《化学合成艺术》课件

《化学合成艺术》《化学合成艺术》是一门深入探索化学合成领域的课程，从历史源流到现代应用，全面展示了化学合成的魅力与重要性本课程旨在揭示化学合成背后的科学原理与艺术智慧，为化学爱好者和专业人士提供一场知识盛宴从炼金术时代的朦胧探索，到现代精准控制的分子构建，化学合成不仅是一门科学，更是一门艺术通过本课程，您将领略化学家们如何在分子层面进行创造，如同艺术家创作精美画作一般精妙绝伦让我们一起踏上这段化学合成的奇妙旅程，探索原子与分子的奥秘世界，见证人类智慧如何在微观世界中展现无限可能课程概述课程内容学习收获本课程全面介绍化学合成的定通过节精心设计的内容，学50义、历史发展及重要性，涵盖习者将掌握从逆合成分析到复从基础理论到实际应用的各个杂分子构建的系统方法，了解方面课程将系统讲解合成策现代合成技术及前沿发展方向略、经典反应机理及现代应用案例适合人群本课程适合化学专业学生、研究人员及对化学合成有浓厚兴趣的爱好者，无论是初学者还是有一定基础的学习者都能从中获益化学合成作为化学科学的核心领域，不仅具有深厚的理论基础，更有广泛的实际应用通过本课程的学习，您将能够理解合成化学的思维方式，掌握解决复杂合成问题的能力，并欣赏到化学合成中蕴含的艺术之美化学合成的历史沿革古代炼金术时期化学合成的雏形始于古代炼金术，炼金术士们尝试将贱金属转化为黄金，虽未成功，却积累了大量实验技术和现象观察中国道教炼丹术和阿拉伯炼金术为现代化学奠定基础世纪有机合成兴起191828年维勒合成尿素打破了有机物只能由生物体产生的观念，标志着有机合成化学的诞生此后，化学家们开始系统探索有机分子的人工合成方法世纪合成化学黄金时代2020世纪见证了合成化学的爆炸性发展，新反应类型、新催化体系层出不穷Woodward、Corey等化学家成功合成了多种复杂天然产物，推动合成化学进入黄金时代世纪绿色化学时代21进入21世纪，可持续发展理念引导化学合成向绿色、高效方向发展生物催化、流动化学等新技术与人工智能辅助设计共同推动化学合成进入精准、环保的新时代化学合成的意义改善人类健康合成药物抵抗疾病威胁推动工业进步新材料促进科技革新保障粮食安全化肥农药提高农业产量解决能源挑战可再生能源材料研发化学合成在人类社会发展中扮演着不可替代的角色通过合成抗生素、抗病毒药物等医药产品，化学合成直接保障了人类健康；通过开发高性能材料、电子元件，推动了工业技术革新；合成肥料和农药的应用大幅提高了农业产量，为全球日益增长的人口提供了食物保障此外，化学合成在能源领域的贡献同样显著，太阳能电池材料、锂电池技术和氢能源存储材料的开发，为解决能源危机提供了新的可能性可以说，现代文明的诸多成就都离不开化学合成的支持化学合成的基本概念合成反应类型•加成反应•消除反应•取代反应•重排反应•氧化还原反应反应控制因素•热力学控制•动力学控制•溶剂效应•催化剂作用选择性类型•化学选择性•区域选择性•立体选择性•对映选择性合成效率评估•反应收率•原子经济性•步骤经济性•操作简便性化学合成的核心在于理解和控制分子转化过程合成反应根据键的变化方式可分为多种类型，每种类型都有其特定的适用范围和反应条件反应过程受热力学和动力学因素的双重影响，通过调控反应条件可以改变产物分布选择性是合成化学的重要追求，优秀的合成路线能够在复杂分子中精确控制反应发生的位置和立体构型现代合成化学越来越注重效率，不仅关注收率，还考虑原子利用率、步骤数量和环境影响等综合因素与逆合成分析E.J.Corey学术成就方法学贡献于年获得诺贝尔化学奖，他系统化了将合成设计从艺术层面提升为严格的逻辑科学，建立Elias JamesCorey1990Corey有机合成的逆合成分析方法，彻底改变了化学家思考合成问了系统化的合成分析框架他提出的逆合成分析方法论允许题的方式发表多篇学术论文，合成了上百种复杂天然化学家以系统、理性的方式设计复杂分子的合成路线1000产物，培养了众多杰出科学家他还开创了计算机辅助有机合成设计，开发了程序，LHASA他还开发了多种重要的合成试剂和反应，如催化剂、是人工智能应用于化学合成的先驱的工作使有机合CBS Corey反应等，这些方法至今仍广泛应用于有机合成领成从经验驱动转向理论指导，极大促进了合成化学的发展Corey-Fuchs域逆合成分析原理目标分子分析仔细研究目标分子的结构特征，包括环系、官能团、立体中心等，以确定合成的难点和可能的策略这一步需要对分子结构有全面、深入的理解关键键断裂确定目标分子中可以断裂的战略键，这些键的断裂应使分子复杂度显著降低断键选择应考虑可行的合成反应和可获得的起始原料合成子识别将断键产生的片段转换为实际可用的合成子，并进一步确定对应的合成等价体这一步需要丰富的反应知识和创造性思维递归分析对复杂的合成子继续进行逆合成分析，直至达到简单、易得的起始原料整个过程形成一个逆合成树，提供多条可能的合成路线逆合成分析颠覆了传统的从简单原料出发、正向思考的合成设计方式，采用从目标分子出发、反向推导的策略这种方法使复杂分子的合成设计变得系统化、条理化，极大地提高了合成路线设计的效率和成功率分子复杂度概念结构尺寸与组成环系复杂性分子的大小、原子数量及元素类型直接影响其合成难度含有环的数量、大小和连接方式是评估分子复杂度的重要指标桥罕见元素或不常见键接方式的分子通常更具挑战性碳原子数环、螺环、并环等特殊环系大幅增加合成难度环张力较大的量的增加通常伴随着合成步骤的增加体系通常需要特殊的构建策略立体化学复杂性官能团密度与反应性手性中心的数量和分布是分子复杂度的关键因素相邻手性中高官能团密度会导致选择性问题和保护基策略的复杂化特别心的立体控制尤为挑战全合成中精确