数据库数据库机构特点更新频率最大的核酸序每日更新GenBank NCBI列数据库欧洲核酸数据每日更新EMBL EBI库日本数据亚洲地区主要每日更新DDBJ DNA库中心数据库三大核酸数据库通过国际核酸序列数据库协作组织实现数据同步，确INSDC保全球研究人员都能获取最新、最完整的序列信息这种合作模式为生物信息学研究提供了坚实的数据基础蛋白质数据库蛋白质数据库构成了结构生物学和功能基因组学研究的核心资源从序列信息到三维结构，从功能分类到代谢通路，这些数据库为理解蛋白质的结构功-能关系提供了全方位的信息支持基因组数据库NCBI Genome提供完整的基因组序列和注释信息，支持多物种比较基因组学研究，是基因组学研究的重要起点浏览器Ensembl欧洲生物信息研究所开发的基因组浏览器，提供丰富的基因注释和比较基因组学功能浏览器UCSC加州大学圣克鲁兹分校开发的基因组浏览器，以其强大的数据整合和可视化功能著称生物数据库整合系统Entrez开发的统一检索系统，整合多个数据库资源NCBI整合平台EBI欧洲生物信息研究所的数据整合解决方案数据仓库技术大规模生物数据的存储和挖掘技术语义网应用知识图谱在生物数据整合中的创新应用生物数据库检索技术关键词检索使用布尔运算符进行精确检索，掌握高级检索语法，提高检索效率和准确性检索BLAST基于序列相似性的快速检索工具，是生物信息学中最重要的序列比对和检索方法高级策略结合多种检索方法，使用过滤器和排序功能，制定个性化的检索策略编程接口通过和编程接口实现自动化数据获取，支持大规模数据分析和处理API第三部分序列分析比对基本原理算法技术发展应用领域拓展序列比对是生物信息学的核心技术，通从简单的点矩阵法到复杂的动态规划算序列分析技术广泛应用于基因预测、系过比较生物序列的相似性来推断进化关法，序列比对技术不断发展，能够处理统发育分析、药物靶点发现等多个生物系、预测功能和识别重要的生物学特越来越复杂的生物学问题学研究领域征序列比对的数学基础概率统计模型序列比对基于统计学原理，使用概率模型评估序列相似性的显著性，区分真实的生物学相关性和随机匹配相似性与同源性理解序列相似性和同源性的区别，相似性是可观察的现象，而同源性反映共同的进化起源打分矩阵理论打分矩阵基于氨基酸或核苷酸的进化替换频率，为序列比对提供科学的评分标准动态规划原理动态规划算法通过将复杂问题分解为子问题，保证找到最优的序列比对结果双序列比对算法点矩阵法最直观的序列比对方法，通过二维矩阵可视化序列相似性，适合识别重复序列和保守区域算法Needleman-Wunsch经典的全局比对算法，使用动态规划找到两个序列的最优全长比对，适合相似性较高的序列算法Smith-Waterman局部比对算法，寻找序列中最相似的局部区域，适合识别功能域和保守模块算法优化通过空间和时间复杂度优化，使算法能够处理更长的序列和更大规模的比对任务打分矩阵及其含义高速序列数据库搜索算法算法FASTA BLASTPSI-BLAST快速序列搜索算法，通过目前最广泛使用的序列搜位置特异性迭代，BLAST寻找短的相同片段来识别索工具，包括、通过多轮搜索构建位置权BLASTN相似序列，在速度和敏感、等多重矩阵，能够发现远源同BLASTP BLASTX性之间取得平衡个变种，适应不同类型的源序列搜索需求PHI-BLAST模式匹配，结合序BLAST列模式和相似性搜索，提高特定功能域的检测敏感性多序列比对方法高级算法、等新一代算法1MUSCLE