药理学 课件 心血管药物 wxy

药理学心血管系统药物本课程系统介绍心血管系统药物的基础理论与临床应用心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病，深入理解心血管药物的作用机制、临床应用及不良反应对临床实践至关重要课程主要涵盖离子通道调节剂、抗心律失常药物、降压药物、心力衰竭治疗药物等核心内容通过学习，学生将掌握心血管药理学的基本原理，为临床合理用药奠定坚实基础课程大纲12心血管系统生理与病理基础抗高血压药物心脏生理、血管调节机制、神经体液调节系统的基础知识钙通道阻滞剂、ACEI/ARB、利尿药、β受体阻断药等34抗心绞痛与抗心律失常药物心力衰竭治疗药物硝酸酯类、抗心律失常药物分类及临床应用强心苷、ARNI、SGLT-2抑制剂等现代心衰治疗药物心血管系统的基本生理心脏电生理血管调节心肌细胞具有独特的电生理特性，包括自律性、传导性和收缩血管张力受多种因素调节，包括内皮源性血管活性物质、交感神性心肌细胞动作电位分为快反应和慢反应两种类型，不同离子经系统、肾素-血管紧张素系统等血管平滑肌细胞内钙离子浓通道在不同时相发挥重要作用度变化是血管舒缩的关键因素心血管疾病的病理生理学基础高血压病理生理冠心病发病机制高血压发病涉及遗传因素、环境冠状动脉粥样硬化导致管腔狭因素、神经体液调节异常等多个窄，心肌供血不足斑块破裂、方面外周血管阻力增加和心输血栓形成是急性冠脉综合征的核出量改变是血压升高的主要机心病理机制制心力衰竭机制心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段，涉及心肌重构、神经体液激活、血流动力学改变等复杂病理过程心血管药物的药代动力学特点吸收与分布心血管药物多数经胃肠道吸收，生物利用度存在显著个体差异药物在血管壁、心肌组织中的分布特点影响药效发挥代谢途径肝脏是心血管药物代谢的主要器官，细胞色素P450酶系发挥重要作用药物代谢酶的遗传多态性影响药物疗效和不良反应药物排泄肾脏是大多数心血管药物及其代谢产物的主要排泄器官肾功能不全患者需要调整药物剂量以避免药物蓄积离子通道概论钙通道L型钙通道在心肌收缩和血管平滑肌调节中发挥关键作用钙通道阻滞剂广泛用于高血钠通道压和心绞痛治疗快钠通道介导心肌细胞动作电位0相除极，是心肌传导的基础钠通道阻滞剂钾通道是重要的抗心律失常药物多种钾通道参与心肌细胞复极化过程钾通道功能异常与多种心律失常密切相关，是药物干预的重要靶点钙通道阻滞药的基本原理1二氢吡啶类主要作用于血管平滑肌，血管选择性强，扩血管作用显著，对心肌收缩力影响相对较小2苯噻嗪类以维拉帕米为代表，对心肌和血管均有作用，负性肌力作用明显，具有抗心律失常效应3苯并硫氮卓类以地尔硫卓为代表，介于前两类之间，对心肌和血管作用相对平衡，副作用相对较少钙通道阻滞药的临床应用代表药物硝苯地平、氨氯地平属二氢吡啶类，维拉帕米、地尔硫卓分别代表其他两类各药物在组织选择性、作用持续时间方面存在差异临床应用广泛用于高血压、心绞痛治疗维拉帕米和地尔硫卓还可用于某些类型心律失常选择依据患者具体病情和药物特点不良反应常见头痛、面色潮红、踝部水肿维拉帕米易引起便秘，需注意与β受体阻断药联用时的心脏抑制作用肾素血管紧张素系统概述-血管紧张素II系统的核心效应分子血管紧张素转换酶催化AngI转化为AngII肾素3系统激活的起始因子RAS系统是机体重要的血压调节系统，在心血管疾病发病中发挥关键作用该系统的过度激活导致血管收缩、水钠潴留、心血管重构，是多种心血管疾病的共同病理机制血管紧张素转换酶抑制剂抑制ACE酶阻断AngI向AngII转化血管扩张减少血管收缩物质生成心脏保护减轻心脏前后负荷ACEI是治疗高血压、心力衰竭的基石药物卡托普利、依那普利、贝那普利等代表药物在心血管保护方面具有循证医学证据个体化用药需考虑肾功能、