构建多个连续手性中心活泼的官能团增加合成过程中的不稳定性风险官能团之间的是考验化学家智慧的难题相互干扰是合成设计中需要特别考虑的因素五大合成策略概述E.J.Corey基于结构目标的策略基于转化方式的策略以分子骨架构建为中心，寻找高效的骨架形成方法关注反应类型和转化效率，追求最简、最直接的变换路径拓扑学策略聚焦环系构建，利用环化反应高效构建复杂环系基于官能团的策略立体化学策略围绕官能团变换展开，利用官能团定向效应专注于立体中心控制，设计高选择性反应路线提出的这五大合成策略为化学家提供了系统思考合成问题的框架这些策略不是孤立的，而是相互补充、相互支持的在实际合E.J.Corey成设计中，常需综合运用多种策略，根据目标分子的特点灵活选择最适合的方法组合掌握这五大策略是成为优秀合成化学家的基础通过这些策略的系统学习，可以培养合成思维的全面性和灵活性，提高解决复杂合成问题的能力策略一基于转化方式的策略高效转化选择优先考虑高收率、高选择性的反应类型转化步骤最小化减少合成步骤，提高总收率关键反应规划围绕关键反应构建合成路线基于转化方式的策略强调在逆合成分析中选择最有效、最经济的反应类型来实现分子变换这种策略特别关注反应的选择性、收率和实用性，追求以最少的步骤、最高的效率完成目标分子的合成在实施这一策略时，化学家通常会首先考虑那些成熟可靠、机理明确的反应类型，如Diels-Alder反应、aldol反应、金属催化偶联反应等这些反应能在一步中形成多个键或引入复杂结构单元，大大提高合成效率例如，在前列腺素的合成中，Corey利用环戊二烯与适当的亲双烯体的Diels-Alder反应快速构建了核心骨架，随后通过巧妙的官能团转化完成了全合成，体现了基于高效转化方式的策略思想策略二基于结构目标的策略结构特征识别分析目标分子的核心骨架特征骨架构建规划设计高效的骨架形成途径官能团调整在骨架上精确引入所需官能团立体选择性控制确保正确的立体构型基于结构目标的策略将合成设计的焦点放在目标分子的核心骨架上，强调通过高效的方法快速构建分子的基本框架这种策略特别适用于具有明显核心结构的复杂分子，如多环天然产物在应用这一策略时，化学家首先需要识别目标分子中的核心结构元素，如特殊环系或关键骨架然后围绕这些结构设计合成路线，优先考虑那些能够一步构建多个环或形成关键骨架连接的反应分子对称性是这一策略中常利用的特点，通过对称性可以简化合成问题例如，在紫杉醇的合成中，许多路线都集中在如何高效构建其复杂的三环核心骨架，一旦核心骨架建立，后续步骤则主要涉及侧链修饰和官能团调整，体现了基于结构目标的策略思想策略三拓扑学策略环系分析环化反应选择识别目标分子中的关键环系结构确定适合的环化反应类型多环构建策略环前体设计规划多环系统的构建顺序设计能够高效环化的前体分子拓扑学策略关注的核心是环系的构建方法，这在多环天然产物合成中尤为重要该策略涉及对分子拓扑结构的深入分析，寻找最高效的环形成方式，以减少合成步骤和提高总体效率环化反应类型多种多样，包括分子内醛醇缩合、Diels-Alder环加成、烯烃复分解、分子内偶联等选择哪种环化方式取决于目标环的大小、取代模式和所需的立体化学控制在设计环前体时，需考虑环化反应的立体电子效应，确保反应能够高效进行在多环系统的合成中，环的构建顺序也是重要考量因素通常可以采用线性构建（一个环接一个环）或融合构建（同时形成多个环）策略每种策略都有其优缺点，需根据具体目标分子特点选择最适合的方法策略四立体化学策略立体控制方法•底物控制•试剂控制•催化剂控制•辅助基团控制常用立体选择性反应•不对称环氧化•不对称氢化•不对称烯丙基化•立体选择性醛醇反应手性辅助基应用•Evans噁唑烷酮•Oppolzer磺内酰胺•Myers伯胺•手性醇衍生物多手性中心控制策略•连续立体控制•双重立体分化•立体选择性多米诺反应•环状模板辅助立体化学策略关注的是如何精确控制合成过程中的立体化学，确保产物具有正确的三维空间构型在现代合成化学中，立体控制已从简单的非对映选择性发展到高度复杂的多手性中心构建立体控制方法多种多样，从传统的底物控制到现代的催化剂控制，每种方法都有其适用范围在复杂分子的合成中，常需综合运用多种立体控制策略，确保每个立体中心都能获得正确的构型特别是连续手性中心的构建，更是考验合成化学家智慧的难题策略五基于官能团的策略官能团识别与分析分析目标分子中的官能团类型、分布及相互关系，确定关键官能团和潜在的反应性冲突这一步需要深入理解各类官能团的化学性质和相互作用官能团转化路径设计规划高效的官能团转化序列，考虑如何利用一个官能团转变为另一个，或如何利用现有官能团引导新反应合理的官能团转化顺序可以大大简化合成路线保护基策略制定设计合理的保护基使用计划，在需要时选择性地保护某些官能团，避免不必要的副反应理想的保护基方案应最小化保护/脱保护步骤官能团导向效应利用充分利用官能团的导向效应进行区域和立体选择性控制，如利用羟基导向的还原反应或羰基导向的金属化反应等这些效应可以提供精确的化学选择性基于官能团的策略是有机合成中的重要思维方式，它关注分子中官能团的引入、变换和相互作用在复杂分子合成中，合理安排官能团的转化顺序和保护策略是成功的关键经典碳碳键形成反应反应反应反应Grignard