药物化学 课件 药物分子设计与合成策略

药物分子设计与合成策略本课程将深入探讨药物分子设计与合成的核心理论与实践方法我们将从基础概念出发，系统学习药物化学的发展历程、分子设计策略、合成路线规划以及现代前沿技术的应用课程涵盖传统药物设计方法与人工智能驱动的新兴技术，帮助学生掌握从概念到产业化的完整药物开发流程通过理论学习与实例分析相结合，培养学生在药物分子设计与合成方面的创新思维和实践能力药物化学的历史与现状1古代药物化学起源2现代药物研发规模3中国创新药发展从天然药物提取到化学合成的转全球每年投入药物研发资金超过近十年来中国原创新药数量快速增变，标志着现代药物化学的诞生2000亿美元，新药上市数量持续增长，从仿制药大国向创新药强国转19世纪阿司匹林的发现开启了合成长，2023年FDA批准了55个新分变，多个本土创新药获得国际认药物时代子实体药物可药物分子的基本特征结构分类体系理化性质特征药物分子按结构可分为小分子药物、生物大分子药物和纳米药药物分子的溶解性、稳定性、脂水分配系数等理化性质直接影响物小分子药物分子量通常小于500道尔顿，具有良好的细胞膜其药代动力学行为合适的LogP值（1-3）有利于口服吸收透过性常见骨架包括苯环、杂环、脂肪链等，不同骨架决定了药物的基分子极性影响组织分布，氢键供体/受体数量影响膜透过性，这本药理特性和代谢途径些都是药物设计的关键考量因素药物分子设计的主要目标选择性优化精确靶向目标蛋白，减少脱靶效应安全性提升降低毒副作用和不良反应发生率活性增强提高药物与靶点的结合亲和力药代改善优化吸收、分布、代谢、排泄特性药物研发的系统流程靶点发现与验证识别疾病相关分子靶点，验证其成药性和安全性通过基因组学、蛋白组学等技术筛选潜在靶点先导化合物发现通过高通量筛选、虚拟筛选或基于结构的设计方法，发现具有活性的先导化合物分子优化合成对先导化合物进行结构修饰和优化，改善其活性、选择性、药代性质和安全性临床前研究进行药理学、毒理学、药代动力学研究，为临床试验提供科学依据药物合成路线的基本概念路线选择标准综合考虑原料易得性、反应条件温和性、步骤数最少化、收率最大化和成本可控性等因素反合成分析从目标分子出发，逆向思考拆解为简单的起始原料，设计合理的合成路线手性控制策略通过不对称合成、手性分离或手性池方法获得光学纯的手性药物分子药物合成策略简介经济性考量控制合成成本与收益•原料成本优化高效性原则•催化剂回收利用最短步骤实现目标分子•工艺放大可行性•原子经济性反应可持续发展•一锅法合成环境友好的绿色合成•级联反应策略•无毒溶剂使用•废物减量化•能源消耗最小化反合成分析法1目标分子分析识别分子中的关键骨架、官能团和立体中心，确定合成难点和关键步骤2断键策略选择选择合适的断键位点，优先考虑C-C键形成反应，避免复杂的官能团转化3合成子简化将复杂分子拆解为商业可得或易于制备的简单前体化合物4路线可行性评估评估每步反应的文献先例、预期收率和实验可操作性手性合成与不对称催化65%90%手性药物占比光学纯度要求全球上市药物中手性药物所占比例新药申报要求的最低对映体过量值亿$2000手性药物市场全球手性药物年销售额规模不对称催化已成为制备光学纯药物的主流方法金属催化的不对称氢化、氧化、环化等反应在工业生产中广泛应用有机小分子催化如脯氨酸衍生物催化的aldol反应也展现出优异的立体选择性选择性控制策略区域选择性控制立体选择性控制通过电子效应、空间效应和配位利用手性辅