血钾水平等因素血管紧张素受体拮抗剂II选择性阻断AT1受体ARB通过竞争性拮抗AT1受体发挥作用，阻断AngII的有害效应，同时保留AT2受体的有益作用优于ACEI的特点ARB不影响缓激肽代谢，因此很少引起干咳副作用氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等药物耐受性良好临床选择策略对于不能耐受ACEI的患者，ARB是良好的替代选择在某些情况下，ACEI与ARB可以联合使用以增强效果直接肾素抑制剂直接抑制肾素完全阻断系统从RAS系统的源头阻断激活理论上比ACEI/ARB更彻底联合用药考虑阿利吉仑应用与其他RAS抑制剂联用需谨慎目前唯一上市的此类药物受体阻断药的作用机制β324受体亚型主要效应分类方式β

1、β

2、β3受体分布不同组织负性肌力作用和负性频率作用选择性、内在活性、脂溶性等β受体阻断药通过竞争性拮抗肾上腺素能受体发挥作用β1受体主要分布在心脏，β2受体主要分布在支气管和血管平滑肌选择性β1受体阻断药在治疗心血管疾病时副作用相对较少受体阻断药的临床应用β药物名称选择性主要特点临床应用普萘洛尔非选择性脂溶性高，易高血压、心绞透过血脑屏障痛、甲亢美托洛尔β1选择性心脏选择性高血压、心好，副作用少衰、心梗后比索洛尔β1选择性半衰期长，可慢性心力衰竭每日一次给药首选利尿药的作用机制利尿药的临床应用策略利尿药在心血管疾病治疗中应用广泛噻嗪类利尿药是高血压治疗的基础药物，袢利尿药主要用于急性心力衰竭和严重水肿，保钾利尿药常与其他利尿药联用以防止低钾血症合理的联合用药可以增强疗效并减少不良反应利尿药的不良反应与监测电解质紊乱代谢副作用肾功能影响低钾血症是最常见的不良反应，可引起肌噻嗪类利尿药可能引起高血糖、高尿酸血长期大剂量使用可能影响肾功能需定期无力、心律失常需定期监测血钾、血症糖尿病患者使用时需密切监测血糖变检查血肌酐、尿素氮等肾功能指标钠、血镁水平化抗高血压药物治疗策略治疗目标血压控制在140/90mmHg以下，高危患者更严格一线药物ACEI/ARB、CCB、利尿药、β阻断剂联合治疗多数患者需要联合用药达标个体化根据患者特点选择最适宜方案受体阻断药α非选择性α阻断剂选择性α1阻断剂酚妥拉明是代表药物，同时阻断α1和α2受体主要用于嗜铬细哌唑嗪、特拉唑嗪选择性阻断α1受体，扩张动静脉血管除降胞瘤的诊断和治疗，以及血管痉挛性疾病压作用外，还用于良性前列腺增生症的治疗•快速静脉给药•首剂现象明显•作用时间短•需从小剂量开始•主要用于急救•睡前服用较安全中枢性降压药氯尼定甲基多巴选择性激动中枢α2受体，抑制交通过形成假性神经递质发挥作感神经冲动输出降压效果确用，妊娠期高血压的首选药物切，但停药时可能出现反跳性高长期使用可能引起肝功能异常和血压，需逐渐减量停药溶血性贫血莫索尼定新型咪唑啉受体激动剂，选择性更好，副作用相对较少对代谢指标影响小，适用于合并糖尿病的高血压患者血管扩张药肼屈嗪直接松弛血管平滑肌，主要扩张小动脉常引起反射性心动过速，需与β受体阻断药联用硝普钠强效血管扩张剂，可同时扩张动静脉主要用于高血压急症，需在严密监护下静脉给药米诺地尔强效血管扩张剂，常引起多毛症和水钠潴留主要用于顽固性高血压的治疗抗心绞痛药物治疗原理减少心脏负荷扩张冠状动脉通过扩张静脉、降低心率减少心肌耗氧量增加冠脉血流，改善心肌供血预防血栓形成改善心肌代谢抗血小板治疗预防急性事件优化心肌能量利用效率硝酸酯类药物的作用机制释放一氧化氮在血管平滑肌细胞内代谢产生NO激活环化酶NO激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP血管舒张cGMP介导血管平滑肌松弛硝酸酯类药物是经典的抗心绞痛药物，主要通过NO-cGMP途径发挥血管扩张作用静脉扩张作用强于动脉，主要通过减少静脉回流降低心脏前负荷，从而减