T-Coffee经典工具2广泛应用ClustalW/ClustalX渐进策略3基于系统发育树的分步比对方法算法基础4动态规划在多维空间中的扩展应用序列保守性分析保守区域识别识别进化上保守的序列区域，通常对应重要功能位点信息熵计算量化序列位置的保守程度和变异水平特征序列提取从多序列比对中提取功能重要的特征模式序列可视化Logo直观展示序列保守性和位置特异性信息分子进化与系统发育分子钟假说系统发育树构建基于分子进化速率相对恒定的假设，估使用多种算法重建物种间的进化关系树算物种分歧时间和进化历程结果评估解读距离法与特征法通过自举检验等方法验证系统发育树的基于进化距离或分子特征的不同建树方可靠性法第四部分基因预测与注释基因结构特征深入了解真核生物基因的复杂结构，包括外显子、内含子、启动子等调控元件的识别和功能分析基于特征的预测利用基因序列的统计特征和信号序列，开发算法模型来准确预测基因的位置和边界基于同源的预测通过与已知基因的序列相似性比较，预测新发现序列中的基因及其可能功能功能注释方法结合多种数据库和计算方法，为预测的基因分配准确的功能标注和生物学意义真核生物基因结构8平均外显子数人类基因的平均外显子数量95%内含子含量人类基因组中内含子序列所占比例

1.5kb平均基因长度人类蛋白质编码基因的平均长度200bp启动子区域典型启动子的核心区域长度基因预测方法基于信号的方法基于内容的方法隐马尔可夫模型识别基因的特征信号，如启动子序列、分析序列的统计特性，如密码子使用偏模型能够整合多种序列特征，处理HMM剪接位点、终止密码子等这些方法依好性、含量等通过机器学习算法训基因结构的复杂性、GC GeneMark赖于序列特征的模式识别，准确率较高练模型，识别编码区域的统计特征等软件广泛应用进行基Augustus HMM但可能遗漏非典型基因因预测基因功能注释功能本体通路注释GO KEGG提供标准化的基因功能分类体系，包括分将基因映射到已知的代谢通路和信号传导通路，揭示基因Gene Ontology子功能、生物过程和细胞组分三个维度在细胞生理过程中的作用蛋白质结构域整合注释策略通过、等数据库识别蛋白质的功能域，预结合多种注释方法和数据源，提供全面准确的基因功能预Pfam InterPro测蛋白质的分子功能和催化活性测和验证转录调控分析第五部分蛋白质结构生物信息学结构层次理解掌握蛋白质从一级到四级结构的层次关系，理解序列如何决定结构，结构如何决定功能的基本原理预测方法发展从传统的同源建模到深度学习驱动的从头预测，蛋白质结构预测技术正在经历革命性变化应用领域拓展结构生物信息学在药物设计、蛋白质工程、系统生物学等领域发挥越来越重要的作用蛋白质结构基础蛋白质结构的四个层次相互关联，共同决定蛋白质的生物学功能一级结构是氨基酸序列，二级结构包括螺旋和折叠，三级结构α-β-是完整的三维折叠，四级结构是多个亚基的组装蛋白质结构预测同源建模深度学习应用基于已知结构的同源蛋白质进行结构预测，准确率高但人工智能技术在结构预测中的突破性应用，显著提高预依赖模板可用性测精度1234从头预测革命AlphaFold仅根据氨基酸序列进行结构预测，计算复杂但适用范围的实现了接近实验精度的结构DeepMind AlphaFold2广预测蛋白质功能预测基于序列基于结构相互作用预测通过序列相似性利用三维结构信和保守域分析预息识别功能位点预测蛋白质间的测蛋白质功能，和催化机制，提相互作用网络，是最基础也是最供更深入的功能揭示蛋白质在细重要的功能预测理解胞过程中的协同方法作用功能位点识别识别蛋白质的活性位点、结合位点等关键功能区域，指导实验验证分子对接与药物设计分子对接原理模拟小分子化合物与蛋白质靶点的结合过程，预测结合模式和亲和力，为药物设计提供理论基础虚拟筛选技术在大型化合物库中快速筛选潜在的活性化合物，大大降低新药研发的时间和成本基于结构设计利用靶点蛋白