助剂、手性催化剂或效应控制反应发生的位点使用底物诱导实现高立体选择性螺导向基团引导反应在特定位置进旋手性和轴手性分子的合成需要行特殊策略化学选择性优化在多官能团分子中实现特定官能团的选择性反应保护基策略和正交反应条件是关键技术合成路线的评价与筛选原子经济性评估计算目标产物分子量与总反应物分子量比值合成效率分析评估总步骤数、整体收率和时间成本商业可行性研究分析原料成本、设备投入和市场竞争力理想的药物合成路线应具备高原子经济性（80%）、较少的合成步骤（10步）和可接受的总收率（30%）环境友好性和工业放大可行性也是重要考量因素药物高通量筛选与分子库合成分子库设计自动化合成基于药效团模型和多样性原则设计化合利用平行合成技术和自动化设备快速制物库，确保结构多样性和类药性备大量候选化合物数据分析优化生物活性筛选运用机器学习算法分析构效关系，指导通过高通量筛选平台快速评估化合物的下一轮分子设计生物活性和选择性分子骨架编辑策略骨架原子替换环系扩环缩环通过C/N原子互换、杂原子插入等方法改变分子骨架经典的苯通过改变环的大小调节分子的构象和生物活性六元环向五元环环-吡啶替换策略可显著改善药物的溶解性和代谢稳定性或七元环的转换常用于优化药物的选择性必需氮原子效应表明在特定位点引入氮原子能够增强药物与靶蛋螺环、桥环等复杂环系的引入可以锁定分子构象，提高与靶点的白的结合亲和力，同时改善药代动力学性质结合特异性，减少不良反应药物结构优化思路官能团修饰策略系统性地替换、添加或删除官能团，观察对生物活性的影响羟基、氨基、羧基等极性基团的引入可改善水溶性，而疏水基团有助于膜透过生物等排体应用利用具有相似理化性质但结构不同的基团进行替换经典等排体如羧酸/四氮唑、酰胺/磺酰胺等在保持活性的同时改善药代性质代谢稳定性调控通过引入氟原子、甲基等基团阻断代谢位点，延长药物半衰期同时需要平衡代谢稳定性与其他药物性质的关系基于靶标结构的药物设计（）SBDD结构解析技术分子对接模拟成功案例分析X射线晶体学、核磁共振、冷冻电镜等技术利用计算机模拟预测小分子与蛋白质的结HIV蛋白酶抑制剂、BCR-ABL激酶抑制剂为药物设计提供高分辨率的靶蛋白三维结合模式，优化分子结构以获得更好的结合等是结构导向药物设计的经典成功案例构信息亲和力片段为基础的药物设计（）FBDD片段筛选筛选分子量150-300的小分子片段库片段连接通过化学连接策略组装活性片段片段生长在活性片段基础上扩展分子结构结构优化精细调节分子性质达到成药标准FBDD方法学已成功应用于多个靶点的药物发现，如BCL-2抑制剂Venetoclax和溴结构域抑制剂等重要药物都是通过FBDD策略发现的别构调控与新型抑制剂别构调节机制共价抑制策略通过结合蛋白质的非活性位点设计能与靶蛋白特定氨基酸残引起构象变化，间接调节酶活基形成共价键的抑制剂，实现性相比正构抑制剂具有更好长效抑制需要精确控制反应的选择性活性避免非特异性结合蛋白相互作用调控针对蛋白-蛋白相互作用界面设计小分子调节剂，为传统不可成药靶点提供新的干预策略人工智能驱动药物设计等新型分子设计PROTACs靶蛋白识别设计能够结合目标蛋白的配体部分，确保特异性识别和结合连接臂设计优化连接臂长度和性质，确保形成稳定的三元复合物连接酶结合E3结合E3泛素连接酶，启动目标蛋白的泛素化降解过程催化循环PROTAC分子可循环使用，实现亚化学计量的蛋白降解效果药物可开发性与分子多属性优化溶解度平衡合成可行性多指标权衡在