生物化学与分子生物学 课件

生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学是从分子水平探讨生命现象本质的重要学科，是医学专业的基础必修课程本课程将带领学生深入了解生物大分子的结构与功能、物质代谢的调节机制以及遗传信息传递的分子基础通过系统学习，学生将掌握生命科学的核心理论知识，为后续的临床医学学习奠定坚实基础课程融合了生物大分子、代谢和遗传信息传递三大核心领域，构建完整的分子生物学知识体系课程概述课程性质学习目标专业基础必修课，是医学教育全面掌握生物化学与分子生物的重要组成部分，为临床医学、学的基础理论、基本知识和基基础医学等医学类专业学生提本技术，培养科学思维和实验供必需的理论基础技能内容结构课程分为6大单元，采用理论与实验相结合的教学模式，确保学生既掌握理论知识又具备实践能力课程单元划分第一单元生物大分子的结构与功能深入学习蛋白质、核酸、糖类和脂类的基本结构特点及其生物学功能第二单元物质代谢与调节上掌握糖代谢、生物氧化等重要代谢过程的分子机制第三单元物质代谢与调节下学习脂质代谢、氨基酸代谢和核苷酸代谢的调控机制4第

四、五单元遗传信息的传递系统了解DNA复制、转录、翻译等遗传信息传递过程第六单元专题篇深入探讨血液生化、肝脏生化及现代分子生物学技术应用第一单元生物大分子的结构与功能核心内容学习重点本单元重点讲解蛋白质、核酸、糖类和脂类四大生物大分子的基掌握各类生物大分子的化学组成、空间结构层次以及结构与功能本结构特征通过学习分子结构，深入理解这些大分子在生命活的关系理解分子识别、分子结合等重要概念动中发挥的重要生物学功能通过结构分析，预测分子功能，培养从分子水平思考生命现象的特别强调分子间相互作用对维持生命活动的重要性，为后续学习科学思维能力代谢和遗传信息传递奠定分子基础氨基酸的结构与性质20种常见氨基酸酸碱性质按侧链性质分为非极性、极性不带电、酸性氨基和羧基的电离特性决定氨基酸的缓冲作和碱性四大类用光学活性物理化学性质除甘氨酸外都具有手性碳原子，存在L型和D溶解度、熔点等性质与侧链结构密切相关型异构体蛋白质的结构层次四级结构多个亚基的空间组装三级结构整体空间构象二级结构α螺旋和β折叠一级结构氨基酸序列蛋白质的四级结构层次体现了从简单到复杂的组织原理一级结构决定高级结构，结构决定功能氢键、疏水作用、静电相互作用等分子间力维持蛋白质的稳定构象结构域和模块化折叠使蛋白质具有特定的生物学功能蛋白质的功能催化功能运输功能防御功能酶蛋白催化生血红蛋白运输抗体识别并中化反应，具有氧气，载脂蛋和外来抗原，高效性和特异白运输脂质，补体蛋白参与性，是细胞代载体蛋白跨膜免疫反应，维谢的关键调节转运各种物质护机体健康因子结构功能胶原蛋白构成结缔组织，角蛋白形成毛发和指甲，提供机械支撑酶的基本特性化学本质绝大多数酶是蛋白质，少数是RNA按功能分为六大类氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶和合成酶催化特点高效性催化效率比无机催化剂高106-1012倍特异性对底物和反应类型都有严格的选择性活性中心酶分子中直接与底物结合并催化反应的部位包括结合部位和催化部位，决定酶的特异性米氏方程描述酶催化反应动力学的数学模型V=Vmax[S]/Km+[S]，Km值反映酶对底物的亲和力核