药物化学 课件 药剂学原理与应用

药物化学与药剂学原理及应用欢迎来到年度药物化学与药剂学专业课程本课程由药学与检验学院精2025心设计，旨在为学生提供系统性的药物科学知识体系我们将深入探讨药物分子的设计原理、化学结构与生物活性的关系，以及现代制剂技术的发展与应用通过理论学习与实践案例相结合的方式，帮助学生建立扎实的专业基础课程介绍与学习目标12课程定位能力培养药物化学与药剂学是药学专业培养学生具备药物分子设计、的核心课程，连接基础化学与制剂工艺开发及质量控制的专临床应用的重要桥梁业技能3理论应用强调理论知识与实际应用的有机结合，提升解决实际问题的能力药物化学的发展历程1古代草药时期人类最早通过天然植物提取物治疗疾病，积累了丰富的经验2近代化学合成世纪开始，化学合成技术推动了现代药物化学的诞生与发展193现代分子设计计算机辅助药物设计、结构生物学等技术革新了药物研发模式药物化学的主要内容化学结构分析理化性质研究体内代谢机制研究药物分子的空间构型、电子分布及探讨药物的溶解度、稳定性、脂水分配阐明药物在体内的代谢途径、代谢产物化学键特征通过光谱学、质谱学等现系数等关键理化参数这些性质直接影及其生物活性重点关注细胞色素P450代分析技术，精确解析药物的分子结响药物的生物利用度、体内分布及代谢酶系的作用机制，为药物相互作用预测构，为后续的构效关系研究奠定基础过程，是制剂设计的重要依据提供理论支撑药物的命名与分类原则国际通用药名（）结构分类法INN世界卫生组织制定的统一命名体根据药物的化学骨架和功能基团系，确保全球药物名称的标准进行分类，如内酰胺类、喹诺β-化命名遵循特定的词根和酮类等这种分类方法有助于理INN词缀规则，便于识别药物的化学解同类药物的共同特征和作用机类别和药理作用制药理作用分类按照药物的治疗用途和作用靶点分类，如抗菌药、抗肿瘤药、心血管药物等便于临床医师根据疾病类型选择合适的治疗药物常见化学药物的结构特征芳香族化合物杂环化合物链状化合物含有苯环结构的药物，环状结构中含有氮、直链或支链结构的药物如阿司匹林、对乙酰氨氧、硫等杂原子，如喹分子，如脂肪酸类、氨基酚等，具有良好的化诺酮、嘧啶类药物，生基酸衍生物，代谢特征学稳定性物活性显著独特药物的理化性质与药效关系溶解度影响脂水分配水溶性决定药物的吸收速率值影响膜通透性Log P口服给药的关键因素血脑屏障穿透能力••12生物利用度的基础细胞膜转运效率••电离状态分子量效应43值决定生理下的存在形式分子大小与药代动力学pKa pH组织分布特征口服吸收的限制因子••载体转运选择性肾脏清除的影响••药物的体内过程（）ADME吸收（Absorption）药物从给药部位进入血液循环的过程主要包括胃肠道吸收、肺部吸收、皮肤吸收等途径，受到药物理化性质和生理因素的双重影响分布（Distribution）药物随血液循环分布到各组织器官的过程分布容积、蛋白结合率、组织亲和力等因素决定了药物在体内的分布特征和浓度变化代谢（Metabolism）药物在体内发生的化学转化过程，主要在肝脏进行通过相代谢（氧化、还I原、水解）和相代谢（结合反应）使药物失活或激活II排泄（Excretion）药物及其代谢产物从体内清除的过程主要通过肾脏、胆汁、肺部、皮肤等途径排出，清除速率影响药物的作用持续时间药物的化学结构与作用机制受体结合药物与靶受体的特异性结合构象匹配分子空间结构的互补性识别分子间作用力氢键、范德华力、疏水作用的协同效应电荷分布静电相互作用与电荷转移复合物形成药物活性的分子基础氢键作用氢键供体与受体基团的相互作用是药物与生物大分子结合的重要驱动力疏水相互作用非极性基团间的疏水作用影响药