保持活性的前提下，评估分子的合成难度、综合考虑活性、选择通过分子设计改善水溶成本和放大潜力，确保性、药代、安全性等多性，确保足够的生物利工业化生产的可行性个指标，寻找最优平衡用度点安全性预测运用计算毒理学方法预测潜在毒性，早期识别和规避安全风险有机合成新方法在药物中的应用活化反应有机小分子催化流动化学技术C-H直接活化C-H键进行官能团化，避免传脯氨酸、硫脲、磷酸等有机催化剂在连续流动反应器实现精确的反应控统的预官能团化步骤钯、铑等过渡不对称合成中展现出优异性能相比制，提高反应安全性和效率特别适金属催化的C-H活化为复杂药物分子的金属催化剂，有机催化更加环保且易用于危险反应和快速反应的放大后期修饰提供了高效途径于操作关键反应类型一亲核亲电反应/亲核取代SN21立体化学翻转，适用于一级卤代烷亲电芳香取代芳环官能团化的经典方法选择性控制溶剂、温度、催化剂的精确调控亲核/亲电反应是构建药物分子C-C键和C-杂原子键的基础反应在阿托伐他汀、氯吡格雷等重要药物的合成中，关键的C-C键形成都依赖于精心设计的亲核/亲电反应反应条件的优化对于提高产率和选择性至关重要关键反应类型二偶联反应偶联反应Suzuki Heck硼酸与芳基卤化物的偶联，条件温和，芳基卤化物与烯烃的偶联，形成C=C官能团兼容性好键，广泛用于复杂分子构建其他偶联反应偶联Buchwald-HartwigSonogashira、Stille等反应为分子多形成C-N键的重要方法，在含氮杂环药样性提供更多选择物合成中应用广泛关键反应类型三氧化与还原选择性氧化反应立体选择性还原Swern氧化、DMP氧化等温和氧化条件在药物合成中广泛应CBS还原、Corey-Bakshi-Shibata还原等不对称还原反应能够用这些反应能够在复杂分子中选择性氧化特定官能团，避免副高选择性地制备手性醇类药物中间体反应的发生催化氢化在工业制药中应用最广，通过选择合适的催化剂和反应催化氧化如钌催化的醇氧化、铁催化的C-H氧化为药物分子的后条件可以实现区域选择性和立体选择性还原期修饰提供了高效途径关键反应类型四环化反应分子内环化通过分子内的亲核攻击、自由基环化等方式构建环状结构环化反应的效率直接影响药物合成的整体收率金属催化环化钯催化的Heck环化、金催化的炔烃环化等为复杂环系的构建提供了强有力的工具串联环化反应通过精心设计的串联反应一步构建多个环系，大幅提高合成效率立体控制策略在环化过程中控制新形成立体中心的构型，获得所需的立体异构体保护基的使用与脱除1氨基保护Boc、Fmoc、Cbz等保护基在多肽合成和含氮药物合成中必不可少选择合适的保护基能避免副反应2羟基保护硅基、苄基、乙酰基保护在糖类和天然产物合成中广泛应用不同保护基的脱除条件互相正交3羧基保护甲酯、叔丁酯等保护基在复杂分子合成中保护羧酸官能团，避免与其他试剂发生不需要的反应天然产物药物的合成设计结构简化策略保留关键药效团，简化复杂骨架模块化合成将复杂分子拆解为可管理的合成模块关键键连接识别分子中最难形成的化学键生物合成启发借鉴自然界的生物合成路径设计策略紫杉醇、青蒿素等天然产物药物的全合成代表了有机合成化学的最高水平这些合成不仅验证了结构，更为结构修饰和类似物设计提供了平台先导化合物的优化与改造活性确认与机制研究通过多种生物学实验确认先导化合物的活性和作用机制分子水平的机制研究为后续优化提供方向指导系统性结构修饰围绕先导结构进行系统性的结构修饰，包括官能团替换、链长调节、环