酸的基本结构核苷酸组成由磷酸、戊糖和含氮碱基组成的基本单位DNA双螺旋两条反向平行的多聚核苷酸链形成的右手螺旋结构RNA类型mRNA、tRNA、rRNA等具有不同的结构特点和功能核酸是遗传信息的载体DNA通过碱基配对原则储存遗传信息，RNA参与基因表达过程磷酸二酯键连接核苷酸形成长链，氢键维持双链结构的稳定性糖类的结构与功能单糖双糖多糖葡萄糖、果糖、半乳糖等是最简单的蔗糖、乳糖、麦芽糖由两个单糖分子淀粉、糖原、纤维素等由多个单糖聚糖类，具有还原性葡萄糖是细胞主通过糖苷键连接形成乳糖不耐受与合而成糖原是动物体内主要的糖类要的能量来源，通过糖酵解和三羧酸乳糖酶缺陷有关，是常见的遗传性疾储存形式，主要分布在肝脏和肌肉中循环产生ATP病脂质的结构与功能脂肪酸与中性脂肪脂肪酸是长链羧酸，饱和与不饱和程度影响膜流动性三酰甘油是主要的能量储存形式，提供的能量是糖类的两倍多磷脂与生物膜磷脂分子具有亲水头部和疏水尾部，形成双分子层结构构成细胞膜的基本骨架膜的流动性对细胞功能至关重要固醇类化合物胆固醇调节膜流动性，是类固醇激素和胆汁酸的前体睾酮、雌激素、皮质醇等激素都来源于胆固醇生物膜的结构与功能流动镶嵌模型膜蛋白功能磷脂双分子层形成膜的基本框架，膜蛋载体蛋白、通道蛋白、受体蛋白执行不2白镶嵌其中同的生理功能信号传递膜转运系统细胞连接和受体介导的信号转导维持细主动转运、被动扩散调节物质跨膜运输胞通讯第二单元物质代谢与调节上代谢基本概念能量代谢特点代谢是细胞内所有化学反应的总和，包括分解代谢和合成代谢两糖类是细胞主要的能量来源，通过糖酵解、三羧酸循环和电子传个方面分解代谢释放能量，合成代谢消耗能量构建生物大分子递链逐步氧化产生ATP代谢调控涉及变构调节、共价修饰和基因表达调控代谢途径通过酶催化的连续反应实现，具有严格的调控机制确保不同代谢途径相互关联，形成复杂的代谢网络，适应细胞在不同细胞能量平衡和物质需求生理状态下的需求生物能学原理

7.3ATP水解标准条件下每摩尔ATP水解释放

7.3千卡能量3高能磷酸键ATP分子含有3个磷酸基团，其中2个是高能磷酸键38葡萄糖氧化完全氧化一分子葡萄糖理论上可产生38个ATP-686自由能变化葡萄糖完全氧化的标准自由能变化为-686千卡/摩尔糖酵解葡萄糖活化前三步反应消耗2个ATP将葡萄糖转化为果糖-1,6-二磷酸六碳糖裂解醛缩酶催化果糖二磷酸裂解为两个三碳糖磷酸能量产生后续反应产生4个ATP和2个NADH，净产生2个ATP丙酮酸形成最终产物丙酮酸可进入三羧酸循环进一步氧化三羧酸循环乙酰CoA进入脱羧反应与草酰乙酸结合形成柠檬酸，开始循环两次脱羧反应释放CO2，产生NADH电子载体还原底物磷酸化产生3个NADH、1个FADH2供电子传递链使琥珀酰CoA合成酶催化产生1个GTPATP用电子传递链与氧化磷酸化复合体INADH-泛醌氧化还原酶，将电子从NADH传递给泛醌，同时泵出4个质子复合体II琥珀酸-泛醌氧化还原酶，FADH2的电子进入点，不泵质子复合体III泛醌-细胞色素c氧化还原酶，泵出4个质子形成质子梯度复合体IV细胞色素c氧化酶，催化氧气还原成水，泵出2个质子糖原代谢糖原合成葡萄糖经UDP-葡萄糖中间体，由糖原合酶催化形成α-1,4糖苷键，分支酶形成α-1,6糖苷键糖原分解糖原磷酸化酶从非还原端逐步移除葡萄糖残基，产生1-