物的膜通透性和蛋白结合能力静电相互作用带电基团间的库仑力对药物的选择性和结合强度起决定性作用创新药物设计方法药效团模型构建基于已知活性化合物的三维结构特征，识别并提取关键的药效团元素通过叠合分析确定氢键供体、氢键受体、疏水中心等关键特征点的空间排列方式分子对接筛选利用计算机模拟技术将小分子化合物与蛋白质靶点进行对接计算评估结合亲和力、结合模式和相互作用特征，从化合物库中筛选出潜在的先导化合物虚拟化合物库设计运用人工智能和机器学习算法预测新化合物的生物活性结合模型和深度学习技术，设计具有期望性质的新型药物分QSAR子，大幅提高研发效率药剂学基本概念制剂的定义药剂学的作用制剂是指为适应治疗或预防的药剂学研究药物制剂的基本理需要而制备的不同给药形式的论、处方设计、制备工艺和质具体药品它将原料药加工成量控制它是连接药物化学与适合临床使用的药物形式，确临床应用的重要纽带，确保药保药效的发挥和用药安全物能够安全有效地发挥治疗作用与药物化学的关系药物化学为药剂学提供分子基础和理化性质数据，而药剂学则将化学原理转化为实际的药物产品两者相互依存，共同推动药物科学的发展药物制剂的类型固体制剂液体制剂其他剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等形式片包括注射剂、口服液、滴眼剂等注射半固体制剂如软膏、凝胶主要用于局部剂具有剂量准确、稳定性好、便于携带剂起效迅速，生物利用度高，适用于急给药气雾剂和粉雾剂适用于呼吸系统等优点，是最常用的口服剂型胶囊剂救和重症患者口服液便于儿童和老年疾病治疗贴剂提供持续的经皮给药途能够掩盖药物的不良味道，提高患者依患者服用，吸收快速径从性水溶液与非水溶液软膏剂与乳膏剂••普通片剂与包衣片剂•混悬液与乳剂定量气雾剂••硬胶囊与软胶囊•静脉注射与肌肉注射透皮贴剂系统••速释与缓释颗粒•制剂工艺基础与关键参数

0.1-10μm85%粒径范围溶出度标准药物粒子大小直接影响溶出速度和生多数口服制剂要求在规定时间内达到物利用度的最低溶出率2-8稳定范围pH大多数药物制剂的最适值范围，pH确保化学稳定性药物释放与控释机制速释系统缓释系统药物在分钟内快速释放，适用于需要30药物在数小时内持续释放，减少给药频迅速起效的治疗情况，如急性疼痛缓解次，提高患者依从性和治疗便利性靶向系统控释系统将药物定向输送到特定的组织或细胞，按照预设的释放曲线精确控制药物释放提高治疗效果并减少副作用速率，维持稳定的血药浓度药物制剂的安全性与稳定性化学稳定性物理稳定性防止药物发生氧化、水解、聚合保持制剂的外观、质地、粒径分等化学反应通过添加抗氧剂、布等物理性质不变对于混悬剂螯合剂、调节值等方法提高化防止沉降分层，对于乳剂防止相pH学稳定性，确保药物活性成分的分离，对于固体制剂防止结晶转完整性变微生物稳定性防止微生物污染和生长繁殖通过无菌操作、添加防腐剂、控制水分活度等手段，确保制剂在储存和使用过程中的微生物安全性药品生产工艺案例原料预处理1对原料药进行粉碎、过筛、干燥等预处理，确保粒径均匀和水分含量达标2混合制粒将原料药与辅料按处方配比混合，通过湿法或干法制粒改善流动性和压缩性压片成型3使用压片机将颗粒压制成片剂，控制片重、硬度、崩解时限等关键质量指标4包装检验对成品进行全面质量检验，合格后进行密封包装并贴附标签，确保产品质量药物的体内稳定性酶催化降解细胞色素、酯酶等代谢酶对药物的催化作用P450代谢产物分析运用等技术识别和定量分析药物代谢产物LC-MS蛋白药物保护通过化学修饰、载体包封等方法提高生物药稳定性药物的临床储存与运输温度控制避光保护湿度管理常温药品储存在℃，许多药物