系变化等建立详细的构效关系药代动力学优化针对先导化合物的ADMET性质进行针对性改善，提高生物利用度，延长半衰期，降低毒性分子多样性合成技术多组分反应点击化学分岔合成策略Ugi反应、CuAAC、SPAAC从共同前体出Mannich反应等等点击反应条件发，通过不同的多组分反应能够温和、产率高，反应路径快速获一步构建复杂分是构建分子库的得结构多样的化子骨架，快速增理想工具合物系列加分子多样性自动化平台自动化合成平台结合多样性合成策略，能够快速制备大规模化合物库合成路线绿色化策略原子经济性绿色溶剂设计原子利用率高的反应使用环境友好的反应介质•消除反应•水相反应•重排反应•离子液体•多组分反应•超临界CO2能源效率催化剂回收降低反应能耗和条件开发可回收的催化体系•微波辅助•非均相催化•室温反应•固载催化剂•光催化•催化剂再生合成工艺放大与产业化实验室优化小试规模验证反应条件和工艺参数中试放大识别和解决放大过程中的技术难题工业化生产建立稳定可靠的大规模生产工艺质量控制建立完善的质量管理和监控体系工艺放大过程中需要重点关注传热传质、混合效率、杂质控制等关键因素设备材质、反应器设计、安全防护都需要重新评估和优化药物分子计算与模拟分子对接技术分子动力学模拟预测小分子与蛋白质的结合模研究分子体系的动态行为和相式和亲和力AutoDock、互作用GROMACS、Glide等软件在虚拟筛选中发AMBER等程序包提供了强大挥重要作用的模拟功能合成可行性预测利用机器学习算法预测反应产率、选择性和可行性，指导实验设计和路线优化智能自动化合成平台全自动合成系统智能工厂概念集成反应器、分离纯化、分析检将人工智能、物联网、大数据技测于一体的自动化平台能够24术融入药物生产全流程实现从小时无人值守运行，大幅提高合原料到成品的全程智能化控制和成效率和重现性质量监测模块化合成路线开发标准化的合成模块和接口，实现不同反应单元的快速组装和重构，适应多品种小批量生产需求药物分子表征与鉴定核磁共振技术1H NMR、13C NMR、2D NMR等技术全面解析分子结构高场核磁和低温核磁技术提供更精确的结构信息质谱分析方法高分辨质谱确定分子式，串联质谱解析结构片段LC-MS、GC-MS在药物分析中应用广泛射线晶体学X提供最直接准确的三维结构信息单晶X射线衍射是确证复杂分子立体化学的金标准光谱分析技术红外、紫外、圆二色谱等技术提供分子的电子结构和构象信息专利与结构回避设计专利情报分析系统检索和分析相关专利文献专利保护范围准确理解专利权利要求的保护边界回避策略设计通过结构修饰规避专利壁垒有效的专利回避策略包括改变取代基位置、修改连接方式、替换官能团等方法成功的回避设计既要避免侵权风险，又要保持或改善药物活性典型案例如阿托伐他汀通过改变侧链结构成功回避了早期他汀类药物的专利保护合成后期官能团化位点选择性温和反应条件在复杂分子中精确选择修饰位点，避免使用对其他官能团兼容的温和条件，保影响其他官能团的完整性护分子的整体结构多样性扩展高效转化通过后期修饰快速构建化合物类似物实现高收率和高选择性的官能团转化，3库，加速构效关系研究最小化副产物形成高通量实验与加速优化并行反应平台实验设计优化微孔板反应器、微流控芯片等高通量反应平台能够同时进行数百统计学实验设计方法如正交试验、响应面方法能够用最少的实验个反应条件的筛选自动化液体处理系统确保实验的精确性和重次数获得最大的信息量现性机器学习算法辅助实验设计，预测最优反应条件，大幅缩短优化快速分析技术如LC-MS、超高效液相色谱等为高通量实验提供了周期智能实验室系统能够自主学习和改进实验策略快速准确的检测手段典型上市药物结构优化实例

