药物化学 课件 药物合成分析

药物化学药物合成与分析药物化学是药学专业的核心课程，涵盖药物的发现、设计、合成与分析等关键环节本课程通过张幻灯片，系统阐述药物化学的基础理论与实践应用，50为药学专业学生提供全面的专业知识体系课程概述1课程目标与框架培养学生掌握药物化学基本理论，具备药物分子设计与合成分析能力2教学安排理论讲授与实验实践相结合，注重培养学生的实际操作技能3考核方式期末考试、平时作业、实验报告综合评定，全面考查学生学习效果参考资料绪论药物化学的定义与发展1学科地位药物化学是药学专业必修课程，在现代医药学体系中具有重要地位2历史发展从天然药物提取到现代分子设计，药物化学经历了深刻变革3学科关系与有机化学、药理学、分析化学等学科密切相关，形成交叉学科体系药物化学研究内容与任务新药开发构效关系研究与药物创新1合成路线设计2化学药物的制备方法优化结构特征分析3化学药物的分类与性质研究化学药物命名系统通用名系统化学名体系商品名规则国际统一的药物通用名称，便于全球基于命名规则的系统化学名由制药企业注册的商业名称，便于市IUPAC学术交流与临床应用通用名反映药称，准确描述分子结构化学名称复场推广一个药物可能有多个不同的物的化学结构特征或药理作用机制杂但具有唯一性和准确性商品名称药物化学基础理论分子设计原理基于靶标结构特征，运用计算机辅助技术设计药物分子药效团概念药物分子中发挥药理作用的关键结构单元识别与优化受体相互作用药物与生物大分子靶标的结合模式与亲和力分析构效关系化学结构与生物活性关系的定量化研究方法药物作用的分子机制受体识别结合过程药物分子与特异性受体的初始识别过1分子间相互作用力驱动的药物受体复程2合物形成构象变化生物响应4受体蛋白构象改变引发的信号转导过细胞水平的药理效应产生与信号放大3程药物代谢转化相代谢反应I1氧化、还原、水解等功能化反应相结合反应II2与内源性物质结合的解毒过程前药设计3改善药物性质的分子修饰策略抗感染药物概述细菌感染治疗病毒感染防治抗生素类药物的作用机制与临床抗病毒药物的分子设计与合成应用包括内酰胺类、氨基糖核苷类似物、蛋白酶抑制剂等不β-苷类、大环内酯类等主要药物类同机制药物的研发进展型真菌感染控制抗真菌药物的结构特点与合成方法唑类药物的设计思路与临床应用价值磺胺类药物

（一）历史发现年多马克发现百浪多息的抗菌活性，开创了化学治疗的新纪元磺1935胺类药物成为人类历史上第一类真正有效的抗菌化学药物结构特征以对氨基苯磺酰胺为基本骨架，通过不同取代基修饰获得系列化合物位和位的取代基变化影响药物的抗菌谱和药代动力学性N1N4质抗菌机制竞争性抑制二氢叶酸合成酶，干扰细菌叶酸代谢途径阻断细菌和合成必需的一碳单位转移反应DNA RNA磺胺类药物

（二）原料准备关键反应12对硝基氯苯的制备与纯化磺酰化反应与选择性还原质量控制产物分离含量测定与杂质检查方法重结晶与柱层析纯化技术43抗菌增效剂甲氧苄啶结构协同机制临床优势二氨基与磺胺类药物联用，增强抗菌效果，减少2,4--5-三甲氧基苄双重阻断叶酸代谢途耐药性产生风险3,4,5-基嘧啶的分子设计径特点喹诺酮类抗菌药代19624首次发现发展历程萘啶酸的合成标志着喹诺酮类药从第一代到第四代的结构优化与物的诞生抗菌谱扩展98%细菌杀灭率对革兰阴性菌具有优异的杀菌活性内酰胺类抗生素