对光敏感，需要避相对湿度应控制在15-2545-75%冷藏药品保持℃，冷冻光储存紫外线和可见光会范围内过高湿度会导致药2-8药品维持在℃以下温引起光化学反应，导致药物物吸湿结块、微生物生长，-20度偏离会导致药物活性降低分解产生有害物质或失去药过低湿度可能引起静电问或分解失效效题冷链运输疫苗、胰岛素等生物制品需要全程冷链运输配备温度监控系统，确保运输过程中温度始终保持在规定范围内药物质量控制与检验化学检验方法物理检验项目微生物检验采用高效液相色谱（）、气相色谱包括外观、粒度分布、溶出度、崩解时无菌制剂需进行无菌检查，非无菌制剂HPLC（）等现代仪器分析技术，精确测定限等物理性质检测这些指标直接影响需检测微生物限度包括细菌总数、霉GC药物的含量、纯度和有关物质质谱联药物的生物利用度和临床疗效，是制剂菌酵母菌数及特定致病菌的检测，确保用技术可进一步确认药物结构和鉴别杂质量评价的重要内容用药安全性质磺胺类药物作用靶点抑制细菌叶酸合成酶结构特征2对氨基苯磺酰胺基本骨架合成路线由苯胺经磺酰化反应制备临床应用治疗泌尿道感染等细菌性疾病喹诺酮类抗菌药物回旋酶抑制DNA1特异性抑制细菌回旋酶和拓扑异构酶，阻断复制DNA IVDNA广谱抗菌活性对革兰阳性和革兰阴性细菌均有良好抗菌效果药代动力学优势口服生物利用度高，组织穿透性好，半衰期长内酰胺抗生素β-青霉素类头孢菌素类经典的内酰胺抗生素四代头孢菌素发展历程β-天然青霉素抗菌谱逐代扩大•G•12半合成青霉素内酰胺酶稳定性提高••β-结构改造耐药机制43针对耐药性的分子修饰内酰胺酶产生是主要耐药原因β-侧链优化设计酶抑制剂联用策略••杂环引入策略新型内酰胺类开发••β-抗病毒药物原理核苷类似物非核苷类药物新冠治疗药物模拟天然核苷酸结构，干扰病毒或通过与病毒蛋白直接结合发挥抗病毒作针对开发的特效药物，如DNA SARS-CoV-2合成如阿昔洛韦治疗疱疹病毒感用包括蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂瑞德西韦、帕克斯洛维德等这些药物RNA染，齐多夫定用于治疗这类药物通等这类药物针对病毒生命周期的特定在新冠疫情中发挥了重要作用，为抗病HIV过竞争性抑制病毒聚合酶，阻断病毒复环节，具有高度选择性毒药物研发提供了新的思路和方法制过程蛋白酶抑制剂聚合酶抑制剂•HIV•RNA聚合酶抑制剂•DNA神经氨酸酶抑制剂蛋白酶抑制剂••3CL逆转录酶抑制剂•病毒进入抑制剂单克隆抗体疗法••依赖的聚合酶抑制剂•RNA RNA心血管药物利尿药通过促进钠离子和水分排泄降低血压噻嗪类利尿药抑制远曲小管的钠氯转运体，袢利尿药作用于亨利袢升支粗段，保钾利尿药作用于集合管ACE抑制剂抑制血管紧张素转换酶，阻断肾素血管紧张素醛固酮系统如卡托普利、依--那普利等，具有降压、改善心功能、保护肾脏等多重作用受体阻滞剂β阻断心脏β1受体，降低心率和心肌收缩力美托洛尔、阿替洛尔等选择性β1受体阻滞剂在高血压和心律失常治疗中应用广泛钙通道阻滞剂阻断型钙通道，抑制钙离子内流硝苯地平类主要作用于血管平滑肌，维拉L帕米类对心肌作用更强，具有降压和抗心律失常作用抗肿瘤药物机制与发展细胞毒药物传统化疗药物通过干扰复制、蛋白质合成等细胞基本功能杀伤肿瘤DNA细胞烷化剂如环磷酰胺通过交联阻止细胞分裂，紫杉醇稳定微管DNA阻断细胞周期靶向治疗药物针对肿瘤细胞特异性分子靶点设计的药物如伊马替尼抑制BCR-融合蛋白，曲妥珠单抗靶向受体，这类药物选择性高，副ABL HER2作用相对较小免疫治疗药物通过激活或增强机体免疫系统抗肿瘤能力抑制剂如PD-1/PD-L1纳武利尤单抗解除免疫抑制，细胞疗法改造患者细胞攻CAR-T