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径激素调控胰岛素促进糖原合成，胰高血糖素和肾上腺素促进糖原分解，通过cAMP信号通路调节糖原贮存病酶缺陷导致的遗传性疾病，如I型糖原贮存病缺乏葡萄糖-6-磷酸酶糖异生作用关键酶与调控底物来源丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮乳酸Cori循环、氨基酸主要是酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶和丙氨酸、甘油和丙酸等非糖物质葡萄糖-6-磷酸酶是糖异生的关都可作为糖异生的底物肌肉产键限速酶这些酶与糖酵解相应生的乳酸在肝脏转化为葡萄糖酶受到reciprocal调节生理意义在饥饿状态下维持血糖稳定，为大脑等糖依赖性组织提供能量肝脏是主要的糖异生器官，肾脏在酸中毒时也参与糖异生五碳磷酸戊糖途径氧化相葡萄糖-6-磷酸脱氢酶催化的第一步是限速步骤，产生NADPH和核糖-5-磷酸非氧化相通过转酮酶和转醛酶的作用，实现戊糖与己糖、庚糖之间的相互转化NADPH产生为还原性生物合成提供还原力，参与脂肪酸合成、胆固醇合成和谷胱甘肽还原核糖合成提供核苷酸合成所需的核糖-5-磷酸，是DNA和RNA合成的重要前体第三单元物质代谢与调节下脂质代谢氨基酸代谢核苷酸代谢脂肪酸的β氧化和合成，蛋白质分解产生的氨基嘌呤和嘧啶核苷酸的从胆固醇代谢，磷脂合成酸经转氨基作用和脱氨头合成与补救合成途径，与细胞膜组成的调节机基作用进入各种代谢途以及分解代谢过程制径代谢整合不同组织器官的代谢特点和各代谢途径在生理状态下的协调调节脂肪酸的氧化载体转运β氧化螺旋长链脂肪酸通过肉碱载体系统进入线粒每轮氧化移除两个碳原子，产生一个乙体基质酰CoA特殊脂肪酸能量产生奇数碳链和不饱和脂肪酸需要特殊的酶每轮β氧化产生1个FADH2和1个NADH系统脂肪酸的合成合成酶复合体脂肪酸合成酶是多功能酶复合体，催化从乙酰CoA到棕榈酸的全过程调控机制乙酰CoA羧化酶是限速酶，受柠檬酸激活，受棕榈酰CoA抑制与氧化比较合成在胞质进行，氧化在线粒体，两过程在细胞内分室进行脂肪酸合成需要大量的NADPH作为还原剂，主要来源于磷酸戊糖途径和苹果酸-丙酮酸循环胰岛素促进脂肪酸合成，胰高血糖素抑制合成过程长链脂肪酸和不饱和脂肪酸的合成需要额外的酶系统参与磷脂与胆固醇代谢磷脂合成磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺是主要的膜磷脂，通过CDP-胆碱途径和CDP-乙醇胺途径合成磷脂酶A2催化磷脂水解产生花生四烯酸胆固醇合成HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，受到严格的反馈调节甲羟戊酸是关键中间产物，经过30多步反应形成胆固醇脂蛋白转运VLDL、LDL、HDL参与胆固醇和甘油三酯的转运LDL受体介导胆固醇摄取，HDL参与胆固醇逆转运胆汁酸与激素胆固醇是胆汁酸、类固醇激素的前体7α-羟化酶催化胆汁酸合成的限速步骤氨基酸代谢概述转氨基作用脱氨基作用氨的解毒碳骨架去向氨基转移酶催化氨基在不同氨氧化脱氨基和非氧化脱氨基移氨对神经系统有毒性，通过尿氨基酸碳骨架可转化为葡萄糖基酸间转移，丙氨酸转氨酶和除氨基，产生相应的α-酮酸和素循环