（一）β-青霉素G阿莫西林氨苄西林哌拉西林其他内酰胺类抗生素

（二）β-药物类别代表药物抗菌特点临床应用第一代头孢头孢氨苄革兰阳性菌皮肤软组织感染第二代头孢头孢呋辛扩展革兰阴性菌呼吸道感染第三代头孢头孢曲松广谱抗菌严重感染第四代头孢头孢吡肟抗内酰胺酶耐药菌感染β-大环内酯类抗生素红霉素结构阿奇霉素改进作用机制元大环内酯环结构，连接两个糖元氮杂内酯环结构，在红霉素基础结合细菌核糖体亚基，阻断肽链141550S基红霉素是临床使用的主要成上引入氮原子显著改善了酸稳定性延长过程对革兰阳性菌和非典型病A分，具有典型的大环内酯类抗生素特和组织穿透性，延长了半衰期，减少原体具有良好活性，是社区获得性肺征分子中含有二甲氨基和羟基等重了给药频次炎的首选药物要官能团氨基糖苷类抗生素结构特征作用机制含有氨基环醇和氨基糖的糖苷类化合物，分子中富含氨基不可逆结合细菌核糖体亚基，干扰蛋白质合成起始和30S和羟基延长过程临床应用不良反应主要用于严重的革兰阴性菌感染，具有浓度依赖性杀菌特耳毒性和肾毒性是主要限制因素，需要监测血药浓度点抗病毒药物核苷类似物逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂阿昔洛韦、利巴韦林等齐多夫定、依非韦伦等沙奎那韦、洛匹那韦等奥司他韦、扎那米韦等抗真菌药物广谱活性对多种真菌具有抗菌效果1抑制CYP512阻断麦角甾醇合成关键酶唑类结构3咪唑或三唑环系的设计特点抗肿瘤药物概述1细胞周期非特异性烷化剂类药物在细胞周期各期均有作用，对静止期细胞也有效2期特异性药物S抗代谢类药物主要作用于合成期，干扰核酸代谢过程DNA3期特异性药物M微管蛋白抑制剂作用于有丝分裂期，阻断细胞分裂过程4靶向治疗药物针对特定分子靶点的精准治疗，代表着肿瘤治疗的发展方向烷化剂类抗肿瘤药物活化过程结合DNA1前药在体内被酶系统活化为活性代谢与分子发生共价结合形成加合物DNA2物细胞死亡交联形成43损伤触发细胞凋亡程序链间或链内交联阻断复制过程DNA DNA抗代谢类抗肿瘤药物叶酸拮抗剂嘌呤拮抗剂嘧啶拮抗剂甲氨蝶呤竞争性抑制巨基嘌呤和硫鸟氟尿嘧啶抑制胸苷6-6-5-二氢叶酸还原酶，阻嘌呤干扰嘌呤核苷酸酸合成酶，阻断断合成必需的一的合成与利用的生成DNA dTMP碳单位转移抗肿瘤抗生素嵌入DNA1平面蒽环结构嵌入双螺旋结构DNA拓扑异构酶抑制2形成三元复合物阻断酶活性自由基生成3产生活性氧导致链断裂DNA植物来源抗肿瘤药物长春花生物碱紫杉烷类化合物长春新碱和长春花碱来源于长春紫杉醇来源于紫杉树皮，具有独花植物这类药物通过结合微管特的微管稳定作用机制由于天蛋白阻止纺锤体形成，导致细胞然资源有限，开发了半合成和全分裂停滞在中期合成路线喜树碱衍生物伊立替康和托泊替康是喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发I挥抗肿瘤作用靶向抗肿瘤药物2020年销售额2023年销售额中枢神经系统药物概述神经递质系统多巴胺、羟色胺、去甲肾上腺素、等神经递质的合成、释放、5-GABA重摄取和降解过程是药物作用的主要靶点不同神经递质系统的功能失调与多种精神神经疾病相关血脑屏障挑战血脑屏障的存在限制了药物进入中枢神经系统药物分子需要具备适当的脂水分配系数、分子量和载体转运特性才能有效穿越血脑屏障药物设计策略针对中枢神经系统药物的特殊要求，采用前药设计、纳米载体、载体介导转运等策略提高药物的脑内递送效率和选择性镇静催眠药种19555首次合成受体亚型氯氮卓的发现开启了苯二氮卓类受体亚基决定药GABAAα1-α6药物时代物选择性90%蛋白结合率高蛋白结合率影响药物分布和清除抗精神病药物典型抗精神病药非典型抗精神病药部分激动剂以