WittigDiels-Alder有机镁试剂与羰基化合磷叶立德与醛或酮反应共轭二烯与烯烃或炔烃物反应形成碳碳键，是形成烯烃，是构建碳碳的环加成反应，一步形最基础的碳碳键形成方双键的重要方法反应成六元环反应立体选法之一反应条件温和，具有高度的区域选择性，择性高，是构建环己烯适用范围广泛，但对水但E/Z选择性控制仍是挑衍生物的强大工具在和空气敏感，需严格无战各种改进型Wittig反天然产物合成中应用广水无氧条件应扩展了其应用范围泛反应Aldol羰基α位碳负离子与另一分子羰基化合物反应，形成β-羟基羰基化合物是构建β-羟基羰基结构的重要方法，在糖类和聚酮类化合物合成中尤为重要金属催化偶联反应反应类型催化剂偶联组分特点Suzuki偶联钯络合物有机硼酸+卤代物条件温和，官能团耐受性好Heck反应钯络合物烯烃+卤代物形成C-C双键，高区域选择性Sonogashira钯/铜双催化末端炔+卤代物温和条件下形成C-C三键Buchwald-Hartwig钯络合物胺+卤代物形成C-N键，应用于药物合成金属催化偶联反应是现代有机合成中不可或缺的工具，它们能在温和条件下高效构建碳碳键和碳杂键这些反应通常具有高选择性、高效率和广泛的官能团兼容性，极大地简化了复杂分子的合成路线钯催化偶联反应的发展彻底改变了有机合成的面貌，使许多以前难以实现的转化变得简单可行2010年，根岸英

一、铃木章和黑川英二因在这一领域的贡献获得诺贝尔化学奖，充分证明了这类反应的重要性随着配体设计的不断进步，金属催化偶联反应的效率和选择性仍在不断提高现代催化体系有机小分子催化金属有机催化剂近二十年来，有机小分子催化迅速发展，成为继酶催化和金属金属有机催化体系利用过渡金属的独特电子性质促进有机转化催化之外的第三支柱这类催化剂通常基于简单的有机分子，通过精心设计的配体，可以调控金属中心的电子和立体环境，如脯氨酸、和硫脲衍生物等它们通过氢键作用、离子实现高度选择性的转化常用的金属包括钯、铑、钌、铱和金DMAP对相互作用或共价活化等方式促进反应进行等有机小分子催化的优势在于环境友好、操作简便、不含金属，近年来，通过配体设计的创新，金属催化剂实现了许多突破性特别适合对金属敏感的应用场景，如药物合成的后期阶段典进展，如键的直接官能团化、不对称氢化和复杂偶联反应C-H型应用包括不对称醛醇反应、加成和反应等等金属有机催化在制药、材料和精细化工领域有广泛应用Michael Diels-Alder现代催化体系的发展趋势是绿色化、高效化和多功能化多相催化技术使催化剂可回收利用，降低成本和环境影响同时，生物催化技术借助酶的高选择性实现复杂转化，在手性药物合成中具有独特优势催化体系的不断创新为化学合成提供了越来越多的高效工具不对称合成技术催化剂控制手性催化剂介导的高效不对称合成辅助基团控制手性辅助基诱导的立体选择性反应底物控制分子内手性中心诱导的选择性拆分技术外消旋体分离获取纯对映异构体不对称合成是现代有机合成的核心技术之一，它解决了如何控制反应产物立体构型的关键问题在医药、农药和材料科学领域，分子的三维空间构型往往决定其生物活性和物理性质，因此对手性中心的精确控制至关重要催化剂控制型不对称合成是最具原子经济性的方法，少量手性催化剂可产生大量手性产物代表性催化剂包括BINAP-Ru络合物、Sharpless不对称环氧化催化剂和有机小分子催化剂如脯氨酸衍生物等辅助基团控制型不对称合成虽然需要额外的连接和切断步骤，但通常提供极高的立体选择性Evans噁唑烷酮辅助基是这类方法的典型代表，广泛应用于β-羟基酸和β-氨基酸的合成全合成案例研究

（一）结构特点分析紫杉醇Taxol分子包含复杂的四环骨架，11个立体中心和多种官能团，是合成化学的巨大挑战其8/6/6/4环系结构和高度氧化态使得合成难度极高合成策略突破多个研究组采用不同策略完成了紫杉醇全合成Holton路线利用β-内酯作为起始物，通过环氧化-开环串联反应构建A环；Nicolaou路线采用Diels-Alder反应构建A/B环系；Danishefsky路线则通过分子内醛醇反应构建C环关键反应分析成功合成紫杉醇的关键在于如何构建其复杂的环系和控制多个立体中心各种路线都展示了创新性的C-C键形成方法和巧妙的立体控制策略特别是侧链引入和氧化态调整步骤体现了化学家的智慧合成路线比较各种合成路线各有优缺点Holton路线步骤最少但收率较低；Nicolaou路线策略清晰但步骤较多；Danishefsky路线立体控制优异但部分步骤难以放大半合成路线从紫杉中提取的10-去乙酰基巴卡亭III出发，更适合工业化生产全合成案例研究

（二）青蒿素是一种来自中草药青蒿的高效抗疟疾药物，屠呦呦因发现其抗疟机制获得年诺贝尔生理学或医学奖Artemisinin2015其结构特点包括过氧桥环七元环、内酯基团和多个手性中心，合成挑战主要在于构建其独特的过氧桥结构多个研究组完成了青蒿素的全合成，包括、和等的路线其中刘小钢研究组的合成路线最为高效，从简单原料Schmid AveryLiu出发仅需五步即可完成，体现了现代合成化学的强大能力青蒿素合成的关键步骤通常包括环己烯酮骨架构建、官能团转化和过氧桥引入全合成案例研究

（三）年1944首次分离链霉素被从土壤链霉菌中分离出来个3糖单元分子包含三个连接的糖单元构成年1974首次全合成Woodward小组完成首次全合成30+合成步骤完整合成路线需要30多步反应链霉素是第一个被发现的氨基糖苷类抗生素，具有广谱抗菌活性，特别是对结核杆菌其结构特点是由三个修饰糖单元（链霉胺、N-甲基葡萄胺和链霉糖）通过糖苷键连接而成这种复杂的糖苷结构带来了合成上的巨大挑战，特别是在立体选择性糖苷键形成方面链霉素的全合成历程展示了糖化学和立体选择性合成的发展Woodward小组的首次全合成是有机合成史上的里程碑，后续的改进合成路线不断提高了效率和选择性现代工业生产主要采用发酵法，但合成化学方法在修饰和优化分子结构方面仍有不可替代的作用链霉素及其衍生物至今仍是治疗结核病的重要药物多步合成中的挑战收率与步骤经济性多步合成中，总收率随步骤数增加呈指数下降例如，20