转化为尿素，或与谷氨糖原性、脂肪酸致酮性或天冬氨酸转氨酶是重要的诊断氨，为后续代谢做准备酸结合形成谷氨酰胺直接氧化产能指标特殊氨基酸代谢芳香族氨基酸含硫氨基酸苯丙氨酸羟化酶将苯丙氨酸转化为酪氨酸，该酶缺陷导致苯丙酮蛋氨酸通过S-腺苷蛋氨酸参与甲基化反应，是重要的甲基供体尿症酪氨酸是多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素和甲状腺激素半胱氨酸含有巯基，参与蛋白质二硫键形成的前体同型半胱氨酸水平升高与心血管疾病风险增加相关，可通过补充色氨酸是5-羟色胺血清素和烟酸的前体，参与神经递质合成和叶酸、维生素B6和B12降低维生素代谢核苷酸代谢补救合成回收利用现有碱基从头合成从简单前体物质合成嘌呤合成以磷酸核糖为起始物质嘧啶合成先合成碱基再与磷酸核糖结合核苷酸合成需要消耗大量能量和氨基酸叶酸和维生素B12参与一碳单位转移抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤通过抑制核苷酸合成发挥作用痛风是嘌呤代谢异常导致的疾病代谢整合第四单元遗传信息的传递上DNA复制遗传信息在细胞分裂前的精确复制，确保遗传信息的稳定传递2转录过程以DNA为模板合成RNA，将遗传信息转录成可执行的分子指令RNA加工初级转录产物经过剪接、修饰形成成熟的功能性RNA分子4表达调控基因表达在多个水平受到精密调控，适应细胞的功能需求的复制DNA复制起始DNA解螺旋酶打开双链形成复制叉，单链结合蛋白稳定单链DNA引物酶合成RNA引物为DNA聚合酶提供3-OH起始点连续与不连续合成前导链连续合成，滞后链不连续合成形成冈崎片段DNA聚合酶III负责主要合成，DNA聚合酶I移除引物并填补空隙校对与修复DNA聚合酶具有3-5外切酶活性进行校对，错配修复系统纠正复制错误，确保复制保真性达到

99.9%以上的损伤与修复DNA损伤类型修复机制紫外线引起胸腺嘧啶二聚体，化光修复直接修复胸腺嘧啶二聚体，学物质导致碱基修饰，自发性脱碱基切除修复处理单个碱基损伤，嘌呤和脱嘧啶，以及DNA链断裂核苷酸切除修复处理大的DNA损等多种损伤形式威胁基因组稳定伤如紫外线损伤性临床意义DNA修复缺陷与癌症发生密切相关着色性干皮病患者缺乏核苷酸切除修复能力，BRCA基因突变影响同源重组修复的转录RNA转录起始RNA聚合酶与转录因子结合在启动子区域，形成转录起始复合体TATA盒是重要的启动子元件转录延伸RNA聚合酶沿DNA模板链移动，合成与模板链互补的RNA链转录泡维持DNA双链局部解开转录终止Rho依赖性和Rho非依赖性终止机制控制转录结束多聚A信号序列参与真核生物转录终止转录调控增强子、沉默子和转录因子精细调节基因转录水平，实现组织特异性和时间特异性表达的加工修饰RNA5帽子结构3多聚A尾巴7-甲基鸟苷酸通过5-5三磷酸键连接，多聚A聚合酶在多聚A信号序列处添加保护mRNA免受5外切酶降解200个左右的腺苷酸残基选择性剪接RNA剪接4同一基因通过不同剪接模式产生多种剪接体识别剪接位点，移除内含子保留mRNA异构体，增加蛋白质多样性外显子形成成熟mRNA第五单元遗传信息的传递下翻译过程调控机制核糖体作为蛋白质合成的分子机器，按照mRNA上的遗传密码基因表达在转录、转录后、翻译和翻译后多个水平受到调控表将氨基酸连接成多肽链tRNA作为适