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的传统抗奥氮平、利培酮等新型药物具有多重阿立哌唑作为多巴胺系统稳定剂，在精神病药物主要通过阻断多巴胺受体作用机制除了阻断受体外，不同的多巴胺水平下表现出激动或拮D2D2受体发挥抗精神病作用，但容易产生还作用于受体，减少了运动抗作用，具有更好的安全性特征5-HT2A锥体外系副作用障碍的发生抗抑郁药物1三环类抗抑郁药阿米替林和丙咪嗪等经典药物，非选择性抑制单胺重摄取，疗效确切但副作用较多2选择性再摄取抑制剂5-HT氟西汀、舍曲林等类药物，选择性高，安全性好，SSRI成为抗抑郁治疗的一线药物3新型抗抑郁药文拉法辛、度洛西汀等类药物，双重作用机制，SNRI对难治性抑郁症有更好疗效抗癫痫药物钠通道阻断剂苯妥英钠、卡马西平通过稳定钠通道失活状态抑制异常放电钙通道调节剂乙琥胺选择性阻断型钙通道，主要用于失神发作的治疗T系统增强剂GABA丙戊酸钠、拉莫三嗪等通过多重机制增强介导的抑GABA制作用新型作用机制左乙拉西坦通过结合蛋白调节神经递质释放SV2A心血管系统药物概述高血压治疗心力衰竭管理、、等多类药物协同ACEI ARBCCB12强心苷、利尿剂改善心脏功能作用血脂调节冠心病防治43他汀类药物降低胆固醇水平抗血小板药物预防血栓形成受体阻断剂β-非选择性阻断剂选择性阻断剂ββ1普萘洛尔同时阻断和受体，美托洛尔、阿替洛尔等药物选择β1β2具有广泛的心血管保护作用，但性作用于心脏受体，减少了对β1可能引起支气管收缩和周围血管呼吸系统和代谢的不良影响，适收缩等副作用合合并哮喘的患者具有阻断活性α拉贝洛尔和卡维地洛除了受体阻断作用外，还具有受体阻断活性，在βα1降压的同时能够改善周围循环钙通道阻断剂血管选择性氨氯地平的血管选择性更高1二氢吡啶结构2经典的钙通道阻断剂骨架二氢吡啶环1,4-3药效团的核心结构单元血管紧张素转换酶抑制剂锌结合基团肽链模拟巯基或羧基与活性位点锌离子结1ACE模拟血管紧张素的端序列结构I C合2前药设计立体专一性4依那普利通过前药形式改善口服生物3构型的脯氨酸衍生物具有更高活性S利用度他汀类降脂药抗凝血药物华法林机制1抑制维生素环氧化物还原酶，阻断凝血因子合成K肝素类药物2激活抗凝血酶，快速抗凝作用III新型口服抗凝药3直接抑制凝血酶或因子，无需监测Xa利尿药与降压药噻嗪类利尿药袢利尿药保钾利尿药氢氯噻嗪作用于远曲呋塞米作用于髓袢升螺内酯拮抗醛固酮受小管，抑制钠氯转运支，抑制体，避免钾离子丢Na-K-2Cl体，是高血压治疗的转运体，利尿效果强失，适合心衰患者使基础药物大用激素类药物概述甾体骨架所有甾体激素均以胆固醇为前体，具有相同的环戊烷并氢化菲骨架结构不同激素在、、、环上的取代基差异决定了其特异性生物活A BC D性受体机制甾体激素通过胞内受体发挥作用，形成激素受体复合物后转位至细-胞核，调节特定基因的转录表达，产生持久的生物学效应结构修饰通过引入双键、卤素、甲基等基团改变激素的活性、选择性和药代动力学性质，开发出系列半合成激素类药物糖皮质激素药物名称相对效价作用时间盐皮质激素活性氢化可的松小时18-12++泼尼松小时412-36+甲泼尼龙小时512-36-地塞米松小时25-3036-72-胰岛素与口服降糖药磺酰脲类双胍类抑制剂DPP-4格列本脲和格列齐特通过结合胰岛细二甲双胍通过激活途径，抑制西格列汀、维格列汀等新型药物通过βAMPK胞通道的亚基，促进胰岛肝糖输出，改善胰岛素敏感性不刺抑制酶，延长的半衰KATP SUR1DPP-4GLP-1素分泌这类药物要求胰岛功能尚激胰岛素分泌，不引起低血糖，是型期，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰2存，主要用于型糖尿病治疗糖尿病的首选药物岛素分泌2维生素类药物