步反应即使每步收率达到90%，总收率也仅为12%因此，减少步骤数量和提高关键步骤收率是合成设计的首要考虑因素步骤经济性step-economy概念要求通过多组分反应、串联反应等策略最小化步骤数选择性控制在复杂分子合成中，实现高度的化学选择性、区域选择性和立体选择性是主要挑战随着分子复杂度增加，保护基策略变得不可避免，但过多的保护/脱保护步骤会降低合成效率现代合成设计强调通过反应条件优化和催化剂设计实现选择性控制，减少保护基使用中间体稳定性多步合成中，中间体的稳定性和纯化难度常被忽视但至关重要不稳定的中间体需要立即使用或特殊储存条件，增加了操作难度难以纯化的中间体会导致杂质累积，影响后续反应合成路线设计时应考虑中间体的物理性质和稳定性，避免产生难以处理的中间产物可放大性实验室中成功的合成路线在放大过程中常面临挑战温度控制、混合效率、放热反应安全性等因素在大尺度反应中变得更加重要一些在小尺度下表现良好的反应（如低温金属化反应）在放大时可能面临实际操作困难因此，考虑工业可行性的合成路线应避免极端条件和危险试剂合成路线设计实践

（一）目标分子结构分析首先对目标分子进行全面分析，识别关键结构特征如环系、立体中心、官能团等确定合成难点，例如四取代碳中心、反式并环结构或敏感官能团分析目标分子的对称性，寻找可能简化合成的对称元素考虑分子的刚性/柔性特征，这将影响环化反应的可行性断键方式分析对目标分子应用逆合成分析，确定可能的战略断键根据分子特点，考虑断开C-C键、C-O键或C-N键等对每种断键方式，分析所得合成子的复杂度和可获得性评估形成这些键的可能反应类型及其效率断键分析应产生多种可能路线，为后续比较提供基础合成路线比较评估对所有可能的合成路线进行系统评估，考虑步骤数量、预期总收率、关键中间体的稳定性等因素评估每条路线的风险点，如高度依赖特定反应成功的环节考虑起始原料的可得性和成本，以及反应条件的实用性比较不同路线的灵活性和可修改性，以应对可能的挑战最优路线确定综合上述分析，选择最优合成路线最优路线应在步骤数、收率和实用性之间取得平衡制定详细的合成计划，包括每一步的反应条件、预期收率和可能的副反应设计关键实验验证高风险步骤的可行性确定备选方案，以应对主路线可能遇到的困难合成路线设计实践

（二）化学合成材料聚合物聚合反应基本原理功能性聚合物设计聚合反应是将小分子单体连接成大分子聚合物的过程，主要功能性聚合物的设计合成是现代高分子科学的前沿领域通分为加聚和缩聚两大类加聚反应通过自由基、阴离子或阳过引入特定官能团或调控聚合物链的微观结构，可以赋予聚离子机制进行，典型例子如聚乙烯和聚丙烯的合成缩聚反合物特殊性能，如生物相容性、光电活性或刺激响应性等应则伴随小分子（如水）的释放，例如聚酯和聚酰胺的形成代表性的功能性聚合物包括导电聚合物（如聚苯胺、聚噻现代聚合技术包括活性聚合、可控自由基聚合和开环聚合等，吩）、液晶聚合物、生物可降解聚合物（如聚乳酸）和智能这些方法能精确控制聚合物的分子量和结构，制备出性能优响应聚合物等这些材料在电子、医疗和环保领域有广泛应异的功能材料用前景导电聚合物是功能性聚合物中的重要一类，其特点是主链上的共轭双键结构使电子可以沿链移动聚苯胺、聚吡咯和聚噻吩是三种典型的导电聚合物，它们在掺杂状态下表现出金属或半导体性质导电聚合物在有机电子器件、传感器和能源存储领域有广泛应用年，白川英树、麦克迪尔米德和希格尔因导电聚合物的发现和研究获得诺贝尔化学奖2000化学合成材料新型复合材料纤维增强复合材料碳纤维、玻璃纤维或芳纶纤维与树脂基体结合，形成轻质高强材料广泛应用于航空航天、体育器材和汽车工业化学合成在改善纤维-树脂界面结合方面起关键作用纳米复合材料将纳米尺度填料（如纳米粘土、碳纳米管或石墨烯）分散在聚合物基体中，实现性能的显著提升通过表面化学修饰改善纳米填料的分散性和界面相容性，是研究热点智能响应复合材料能对外界刺激（如温度、pH、光、电场等）做出响应的新型材料典型例子包括形状记忆复合材料、自修复材料和刺激响应水凝胶这类材料在生物医学和智能器件领域具有广阔前景复合材料的设计原理基于优势互补，通过组合不同材料的特性获得单一材料无法实现的性能界面化学在复合材料中扮演着至关重要的角色，良好的界面结合是实现性能协同的关键通过化学方法如偶联剂处理、接枝聚合或表面活化等，可以显著改善组分间的界面相互作用药物分子的合成策略先导化合物发现结构优化筛选和确定具有目标活性的基础分子结构修饰分子结构提高活性和药代动力学性质工艺优化合成路线开发4改进合成工艺满足安全和成本要求设计高效、可放大的合成方法药物分子的合成面临独特挑战，包括高纯度要求、手性控制和严格的安全标准药物结构通常含有多种杂原子和官能团，增加了合成复杂性同时，药物合成必须考虑可放大性，以支持从克级实验室合成到吨级工业生产的转化构效关系SAR分析是药物合成中的关键环节，通过系统修饰分子结构并测试生物活性，确定关键药效基团和最优取代模式例如，β-内酰胺抗生素的发展历程清晰展示了构效关系驱动的药物优化过程从青霉素G到先锋霉素，再到头孢菌素和碳青霉烯类，每一代产品都通过结构修饰克服耐药性并改善药代性质绿色化学与可持续合成绿色化学十二原则•预防废物胜于处理废物•原子经济性最大化•设计更安全的化学合成•设计更安全的化学品•使用更安全的溶剂和辅助物质•提高能源效率原子经济性实践•加成反应优于取代反应•催化过程优于化学计量过程•多组分反应减少废物•C-H活化避免预官能团化•串联反应减少分离步骤可再生资源利用•生物质转化为平台化学品•二氧化碳作为碳源的转化•天然产物衍生物的开发•农业废弃物的高值化利用•生物炼制整合生物过程环境友好型反应•水相反