少心肌耗氧量硝酸酯类药物的临床应用硝酸甘油舌下含服起效迅速，用于心绞痛急性发作静脉制剂用于急性心力衰竭和不稳定性心绞痛需注意耐受性的产生和硝酸酯假期的安排硝酸异山梨酯口服制剂用于心绞痛的长期预防治疗存在明显的首过效应，生物利用度个体差异较大需要合理安排给药间隔以避免耐受性单硝酸异山梨酯无首过效应，生物利用度高且稳定是目前临床应用最广泛的长效硝酸酯类药物，适用于心绞痛的长期治疗抗心律失常药物分类IV类钙通道阻滞剂维拉帕米、地尔硫卓III类延长复极药物胺碘酮、索他洛尔II类β受体阻断药美托洛尔、普萘洛尔I类钠通道阻滞药奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮Vaughan-Williams分类法是目前广泛采用的抗心律失常药物分类方法，基于药物的主要电生理作用机制每类药物都有其特定的适应证和局限性，临床选择需要综合考虑心律失常类型、患者基础疾病和药物安全性钠通道阻滞药的特点亚类代表药物主要特点临床应用Ia类奎尼丁、普鲁中度阻断钠通房性和室性心卡因胺道，延长复极律失常Ib类利多卡因、美轻度阻断钠通主要用于室性西律道，缩短复极心律失常Ic类普罗帕酮、氟重度阻断钠通房性心律失卡胺道，不影响复常，结构正常极心脏受体阻断药在心律失常治疗中的应用β减慢心率抗交感作用降低窦房结自律性，延长房室结传导对抗儿茶酚胺引起的心律失常心肌保护稳定膜电位改善缺血性心律失常的预后减少触发活动和异常自律性延长复极药物的作用特点阻断钾通道主要阻断延迟整流钾电流，延长动作电位时程和有效不应期胺碘酮、索他洛尔、多非利特是主要代表药物广谱抗心律失常对房性和室性心律失常均有效，特别适用于器质性心脏病患者胺碘酮是目前应用最广泛的抗心律失常药物QT间期监测可能引起QT间期延长和尖端扭转型室速使用期间需要定期监测心电图和电解质水平，特别注意低钾血症钙通道阻滞药的抗心律失常作用房室结作用房性心律失常使用注意事项主要作用于房室结，延特别适用于房室结折返禁用于预激综合征合并长传导时间和不应期性心动过速的终止和预房颤，避免与β受体阻维拉帕米和地尔硫卓是防对房颤的室率控制断药联用需注意负性主要代表药物也有良好效果肌力作用的影响其他抗心律失常药物腺苷内源性嘌呤核苷，通过激活腺苷受体终止房室结折返性心动过速起效迅速，半衰期极短，是室上性心动过速的首选终止药物决奈达隆胺碘酮的类似物，但不含碘，甲状腺和肺部毒性较小主要用于阵发性或持续性房颤的节律控制治疗伊伐布雷定选择性If通道阻断剂，单纯降低心率而不影响心肌收缩力用于慢性心力衰竭患者的心率管理心力衰竭的病理生理机制心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现，涉及复杂的病理生理过程早期的代偿机制包括Frank-Starling机制、心率增快和神经体液系统激活，但长期激活导致心室重构和病情进展现代心衰治疗重点是阻断有害的神经体液激活，逆转心室重构过程心力衰竭药物治疗策略强心苷类药物的作用机制分子作用机制电生理效应强心苷通过抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATPase，导致细胞内钠强心苷增强迷走神经活性，减慢窦房结自律性和房室结传导这离子浓度升高，进而通过Na+-Ca2+交换体增加细胞内钙离子浓种负性频率作用有助于控制房颤患者的心室率，改善心力衰竭症度，产生正性肌力作用状强心苷类药物的临床应用地高辛特点毛花苷丙半衰期长达36小时，主要经肾脏静脉专用制剂，起效快，用于急排泄治疗窗窄，血药浓度监测性心力衰竭作用持续时间较地重要肾功能不全、老年患者需高辛短，适用于需要快速强心作要减量使用用的急性情况中毒表现早期表现为胃肠道症状，进而出现各种心律失常典型的视觉症状包括黄视、绿视血钾水平影响中毒易感性血