（一）先导化合物发现从蛋白激酶抑制剂库中发现具有BCR-ABL抑制活性的苯胺嘧啶类化合物初始化合物活性较弱，选择性不佳结构系统优化通过X射线共晶结构指导，优化分子与ATP结合位点的相互作用引入哌嗪环提高溶解性，添加酰胺基团增强结合亲和力选择性精细调节利用BCR-ABL激酶特有的结合口袋特征，设计高选择性抑制剂最终获得对BCR-ABL具有纳摩尔级抑制活性的格列卫临床成功转化格列卫成为慢性粒细胞白血病的标准治疗药物，开创了精准医疗的新时代其成功证明了结构导向药物设计的强大威力典型上市药物结构优化实例

（二）法匹拉韦结构特点合成工艺创新放大挑战解决法匹拉韦是一种广谱抗病毒药物，通过抑原研合成路线步骤较多，工业化生产成本关键中间体的结晶工艺优化、杂质控制策制RNA聚合酶发挥作用其嘧啶核苷类似高后续开发了多条改进路线，显著降低略制定、设备腐蚀问题解决等是工艺放大物结构设计巧妙了生产成本的重点难题多学科交叉与前沿融合结构生物学融材料科学交叉系统生物学整合合纳米材料、智能载冷冻电镜、X射线体等新材料技术为整合组学数据和网晶体学等技术为药药物递送和靶向治络分析方法，从系物设计提供高分辨疗提供创新解决方统层面理解疾病机率靶标结构，推动案制，发现新的干预精准药物设计发靶点展人工智能赋能机器学习、深度学习等AI技术在分子设计、合成路线规划、药效预测等环节发挥重要作用赋能下的药物发现新范式AI65%30%预测准确率提升研发时间缩短AI模型在药物活性预测方面的准确率AI辅助的药物发现周期缩短比例50+新药项目AI全球范围内AI驱动的新药研发项目数量人工智能正在重塑药物发现的各个环节生成式AI能够设计全新的分子结构，预测式AI可以评估化合物的多种性质AlphaFold等蛋白质结构预测工具为靶点发现开辟了新途径自动化实验室结合AI算法实现了从假设到验证的闭环优化分子骨架编辑的最新进展原子级精确编辑环系直接转化发展了能够精确替换分子中单无需解构-重构过程，直接实个原子的合成方法碳-氮原现不同环系之间的转化环扩子互换、硫-氧原子替换等技张、环缩环、环开环等反应在术为药物优化提供了新工具复杂分子修饰中展现出独特优势3催化方法创新开发了新型催化体系实现前所未有的骨架编辑反应光催化、电催化等绿色催化技术在分子编辑中应用日益广泛持续流动合成技术微反应器技术微通道反应器实现精确的传热传质控制，提高反应选择性和安全性适用于快速反应和危险反应的安全操作2连续合成流程将多步反应串联在连续流动系统中，实现从原料到产品的一步法制备减少中间分离纯化步骤，提高整体效率精确过程控制在线分析和反馈控制系统确保产品质量的一致性实时监测反应参数，自动调节反应条件规模化优势流动合成技术易于放大，通过增加反应器数量或延长反应时间实现产能提升绿色药物化学挑战与前景循环经济模式应用新型绿色催化体系建立药物生产的循环经济模式，实现废物环保法规驱动变革生物催化、光催化、电催化等新兴催化技资源化利用溶剂回收、催化剂再生、副日益严格的环保法规要求制药企业采用更术为绿色合成提供了强有力的工具酶催产物综合利用等技术降低环境负荷清洁的生产工艺碳中和目标推动行业向化反应条件温和，选择性高，在手性药物低碳可持续发展模式转型绿色合成不仅合成中优势明显是环保要求，也是企业竞争力的体现。