应减少有机溶剂•无溶剂反应和固相反应•离子液体作为绿色介质•超临界CO₂作为绿色溶剂•生物酶催化的温和条件反应绿色化学代表了化学合成的可持续发展方向，旨在从源头减少化学过程对环境的影响通过应用绿色化学原则，化学家们正在开发更加环保、安全和高效的合成方法原子经济性是评估合成效率的重要指标，它计算最终产物中包含的原料原子百分比，高原子经济性反应能最大限度地减少废物产生流动化学与连续合成批次反应与流动反应对比流动化学的应用案例传统的批次反应在固定容器中一次性完成，而流动反应则在流动化学技术已在多个领域展现出巨大潜力在制药行业，连续流动的反应物流中进行流动化学具有多项优势热量连续流动合成使一些复杂药物的生产变得更加高效例如，和质量传递效率高，反应条件控制精确，反应时间短，安全利潘立酮的连续流动合成将传统批次工艺的小时缩短至1214性提高（特别是对危险性反应），以及易于自动化和放大分钟，同时提高了收率和纯度在危险反应处理方面，重氮化合物和叠氮化物等高能中间体例如，在强放热反应中，批次反应可能因局部过热导致副反可以在流动条件下安全生成并立即消耗，避免了大量危险物应或安全隐患，而流动反应中微通道的大表面积体积比能质的积累此外，流动光化学和电化学反应也展现出传统批/迅速散热，提高反应选择性和安全性次方法无法比拟的优势连续合成工艺设计需要考虑多种因素，包括流速控制、混合效率、停留时间分布、相界面传质和放大策略等现代流动化学平台通常采用模块化设计，集成了多种功能单元如微反应器、混合器、分离器和在线分析设备等这种模块化特性使得从实验室研发到工业生产的过渡更加顺畅，推动了从实验室到工厂概念的实现计算机辅助合成设计合成路线预测反应条件优化人工智能应用现代合成路线预测软件如计算机辅助的反应条件优化人工智能在有机合成中的应Synthia前身为Chematica、工具能够系统性探索反应参用正迅速扩展，从反应结果IBM RXN和AiZynthFinder等，数空间，如温度、溶剂、催预测到全新反应发现深度能够基于已知反应规则和反化剂浓度等，找出最优条件学习模型能够阅读化学文应数据库，为目标分子生成组合这些工具结合统计学献，提取反应信息并识别尚可行的合成路线这些系统方法如实验设计DoE和响应未报道的转化一些系统甚利用人工智能和机器学习技面法RSM，大大提高了优化至能够推理反应机理，为化术，分析数百万条反应数据，效率，减少了实验次数学家提供有价值的见解识别模式和规律自动化合成计算机辅助设计与自动化合成平台的结合，正在推动自主化学的发展这些平台能够执行计算机生成的合成路线，进行实时分析和条件调整，实现从设计到合成的闭环操作自动化合成机器人已能完成多步复杂分子的合成合成化学中的安全考量危险反应类型识别合成化学中常见的危险反应包括强放热反应、氧化还原反应、高压反应和涉及不稳定中间体的反应特别需要注意的是重氮化反应、叠氮化物合成、有机过氧化物处理和金属有机试剂使用等了解这些反应的危险特性和触发条件是安全操作的第一步安全操作规程制定详细的安全操作规程对预防事故至关重要这包括正确的个人防护装备使用、试剂的安全储存和处理、适当的反应条件控制以及紧急情况应对措施对于高风险反应，应建立专门的操作流程，包括小规模测试、温度监控和缓慢加料等具体要求风险评估方法在开展合成工作前进行系统的风险评估是必不可少的这包括危害识别、暴露评估、风险表征和控制措施确定HAZOP（危害与可操作性研究）和故障树分析等方法可用于识别潜在风险点根据评估结果实施分级控制措施，优先考虑替代危险物质或工艺事故案例学习通过分析历史事故案例可以获取宝贵的安全经验例如，2008年美国德克萨斯理工大学的实验室爆炸事件源于大量镍催化剂与有机溶剂混合时的不当操作；2010年达特茅斯学院的二硫化碳爆炸事件则提醒人们注意易燃溶剂的静电危害这些案例强调了风险意识和培训的重要性实验室技术与方法

（一）无氧操作技术低温反应控制无氧操作是处理对氧气或水敏感物质的重要技术线低温反应在有机合成中十分常见，尤其是涉及高活性中间体Schlenk系统利用交替抽真空和充惰性气体的方法创建无氧环境手或需要精确立体控制的反应常用的低温系统包括干冰丙/套箱则提供持续的惰性气氛工作空间，适合长时间无氧操作酮浴、液氮乙醇浴和恒温冷却循环器等低-78°C/-116°C无氧转移技术如针筒转移、对进管转移和双尖针转移等也是温反应的关键在于温度的准确控制和均匀性，以及反应物的合成化学家必备的基本技能充分混合正确的无氧操作不仅能保证实验成功，也是保障实验室安全低温操作中常见问题包括冷凝水的形成、溶剂黏度增加导致的重要措施例如，许多金属有机试剂如正丁基锂、格氏试的搅拌困难，以及温度梯度问题使用适当的隔热材料、高剂等在空气中会自燃，必须在严格无氧条件下操作效搅拌器和精确温度计可以有效解决这些问题微波辅助合成和超声波促进反应是两种能显著加速有机反应的现代技术微波辅助合成利用微波辐射直接加热反应分子，实现快速、均匀的加热，可将数小时的反应缩短至数分钟超声波促进反应则利用声空化效应产生局部高温高压区域，促进难以进行的反应，特别适用于固液多相反应体系这些技术不仅提高了反应效率，也为开发更环保的合成方法提供了可能-实验室技术与方法