T击肿瘤，开创了肿瘤治疗新纪元镇痛与麻醉药物阿片类镇痛药非甾体抗炎药作用于中枢神经系统的阿片受通过抑制环氧化酶（）COX体，产生强效镇痛作用吗减少前列腺素合成，具有镇啡、芬太尼等药物通过激活痛、抗炎、解热作用阿司匹μ阿片受体发挥镇痛效果，但存林、布洛芬等药物广泛用于轻在成瘾性和呼吸抑制风险，需中度疼痛治疗，选择性COX-严格管理使用抑制剂可减少胃肠道不良反2应局部麻醉药阻断神经纤维的钠离子通道，阻止神经冲动传导利多卡因、普鲁卡因等药物在外科手术和疼痛治疗中发挥重要作用，具有起效快、安全性高的特点糖尿病用药磺酰脲类双胍类药物刺激胰岛细胞分泌胰岛素，是二甲双胍是型糖尿病的一线治β2经典的口服降糖药格列本脲、疗药物，主要通过抑制肝糖异格列齐特等通过关闭敏感性生、增加外周组织葡萄糖摄取降ATP钾通道促进胰岛素释放，但可能血糖具有不引起低血糖、有助引起低血糖反应减重等优点，安全性良好受体激动剂GLP-1模拟肠促胰素作用，葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌利拉鲁肽、司美格鲁肽等新型药物不仅控制血糖，还具有减重、保护心血管等额外益处抗抑郁药与精神药物1三环类抗抑郁药第一代抗抑郁药，阻断多种神经递质再摄取虽然疗效确切，但副作用较多，包括抗胆碱能作用、心脏毒性等2选择性再摄取抑制剂5-HT类药物如氟西汀、帕罗西汀选择性抑制羟色胺再摄取，SSRI5-副作用相对较少，是目前抗抑郁治疗的主流药物3新型抗抑郁药类如文拉法辛同时作用于和去甲肾上腺素系统，米SNRI5-HT氮平通过不同机制发挥抗抑郁作用激素与类固醇药物性激素类盐皮质激素雌激素、雄激素及其类似物调节水盐代谢平衡激素替代治疗醛固酮受体作用••糖皮质激素合成策略避孕药物开发肾上腺皮质功能不全治疗••强效抗炎免疫抑制作用半合成和全合成路线氢化可的松、泼尼松天然激素结构改造••多系统炎症性疾病治疗选择性受体调节剂••2314维生素药物基础水溶性维生素脂溶性维生素临床应用实例包括维生素族和维生素，不在体内储包括维生素、、、，可在体内储维生素类药物在临床治疗中发挥重要作B CA DE K存，需要经常补充维生素参与糖代存，过量摄入可能引起中毒维生素调用叶酸用于预防神经管缺陷，维生素B1D D谢，维生素参与造血过程，维生素节钙磷代谢，维生素参与凝血过程，维类似物治疗佝偻病和骨质疏松，维生素B12C KK具有抗氧化作用并参与胶原蛋白合成生素具有抗氧化保护细胞膜作用拮抗剂华法林用作抗凝药物E维生素（硫胺素）叶酸补充剂•B1•维生素（视黄醇）维生素（钴胺素）•A维生素制剂•B12•D3维生素（钙化醇）维生素（抗坏血酸）•D复合维生素制剂•C•维生素（生育酚）•E植物来源活性成分开发结构创新基于天然产物骨架的结构修饰与优化黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性生物碱类吗啡、奎宁、紫杉醇等重要药物的天然来源植物资源中药材、民族药等传统药用植物的现代开发仿制药与生物类似药简介结构等同性仿制药必须与原研药具有相同的活性成分、剂量、剂型和给药途径生物等效性研究通过药代动力学研究证明仿制药与原研药的生物等效性质量一致性评价确保仿制药在质量、安全性和有效性方面与原研药一致新药研发流程靶点发现与验证基于疾病机制研究，识别潜在的药物作用靶点通过分子生物学、细胞生物学等方法验证靶点的成药性和安全性，为后续药物设计奠定基础先导化合物筛选利用高通量筛选技术从化合物库中寻找具有生物活性的先导化合物结合计算机辅助药物设计，优化化合物结构，提