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂-双重机制1同时阻断血管紧张素受体和脑啡肽酶心血管保护增加有益神经肽，减少有害激素临床证据PARADIGM-HF试验证实优于依那普利沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI类药物，通过抑制脑啡肽酶增加内源性利钠肽水平，同时阻断血管紧张素II受体这种双重机制在心力衰竭治疗中显示出显著优势，已成为射血分数降低心衰患者的一线治疗选择抑制剂在心衰治疗中的革命SGLT-2改善心肌代谢减轻容量负荷1促进酮体利用，优化心肌能量代谢效率温和利尿作用，减少心脏前负荷肾脏保护抗炎抗纤维化3保护肾功能，减少心肾综合征减轻心肌炎症和纤维化进程抗血小板药物治疗原理血小板激活药物干预多种途径激活血小板TXA

2、ADP、血栓烷等介导的信号通路不同药物针对不同环节COX-

1、P2Y12受体、GPIIb/IIIa受体123聚集过程GPIIb/IIIa受体介导血小板聚集，形成血栓的关键步骤阿司匹林与受体拮抗剂P2Y1275mg阿司匹林剂量心血管保护的标准剂量75mg氯吡格雷剂量维持治疗的推荐剂量90mg替格瑞洛剂量每日两次给药方案12双联治疗时间急性冠脉综合征后标准疗程（月）双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征和冠脉介入治疗后的标准方案阿司匹林通过不可逆抑制COX-1发挥作用，P2Y12受体拮抗剂阻断ADP介导的血小板激活两药联用可显著降低缺血事件，但需平衡出血风险抗凝药物的作用机制新型口服抗凝药直接抑制特定凝血因子维生素K拮抗剂2华法林阻断维生素K循环肝素类药物增强抗凝血酶III活性抗凝药物通过不同机制干预凝血级联反应传统的肝素和华法林需要频繁监测，新型口服抗凝药NOACs如达比加群、利伐沙班等具有固定剂量、无需监测的优势，在房颤抗凝治疗中应用日益广泛溶栓药物的临床应用纤溶系统激活溶栓药物激活纤维蛋白溶解酶原，生成纤溶酶溶解血栓不同药物的纤维蛋白选择性和半衰期存在差异，影响疗效和安全性急性心梗治疗在缺乏介入条件时，溶栓治疗是急性ST段抬高心梗的重要再灌注策略阿替普酶、瑞替普酶等第三代溶栓剂疗效更佳出血风险管理颅内出血是最严重的并发症，需严格掌握适应证和禁忌证年龄、血压、既往脑血管病史等因素影响出血风险评估他汀类药物的多重效应降胆固醇作用稳定斑块抗炎作用抑制HMG-CoA还原酶，改善内皮功能，减少斑降低C反应蛋白等炎症减少胆固醇合成，上调块内炎症，增加纤维帽标志物，抑制血管壁炎LDL受体表达LDL-C降厚度，降低斑块破裂风症反应抗炎效应在心低幅度与剂量呈正相关险这种效应独立于降血管保护中发挥重要作关系脂作用用非他汀类调脂药物药物类别代表药物作用机制主要适应证胆固醇吸收抑依折麦布阻断小肠胆固与他汀联用增制剂醇吸收强降脂胆酸螯合剂考来烯胺结合胆酸促进不能耐受他汀排泄的患者贝特类非诺贝特激活PPARα受高甘油三酯血体症PCSK9抑制剂阿利珠单抗单克隆抗体阻家族性高胆固断PCSK9醇血症特殊人群心血管用药策略老年患者老年患者药物代谢能力下降，对药物敏感性增加需要从小剂量开始，密切监测不良反应多重用药时注意药物相互作用肾功能不全多数心血管药物需要根据肾功能调整剂量ACEI/ARB可能暂时性升高血肌酐，需定期监测利尿药选择需考虑肾功能水平妊娠期用药甲基多巴是妊娠期高血压首选，β受体阻断药相对安全ACEI/ARB、利尿药禁用于妊娠期哺乳期用药需考虑药物分泌特点复杂心血管疾病的用药管理复杂心血管疾病患者往往需要多种药物治疗，增加了药物相互作用的风险儿童心血管用药需要特别注意剂量计算和药物选择心脏手术围手术期需要调整抗凝、抗血小板等药物多种疾病共存时需要综合考虑各药物的获益风险比心血管疾病综合用药策略高血压篇-。