（二）高压反应技术允许在超过大气压的条件下进行反应，广泛应用于氢化、羰基化和某些环加成反应高压反应釜是这类反应的标准设备，具有压力监测和安全释放装置在使用高压设备时，必须严格遵守安全规程，包括设备压力测试、适当的屏障设置和个人防护措施光化学反应利用光能激发分子进行化学转化，能够实现常规热化学方法难以完成的反应现代光化学反应器配备特定波长的光源，如紫外灯、可见光或激光等电化学合成则利用电极表面的电子转移过程促进氧化还原反应，具有条件温和、选择性高的特点机械LED化学与球磨技术通过机械力促进反应，实现无溶剂或少溶剂条件下的合成，符合绿色化学理念分析方法在合成中的应用分析技术主要应用提供的信息应用实例核磁共振NMR结构确证与纯度分析原子连接关系、立体中间体结构验证、反构型应监测质谱MS分子量确定、结构片分子式、片段模式反应混合物快速分析段分析红外光谱IR官能团识别特征基团吸收峰保护基加入/脱除确认高效液相色谱HPLC纯度检测、组分分离组分数量、相对含量反应动力学研究、手性分析X射线晶体衍射绝对构型确定分子三维结构新化合物结构解析分析方法在合成化学中扮演着不可或缺的角色，它们不仅用于最终产物的结构确证，也在合成过程的每个阶段提供关键信息核磁共振波谱是最强大的结构分析工具，提供原子级别的连接信息和空间排布细节现代二维NMR技术如COSY、HSQC和NOESY进一步增强了解析复杂分子结构的能力在线分析技术的发展使反应监测变得更加便捷高效例如，流动NMR和流动IR可以实时监测反应进程，帮助化学家快速优化反应条件质谱与色谱的联用技术LC-MS、GC-MS则提供了分离与鉴定的完美结合，特别适合复杂混合物的分析准确的分析结果是合成成功的保证，也是结构-活性关系研究的基础合成化学的前沿领域

（一）生物正交化学生物正交化学是设计能在生物系统中选择性进行而不干扰正常生物过程的反应这些反应通常具有高选择性、高效率和生物兼容性，适用于复杂生物环境中的分子标记与修饰典型例子包括铜催化的叠氮-炔环加成和无张力环加成等光催化反应光催化反应利用光能激发催化剂，进而促进化学转化，为传统方法难以实现的转化提供新途径光氧化还原催化实现了温和条件下的自由基反应，能量转移催化则开辟了新的立体选择性控制策略这一领域正推动合成化学向更绿色、更高效的方向发展活化技术C-HC-H键活化技术允许直接将官能团引入到非活化C-H键位置，避免了传统方法中的预官能团化步骤通过精心设计的催化体系和导向基团，可以实现高度区域选择性和立体选择性的C-H官能团化这一领域的突破大大简化了复杂分子的合成路线点击化学是一类高效、选择性强的反应，以其模块化特性成为化学合成、药物发现和材料科学的重要工具2022年，夏普莱斯、莫尔达尔和贝里奥扎因在点击化学和生物正交化学领域的开创性工作获得诺贝尔化学奖这些前沿技术正在重塑合成化学的方法论，使化学家能够以前所未有的精确度和效率构建复杂分子合成化学的前沿领域

（二）单分子化学研究和操控单个分子的化学行为超分子化学研究分子间非共价相互作用形成的复杂体系动态共价化学可逆共价键形成的平衡体系研究表面化学固体表面上的分子合成与修饰单分子化学使用扫描隧道显微镜和原子力显微镜等工具直接观察和操控单个分子，提供了前所未有的分子级精确控制能力通过这些技术，科学家们能够研究单个化学键的形成和断裂，甚至构建分子机器超分子化学则关注分子间的非共价相互作用，如氢键、π-π堆积、金属配位等，这些作用力引导分子自组装形成具有复杂结构和功能的超分子体系动态共价化学研究在可控条件下可逆形成和断裂的共价键，这一领域结合了共价键的强度和超分子相互作用的可逆性，创造出响应外界刺激的活性材料表面化学与界面合成专注于固体表面上的分子修饰和反应，近年来实现了表面上的二维聚合物和石墨烯纳米带等精确结构的构建这些前沿领域代表了化学合成向极限精确度和复杂功能方向发展的趋势新型催化剂开发有机小分子催化新进展有机小分子催化剂在近年来取得了显著进展，从最初的脯氨酸催化发展出多样化的催化体系新型手性硫脲衍生物催化剂实现了高对映选择性的Michael加成和aldol反应相转移催化剂在不对称反应中展现出优异性能氢键供体催化剂实现了许多温和条件下的高选择性转化金属纳米催化剂金属纳米催化剂结合了均相催化的高活性和多相催化的易分离特性通过控制纳米颗粒的尺寸、形貌和表面修饰，可以精确调控其催化性能双金属纳米粒子通常表现出协同效应，活性高于单一金属催化剂金属纳米催化剂在选择性氢化、氧化和C-C偶联反应中表现优异双金属协同催化双金属协同催化利用两种不同金属的组合，实现单一金属无法完成的转化例如，钯-铜双金属催化体系在Sonogashira反应中表现出色；钯-银体系则在某些环化反应中展现独特优势通过精确设计配体，可以控制双金属中心之间的距离和协同作用模式光敏催化剂光敏催化剂能够吸收光能并将其转化为化学能，促进有机转化光氧化还原催化剂如Rubpy₃²⁺和Irppy₃通过单电子转移过程促进自由基反应能量转移光催化剂则通过三重态能量转移激活反应物有机光敏催化剂如吩噻嗪和曙红Y等为光催化提供了无金属替代方案生物合成与化学合成的结合生物合成路径模拟化学酶学发展从自然合成路径获取灵感开发人工合成方法设计模拟酶催化活性的小分子催化剂化学生物工程半合成技术改造生物体产生非天然化合物的能力结合生物提取物与化学修饰的混合策略生物合成与化学合成的结合代表了现代合成化学的重要发展方向生物体在数十亿年进化过程中发展出令人惊叹的复杂分子合成能力，这些路径通常具有高效率和高选择性的特点化学家们通过研究这些生物合成路径，获取灵感开发新型催化体系和合成策略例如，聚酮类化合物的生物合成机制启发了有机化学家开发一系列不对称aldol反应青蒿素的半合成是结合生物源和化学合成的典范案例从植物中提取的青蒿酸作为起始物，通过化学方法转化为青蒿素，大大提高了产量和降低了成本这种方法利用了植物生物合成能力构建复杂骨架，同时通过化学修饰实现关键官能团的转化类似的半合成策略在多种抗生素和抗癌药物的生产中得到应用，展示了生物与化学方法互补的优势工业化学合成工艺工业化放大实验室到工厂的系统转化过程1工艺优化提高收