质的三维结构信息，设计具有特定结合特性的新型药物分子成功应用案例从HIV蛋白酶抑制剂到新冠病毒药物，计算机辅助药物设计已取得多项重要突破第六部分高通量数据分析测序技术革命多组学整合计算挑战从第一代测序到第三代单分子测基因组学、转录组学、蛋白质组学等多海量数据的存储、处理和分析需要先进Sanger序，测序技术的飞速发展为生物学研究个组学层面的数据整合分析，为系统性的计算方法和高性能计算资源，推动了带来了前所未有的数据量和分析挑战理解生物过程提供全新视角生物信息学算法的创新发展高通量测序技术基因组学数据分析基因组组装将短读长序列拼接成完整基因组，涉及复杂的图论算法和重复序列处理技术2变异检测识别个体间的遗传差异，包括、插入缺失和结构变异的检测和注释SNP结构变异分析检测大片段插入、缺失、倒位等复杂变异，对疾病研究和进化分析具有重要意义4全基因组关联分析将基因型与表型关联，发现疾病易感基因和药物反应位点GWAS转录组学数据分析实验设计差异表达实验的样本选择、重复设置和识别不同条件下表达水平发生显著变化RNA-Seq测序深度规划影响后续分析质量的基因非编码转录本拼接RNA识别和功能注释长非编码、分析可变剪接事件，发现新的转录本异RNA等调控分子构体microRNA蛋白质组学数据分析翻译后修饰磷酸化、甲基化等修饰分析1蛋白质定量2标记和无标记定量方法蛋白质鉴定3质谱谱图解析和数据库搜索质谱数据处理4原始数据预处理和质量控制表观基因组学分析甲基化DNA1分析甲基化模式与基因表达调控的关系组蛋白修饰2数据分析，绘制染色质修饰图谱ChIP-seq染色质开放性和分析染色质可及性ATAC-seq FAIRE-seq三维基因组技术揭示染色质三维结构和基因调控Hi-C第七部分系统生物学生物网络构建系统生物学通过构建复杂的生物分子相互作用网络，揭示细胞功能的系统性机制和调控原理代谢通路分析整合代谢组学数据，分析代谢流动态变化，理解细胞能量代谢和物质转化的系统性规律多组学整合将基因组、转录组、蛋白质组等多层次数据整合分析，构建全面的生物系统模型生物网络分析蛋白质相互作用网络构建和分析蛋白质间的物理相互作用网络，识别功能模块和关键调控节点，理解细胞功能的分子基础基因调控网络重建转录因子与靶基因间的调控关系，揭示基因表达调控的层次结构和动态变化规律代谢网络分析代谢物间的转化关系和酶催化反应网络，理解细胞代谢的系统性特征和调控机制网络拓扑分析运用图论方法分析网络的拓扑性质，识别枢纽节点、模块结构和网络鲁棒性特征代谢通路分析300+通路数KEGG人类代谢通路总数8000+代谢物种类人体内已知代谢物数量4000+代谢酶数量参与人体代谢的酶类总数95%通路覆盖率主要代谢通路的数据库覆盖程度系统建模方法微分方程模型使用常微分方程和偏微分方程描述生物系统的动态行为，适合建模酶动力学和信号传导过程布尔网络模型将基因调控关系简化为开关状态，适合大规模基因调控网络的定性分析和长期行为预测随机模拟方法考虑生物系统的随机性和噪声，使用蒙特卡罗方法和算法模拟Gillespie系统随机行为多尺度建模整合分子、细胞、组织等不同尺度的信息，构建跨尺度的生物系统综合模型第八部分生物信息学应用医学生物信息学药物研发应用农业生物信息学环境生物信息学在疾病诊断、治疗和预防中加速新药发现和药物重定位作物改良和农业可持续发展生态系统监测和环境保护应的应用研究支持用精准医疗中的生物信息学精准医疗代表了生物信息学在临床应用的最前沿通过个人基因组分析，医生能够为患者制定个性化的治疗方案，预测疾病风险，优化药物选择，并监测治疗效果癌症基因组学的发展使得靶向治疗成为可能，显著改善了患者预后药物研发中的生物信息学。