配器分子，确保氨基酸按观遗传修饰、非编码RNA、蛋白质修饰等机制精细调节基因表正确顺序组装达翻译包括起始、延伸和终止三个阶段，每个阶段都有专门的因子细胞信号转导将外界信息传递到基因表达调控网络，使细胞能够参与调控，确保蛋白质合成的准确性和效率适应环境变化和执行特定功能遗传密码64密码子总数4种碱基组成的三联体密码子理论上有64种组合20氨基酸种类标准遗传密码编码20种天然氨基酸3终止密码子UAG、UAA、UGA三个密码子不编码氨基酸，作为翻译终止信号1起始密码子AUG既编码蛋氨酸，又作为翻译起始信号蛋白质的合成氨酰-tRNA形成翻译三阶段氨酰-tRNA合成酶催化氨基酸与相应tRNA结合，消耗起始、延伸、终止各阶段由专门的蛋白因子调控和催化ATP确保准确性2核糖体功能能量消耗大小两个亚基组成，含有A、P、E三个位点，rRNA具每个氨基酸加入需要消耗4个高能磷酸键，保证合成效有催化活性率翻译后修饰蛋白质折叠化学修饰蛋白质靶向蛋白质降解分子伴侣如HSP70协助磷酸化调节酶活性，糖信号肽引导蛋白质到达泛素-蛋白酶体系统和新生多肽链正确折叠，基化影响蛋白稳定性，特定细胞器，如内质网、自噬途径调节蛋白质的防止错误折叠和聚集形乙酰化调控基因表达线粒体或细胞核降解和更新成原核生物基因表达调控操纵子模型乳糖操纵子色氨酸操纵子衰减调控Jacob和Monod提出的经典负调控系统，乳糖存在时解阻遏调控系统，色氨酸充足转录水平的精细调控机制，模型，解释细菌如何调控基除阻遏蛋白抑制，激活相关时激活阻遏蛋白，抑制合成通过RNA二级结构变化控制因表达适应环境变化酶基因转录酶基因表达转录延伸真核生物基因表达调控翻译调控miRNA和蛋白因子调节转录后调控RNA剪接和稳定性调节转录调控3转录因子和增强子调节染色质调控4组蛋白修饰和DNA甲基化真核生物基因表达调控比原核生物更加复杂，涉及多个层次的精密调控染色质重塑是第一层调控，决定基因的可接近性转录因子与启动子和增强子结合调节转录起始选择性剪接增加蛋白质多样性表观遗传学DNA甲基化组蛋白修饰胞嘧啶的5位甲基化是重要的表观遗传标记，通常与基因沉组蛋白尾部的甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰形成组蛋白默相关CpG岛的甲基化参与基因组印记和X染色体失活密码，调节染色质结构和基因表达状态非编码RNA疾病关联miRNA、lncRNA、siRNA等非编码RNA通过多种机制调节表观遗传异常与癌症、神经退行性疾病等多种疾病相关，为基因表达，参与发育和疾病过程诊断和治疗提供新的靶点细胞信号转导信号分子识别激素、神经递质、生长因子等信号分子与特异性受体结合第二信使系统cAMP、cGMP、IP

3、DAG等第二信使放大和传递信号磷酸化级联3蛋白激酶和磷酸酶构成的信号级联实现信号放大和整合细胞信号转导是细胞感知和响应环境变化的重要机制G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶等不同类型受体激活不同的信号通路信号通路的交联和整合使细胞能够做出适当的生物学响应第六单元专题篇专题篇将理论知识与临床实践相结合，重点介绍血液和肝脏的生物化学特点，以及维生素在代谢中的重要作用同时介绍现代分子生物学技术的原理和应用，为学生的科研和临床工作奠定技术基础血液的生物化学。