率、选择性与安全性成本分析经济与环境因素的综合考量可持续生产资源效率与环境影响最小化将实验室合成转化为工业生产是一个复杂而系统的过程，需要考虑诸多因素在放大过程中，热量和质量传递效率的变化可能导致反应行为的显著差异工程师们需要重新设计反应器、搅拌系统和温度控制装置，以确保大规模反应的有效进行此外，原料纯度变化、混合不均匀性和热点形成等问题在工业规模下变得更为突出工业合成工艺的优化不仅关注收率和质量，还需考虑安全性、操作简便性和环境影响例如，伊布硫酸钠的工业合成曾使用二氯甲烷作溶剂，但在工艺优化中被更环保的水/乙醇混合溶剂取代，同时通过改进催化体系提高了收率类似地，布洛芬的连续流动合成工艺将传统批次法的三步反应整合为一个连续过程，减少了溶剂用量，提高了生产效率农药与肥料的合成能源材料的合成太阳能电池材料合成锂电池材料合成太阳能电池材料的合成是能源化学的重要领域传统硅基太阳锂电池材料的设计与合成直接影响电池性能正极材料如能电池已臻成熟，而新型太阳能电池材料如钙钛矿正成为研究、和镍锰钴酸锂通常采用固相反应、溶胶LiFePO₄LiCoO₂NMC-热点钙钛矿太阳能电池材料通常通过溶液法合成，如一步法凝胶法或水热法合成负极材料研究则集中在石墨、硅基材料或两步序列法制备薄膜和锂钛氧化物等CH₃NH₃PbI₃有机太阳能电池材料合成则专注于设计具有优化能级和光吸收电解质材料合成关注提高离子电导率和电化学稳定性固态电特性的共轭聚合物和小分子受体新型钙钛矿太阳能电池效率解质如和聚合物电解质是当前研究热点先LLZOLi₇La₃Zr₂O₁₂已接近传统硅电池，但稳定性和铅毒性仍是需要解决的问题进的合成方法如原子层沉积和超声喷雾热解已应用于高性能电池材料制备氢能源存储材料是未来清洁能源系统的关键组成金属氢化物如、等通过球磨法或湿化学法合成，用于固态氢存储MgH₂NaAlH₄金属有机骨架材料因其高比表面积和可调孔隙结构，成为氢吸附研究的理想材料能源催化剂如水分解催化剂、燃料电池催MOFs化剂的合成优化对提高能源转化效率至关重要最新研究如单原子催化剂和双功能催化材料展现了降低贵金属用量和提高催化效率的潜力纳米材料的合成方法纳米粒子的可控合成纳米粒子的合成方法多种多样，包括化学还原法、热分解法、微乳液法和生物合成法等化学还原法是制备金、银纳米粒子的常用方法，通过控制还原剂、稳定剂和反应条件可精确调控粒子尺寸和形貌纳米结构材料的构建一维纳米结构如纳米线和纳米管通常通过气相沉积、模板法或溶液生长法制备碳纳米管通过化学气相沉积法在催化剂表面生长，通过调控催化剂和反应气体组成可控制其直径和壁数表面修饰与功能化纳米材料表面修饰是赋予其特定功能的关键步骤通过硅烷化、聚合物包覆或生物分子偶联等方法，可实现纳米材料的稳定化、靶向功能或响应性控制，拓展其在生物医学、催化和传感等领域的应用纳米复合材料设计结合了不同纳米组分的优势，创造出具有协同效应的新型材料例如，将磁性纳米粒子与光敏材料结合，可制备磁控光响应材料；将金属纳米粒子负载于石墨烯上，可获得高性能催化材料纳米材料合成中的绿色化趋势日益明显，低能耗、无毒溶剂和可再生原料的使用正逐渐增多合成在生命科学中的应用核酸类似物合成1开发具有特定功能的衍生物DNA/RNA生物活性探针设计用于生物成像和分子识别的化合物药物分子开发合成针对特定靶点的治疗性化合物合成化学在生命科学领域的应用日益广泛，从基础研究工具到临床治疗手段核酸类似物的合成是生物化学中的重要领域，修饰的和类DNA RNA似物如肽核酸、锁核酸和磷酰硫代等具有增强的稳定性或特殊功能，广泛应用于基因治疗、分子诊断和纳米技术中PNA LNADNA多肽和蛋白质的化学合成是蛋白质科学的重要补充固相肽合成技术能够高效制备中等长度的多肽，而近年发展的化学连接技术如原生化学连接和表达蛋白连接则使完整蛋白质的化学合成成为可能荧光探针的设计与合成为生物成像和分子检测提供了有力工具，通过合理设计荧光团、连接基团和识别单元，可实现对特定生物分子或生理过程的高灵敏度检测超分子化学与自组装分子识别基本原理常见非共价相互作用•锁钥原理与互补性•氢键作用•多重弱相互作用协同•π-π堆积相互作用•预组织与构象适应•静电相互作用•溶剂效应考量•金属配位键•疏水相互作用超分子体系类型应用领域•主客体络合物•分子识别与传感•分子笼与容器•药物递送系统•分子机器与开关•催化与分子反应器•超分子聚合物•分子电子学•生物模拟体系•自修复材料超分子化学研究分子间非共价相互作用形成的复杂体系，被誉为超越分子的化学与传统合成化学构建共价键不同，超分子化学利用氢键、π-π堆积、静电力等弱相互作用构建高度有序的结构分子识别是超分子化学的核心概念，它基于分子间的特异性相互作用，类似于生物体中酶与底物的识别过程自组装是超分子体系形成的主要途径，指分子组分通过特定相互作用自发形成有序结构的过程通过精心设计分子结构和相互作用位点，可以实现复杂结构的定向自组装功能性超分子材料将分子识别原理与材料科学相结合，开发出具有刺激响应性、自修复能力或特定功能的新型材料，如药物缓释系统、分子传感器和超分子催化剂等手性控制的艺术99%