（一）维生素A视黄醇及其衍生物，参与视觉过程和细胞分化调节维生素D钙三醇调节钙磷代谢，维持骨骼健康维生素E生育酚类抗氧化剂，保护细胞膜免受氧化损伤维生素K参与凝血因子的羧化修饰，维持正常凝血功能维生素类药物

（二）维生素B1维生素B2烟酸叶酸维生素B12维生素C药物的化学稳定性水解反应酯类、酰胺类药物的水解降解氧化反应酚类、醇类化合物的氧化变质光分解光敏感药物的光化学降解异构化手性药物的立体异构化反应药物配伍变化1物理性配伍变化药物混合后出现沉淀、结晶、分层等物理状态改变，不涉及化学结构变化但影响药物稳定性和疗效2化学性配伍变化药物分子间发生化学反应生成新的化合物，可能产生有毒物质或失去药理活性，是更严重的配伍问题3药理性配伍变化药物间的相互作用改变药效，包括协同作用、拮抗作用等，需要根据临床需要合理调整剂量4预防措施建立配伍禁忌数据库，制定标准操作程序，加强药师审核，确保临床用药安全药物的贮存与保管温度控制湿度管理常温（）、阴凉处（不相对湿度控制在之间，10-30℃45-75%超过）、冷处（）防止药物吸湿变质或过度干燥20℃2-10℃的分类贮存生物制品和某些化使用干燥剂和密封包装维持适宜学药物需要严格的低温保存条的湿度环境件光线防护避光保存光敏感药物，使用棕色瓶或不透明包装维生素类、抗生素类等药物特别需要避免紫外线照射药物代谢反应相反应相反应I II氧化、还原、水解等功能化反应，主1与内源性物质结合的解毒反应，包括要由CYP450酶系催化2葡萄糖醛酸化、硫酸化等基因多态性代谢产物4代谢酶基因变异导致个体差异，需要可能具有活性、毒性或无活性，影响3个体化给药药物的整体效应构效关系研究方法机器学习AI深度学习预测生物活性1分析3D-QSAR2三维空间构效关系建模分子对接3药物受体相互作用模拟-经典QSAR4和分析方法Hansch Free-Wilson新药研发流程年10-15研发周期从先导化合物发现到新药上市的平均时间$

1.3B研发成本一个新药成功上市的平均投入费用1/5000成功率进入临床前研究的化合物最终成药比例期3临床试验人体安全性和有效性评价的关键阶段现代药物合成方法微波辅助合成连续流动化学绿色化学技术利用微波加热的选择性和高效性，显著在连续流动的反应器中进行化学反应，采用环境友好的溶剂和催化剂，减少有缩短反应时间，提高产率特别适用于实现精确的温度和停留时间控制这种害废物的产生水相反应、离子液体、需要高温条件的环化反应和偶联反应，方法提高了反应的一致性和安全性，特超临界流体等技术在药物合成中的应用已成为药物合成的重要技术别适合工业化生产越来越广泛药物化学前沿发展人工智能技术正在革命性地改变药物发现过程，通过深度学习算法预测分子性质和生物活性，大大加速了先导化合物的筛选和优化精准医疗理念推动了个体化药物治疗的发展，基于患者基因型和表型特征设计专属治疗方案纳米技术在药物递送系统中的应用为难治性疾病提供了新的解决方案，靶向纳米载体能够实现药物的精确递送和控释量子化学计算和分子动力学模拟技术的进步，使得我们能够在原子水平上理解药物作用机制，指导更加理性的药物设计。