高活性和选择性药物优化与开发对先导化合物进行结构改造和优化，改善药代动力学性质、降低毒性、增强稳定性完成候选化合物的大规模合成和质量研究临床前评价进行药理学、毒理学、药代动力学等临床前研究评估候选药物的安全性、有效性和成药性，为申请临床试验提供科学依据药物分子修饰设计前药设计代谢稳定性提升通过化学修饰改善药物的理化性质，在通过引入氟原子、环状结构等方法，增体内经酶解或化学反应释放活性药物，强药物对代谢酶的抗性，延长体内半衰提高生物利用度和靶向性期，减少给药频次溶解性改善选择性增强通过盐型选择、共晶技术、纳米制剂等通过精确的分子设计提高药物与靶蛋白方法提高难溶性药物的溶解度，改善口的结合选择性，减少与其他蛋白的交叉服吸收和注射给药适应性反应，降低副作用发生率药物盐型与晶型选择晶型多态性盐型筛选策略溶解度优化同一化合物可形成不同的晶通过与不同的酸或碱成盐改盐型选择可显著提高难溶性体结构，各晶型在溶解度、善药物性质常用的成盐试药物的溶解速率和溶解度，稳定性、生物利用度方面存剂包括盐酸、硫酸、柠檬从而改善口服生物利用度在显著差异，需要严格控制酸、氢氧化钠等，需综合考某些情况下溶解度可提高数和选择虑稳定性和生物相容性十倍甚至数百倍临床切换考虑从一种盐型切换到另一种盐型需要重新进行生物等效性研究，确保临床疗效和安全性不受影响，避免治疗窗变化纳米药物载体及靶向输送脂质体载体由磷脂双分子层构成的球形囊泡，能包载水溶性和脂溶性药物通过表面修饰聚乙二醇可延长血液循环时间，减少网状内皮系统的清除，提高靶向效率聚合物纳米粒以生物降解性聚合物如聚乳酸、聚己内酯等制备的纳米载体可控制药物释放速率，实现缓释或靶向给药，广泛应用于抗肿瘤药物递送主动靶向修饰在纳米载体表面偶联特异性配体如抗体、适配子、小分子配体等，实现对特定细胞或组织的主动识别和结合，提高药物的治疗指数成功应用案例多柔比星脂质体注射液（）是首个获批的纳米药物，显著降低了心脏毒性Doxil紫杉醇白蛋白纳米粒避免了传统溶剂的过敏反应问题口服固体制剂设计处方设计原则崩解与溶出控制根据原料药的理化性质选择合适通过崩解剂的选择和用量控制片的辅料和制备工艺考虑药物的剂的崩解时间，通过粒径、润湿溶解度、稳定性、流动性等因剂等因素调节药物的溶出速率素，设计合理的处方组成，确保建立体外溶出度与体内吸收的相制剂的质量和疗效关性工艺参数优化压片压力、转速、给料速度等工艺参数直接影响片剂的硬度、脆碎度、含量均匀度等质量指标需要通过实验设计方法进行系统优化注射剂与无菌制剂要点1无菌工艺设计建立严格的无菌操作环境，包括洁净室设计、人员培训、设备消毒等采用层流保护、正压维持等技术确保生产过程的无菌状态2溶液型注射剂药物完全溶解在注射用水或其他溶剂中形成的澄明溶液需要控制pH值、渗透压、热原等质量指标，确保注射安全性3冻干粉针剂通过冷冻干燥技术制备的无菌粉末，使用时加入注射用水溶解适用于在溶液中不稳定的药物，大大延长了保存期限4质量控制要点除常规化学检验外，还需进行无菌检查、细菌内毒素检查、可见异物检查等特殊项目，确保注射剂的安全性控释制剂设计与评估释放机制设计基于扩散、溶蚀、渗透泵等不同机制设计控释系统扩散控制通过载体材料控制药物释放，溶蚀控制依靠载体材料的降解速率，渗透泵系统利用渗透压驱动药物释放释放动力学建模采用零级动力学、一级动力学、模型、Higuchi Korsmeyer-Peppas模型等数学模型描述药物释放规律通过模型拟合优化处方设计，预测体内释放行为体内外相关性验证建立体外溶出试验与体内药代动力学的相关性，验证控释制剂的设计合理性通过模型预测制剂变更对体内行为的影响，IVIVC指导产品开发。