0.1%对映选择性催化剂用量现代不对称催化可达到的最高ee值某些高效催化系统所需的极低用量10000转化数高效手性催化剂的潜在转化次数手性控制是现代合成化学的核心挑战之一，特别是在药物、农药和功能材料合成中具有决定性意义手性复合物催化剂是不对称合成的有力工具，如BINAP-Ru络合物可实现烯烃的高对映选择性氢化，Jacobsen的锰-salen络合物能催化烯烃的不对称环氧化这些催化剂通过构建手性环境，使反应优先从底物的一个面进行，从而产生单一对映异构体CBS还原Corey-Bakshi-Shibata还原是一种使用手性噁唑硼烷催化剂的高效不对称还原方法，可将酮还原为手性醇，通常可获得90%以上的对映选择性手性辅助基在合成中的应用广泛，Evans噁唑烷酮辅助基可用于不对称aldol反应、alkylation反应等，实现高度立体选择性的C-C键形成不对称合成技术已在多种重要药物的工业生产中应用，如帕金森病药物左旋多巴和抗炎药物布洛芬化学合成在环境保护中的应用环境友好型催化剂污染物降解技术环境修复材料可降解材料环境友好型催化剂的开发是化学合成在污染物降解中发特种吸附材料和螯合剂是环可降解高分子材料的设计与绿色化学的重要方向这类挥重要作用，特别是在处理境修复的重要工具活性炭、合成是解决塑料污染的关键催化剂通常具有高效、可回难降解有机污染物方面光沸石和有机聚合物吸附剂广途径聚乳酸PLA、聚羟基收和低毒性特点例如，水催化降解技术利用TiO₂等半导泛用于水处理；金属有机骨烷酸酯PHA等生物可降解聚相可用的钯催化剂通过磺酸体材料在光照下产生活性氧架材料MOFs因其高孔隙率和合物可在特定条件下完全降基团引入水溶性，可在纯水物种，氧化分解有机污染物可调结构成为新型高效吸附解为无害物质新型可降解体系中催化偶联反应；固载芬顿试剂及其改进型作为高剂；功能化纳米材料如磁性材料如基于壳聚糖的复合材型催化剂通过将活性中心固级氧化技术，能有效降解各Fe₃O₄可结合吸附能力与易回料和光降解聚合物正不断开定在固体载体上，实现催化类难处理污染物收性，提高处理效率发，以满足不同应用场景的剂的简便回收和重复使用需求合成化学家的成长路径知识体系构建成为优秀的合成化学家首先需要构建坚实的知识基础这包括有机化学基本原理、反应机理、立体化学和谱学分析等核心知识，以及物理化学、分析化学和无机化学等相关学科知识系统学习经典反应类型和命名反应是理解合成策略的基础跨学科知识如生物化学、材料科学和计算化学也日益重要实验技能培养合成化学是一门实践性极强的学科，实验技能的培养至关重要基本操作如反应设置、分离纯化和产物表征需要通过大量实践掌握特殊技术如无氧操作、低温反应和高压反应等则需要专门训练实验室安全意识和良好的实验记录习惯同样是专业合成化学家的必备素质文献学习与科研思维系统阅读文献是拓展知识面和了解前沿进展的重要途径从经典全合成论文学习策略思维，从最新研究进展把握发展趋势科研思维的养成包括批判性思考能力、创新意识和解决问题的方法论学会从失败中学习，培养化学直觉，逐步形成个人的研究风格和专长领域合成化学家的成长是一个不断学习和实践的过程除了专业知识和技能外，团队协作、沟通表达和项目管理能力也越来越受到重视参与学术交流、与不同背景的科学家合作、尝试跨领域研究，都有助于拓展视野和提升能力在数字化时代，熟悉计算辅助设计工具、自动化合成平台和大数据分析方法也成为现代合成化学家的重要技能化学合成的未来发展趋势经典文献推荐E.J.Corey的关键论文是合成化学研究者的必读材料其1989年发表于《科学》的论文逆合成分析的理论和应用系统阐述了合成设计方法论；1991年JACS上的不对称催化中的催化剂设计与机理探究展示了手性催化剂的设计原理；1972年JACS发表的前列腺素的合成策略则是合成策略应用的典范之作重要综述文章包括Nicolaou的艺术与科学的结合全合成中的策略与战术，详细讨论了现代全合成设计思想；Baran的自然产物全合成的实用性策略提出了针对复杂分子的简洁合成方法；MacMillan的有机小分子催化的进展系统总结了这一重要领域的发展经典合成路线案例如Woodward的链霉素合成、Corey的前列腺素合成和Nicolaou的紫杉醇合成都是策略设计的杰出范例进阶学习资源推荐包括《The Logicof ChemicalSynthesis》、《Classics inTotal Synthesis》系列和《Strategic Applicationsof NamedReactions》等经典著作总结与展望化学合成的艺术性化学合成兼具科学与艺术的双重特性科学性体现在其严谨的理论基础、精确的实验设计和可预测的反应机理；而艺术性则表现为创造性的合成策略、优雅的路线设计和对美感的追求优秀的合成路线往往具有简洁、高效和创新的特点，正如一件精美艺术品令人赞叹对人类社会的贡献化学合成对人类社会的贡献不可估量从医药领域的抗生素、抗病毒药物到材料科学的高性能材料；从农业生产的肥料、农药到能源领域的新型电池材料；从日常生活的合成纤维、塑料到电子技术的半导体材料，化学合成的成果无处不在，极大地改善了人类生活质量未来挑战与机遇未来化学合成面临诸多挑战，包括复杂天然产物的高效合成、可持续绿色化学的深入发展、新型催化体系的创新以及与生物合成的深度结合等同时，人工智能、大数据和自动化技术为合成化学带来前所未有的机遇，有望彻底改变合成设计和实验方式创新思维的重要性创新思维是推动合成化学发展的核心动力从Woodward、Corey开创的系统合成分析方法，到近年来的点击化学、光催化和C-H活化等突破性进展，每一次重大进步都源于对传统思维的突破和对新概念的大胆探索培养跨学科思维和创新能力将是未来合成化学家的重要素质化学合成作为连接基础科学与应用技术的桥梁，将继续在科技发展和人类进步中发挥关键作用随着对分子结构和反应本质理解的不断深入，合成化学家们能够设计出越来越精巧的分子结构，实现越来越复杂的功能本课程《化学合成艺术》带领大家从基础概念到前沿应用，系统了解了化学合成的理论、方法和策略希望通过这次学习，能够激发更多人对化学合成的兴趣，加入到这个充满创造力和影响力的领域中来，共同推动合成化学的发展，为人类社会创造更美好的未来。