《生物化学基础：代谢与酶B》课件

生物化学基础代谢与酶B欢迎来到《生物化学基础代谢与酶》课程本课程将深入探讨生物体内复B杂的代谢网络以及酶在其中扮演的关键角色我们将从分子层面解析生命活动的化学本质，理解能量转换和物质转化的精密调控机制课程概述主要内容本课程聚焦于生物化学中的两大核心领域代谢过程与酶学基础我们将系统介绍各类代谢途径的分子机制以及酶的结构功能关系，帮助学生建立完整的生物化学知识体系先修要求学习本课程前，建议先完成有机化学和解剖生理学课程，这将有助于更好地理解生物分子的结构特性和生理背景，为深入学习代谢与酶学打下基础学习目标通过本课程的学习，学生应当掌握主要代谢途径的组成和调控机制，理解酶催化反应的基本原理，能够分析代谢失调与疾病的关系，培养生物化学思维教材推荐第一部分酶学基础酶的调节机制酶促反应动力学酶的分类与命名系统深入理解米氏方程、酶促反应速率酶的本质与特性学习国际酶学委员会制定的酶分类理论及各类抑制模式，学习如何通我们将探讨酶的化学本质、分子结体系，掌握六大类酶的基本特征和过动力学参数分析酶的催化效率和构特点以及催化特性，理解酶如何命名规则，了解酶编号系统的使用底物亲和力实现对生化反应的高效催化和精确方法及意义调控，以及酶的专一性来源酶的基本概念生物催化剂化学本质反应加速酶是生物体内高效特异的绝大多数酶是由氨基酸组酶能将生化反应的速率提催化剂，能够显著降低生成的蛋白质，其精确的三高10⁶~10¹²倍，使得在化反应的活化能，加速生维结构决定了催化功能生理条件下反应能够以适化反应而自身不被消耗少数酶是具有催化活性的当的速率进行没有酶的与无机催化剂相比，酶的分子，被称为核酶，催化，许多生化反应在生RNA催化效率更高，反应条件在进化和细胞核心功能中理温度下几乎不会发生更温和扮演重要角色高度专一性酶的分子结构一级结构酶的一级结构是指构成酶分子的氨基酸按特定顺序排列形成的多肽链这种序列由基因编码决定，是决定酶功能的基础二级结构多肽链局部区域通过氢键作用折叠形成螺旋和折叠等规则结构，这些二级结构元件是酶分子骨架的基本αβ组成部分三级结构整个多肽链在空间中进一步折叠形成特定的三维构象，由疏水作用、氢键、离子键和二硫键等多种作用力稳定维持四级结构许多酶由多条多肽链组装形成功能性复合体，各亚基通过非共价相互作用维持稳定的空间排列，协同发挥催化功能辅酶与辅助因子无机辅助因子有机辅酶许多酶需要金属离子作为辅助因子才能发挥催化活性常见的金有机辅酶是非蛋白质的有机分子，与酶蛋白结合后参与催化过属离子包括⁺、⁺、⁺、⁺等，它们可以稳定程常见的有机辅酶包括⁺、⁺、、辅酶Zn²Mg²Fe²Cu²NAD NADPFAD A酶的构象、参与底物结合或直接参与催化过程等，多数源自维生素，在氧化还原、基团转移等反应中起关键作用例如，碳酸酐酶需要⁺参与催化碳酸与水之间的反应；辅酶通常通过非共价键与酶结合，可以在反应过程中离开酶分Zn²聚合酶需要⁺辅助核苷酸的聚合金属离子的缺乏会子辅基则是通过共价键与酶蛋白结合的非蛋白部分完整具有DNA Mg²导致相关酶活性降低，引起相应的代谢障碍催化活性的酶称为全酶，包括酶蛋白和所有必需的辅助因子辅酶的主要类型氧化还原辅酶包括⁺、⁺、、等，主要参与生物氧化还原反应，在能量代谢NAD NADPFMN FAD中扮演电子载体的角色⁺常参与分解代谢，⁺则主要参与生物合成这NAD NADP类辅酶源自维生素族，如烟酰胺和核黄素B转移辅酶包括辅酶、生物素、四氢叶酸等，负责将特定基团从一个分子转移到另一个分子A辅酶参与脂肪酸代谢中的酰基转移；生物素参与羧基转移；四氢叶酸在一碳单位转A移中起关键作用水解辅酶如硫胺素焦磷酸、吡哆醛磷酸等，参与碳碳键断裂或氨基转移等反应硫胺素焦磷酸参与酮酸脱羧反应；吡哆醛磷酸作为转氨基作用的关键辅酶，参与氨基酸代谢α-异构化辅酶主要是辅酶₁₂，参与分子内的重排反应作为最复杂的辅酶之一，辅酶₁₂在甲B B基丙二酸血症等遗传代谢病中的临床意义重大，是维生素₁₂的活性形式B酶的活性中心活性部位结合位点酶分子中直接参与催化反应的特定区域，通负责特异性识别和结合底物分子的区域，通常由少数几个关键氨基酸残基组成这些残过氢键、疏水相互作用、离子键等多种非共基精确定位，形成适合催化特定反应的微环价作用力与底物结合结合位点的构型决定境活性部位的氨基酸序列在进化过程中高了酶的底物专一性和立体选择性度保守三维构象催化基团酶的整体三维结构对维持活性中心的精确构直接参与化学键断裂或形成的氨基酸残基，型必不可少任何影响酶分子空间结构的因如丝氨酸蛋白酶中的催化三联Ser-His-Asp素，如温度、、变性剂等，都可能导致活体不同类型的酶有特征性的催化基团组pH性中心构象改变，使酶失活合，它们的空间排列对催化功能至关重要酶的催化模型酶的催化机制已发展出多种理论模型年提出的锁与钥匙模型认为酶与底物如同锁和钥匙般精确匹配，强调了分子识别的重要性1894Fischer1958年提出的诱导契合模型更进一步，认为酶分子具有一定的柔性，可在底物结合过程中改变构象，实现最佳催化状态Koshland三点附着模型则专门解释了酶的立体选择性，认为底物必须通过至少三个点与酶结合才能实现正确的空间定位这些模型共同揭示了酶与底物相互作用降低活化能的本质，是理解酶催化机制的基础酶催化的基本步骤底物结合底物分子与酶的活性部位结合，形成酶底物复合物这一步骤主要通-ES过多种非共价相互作用实现，如氢键、疏水相互作用、静电作用等过渡态形成在复合物中，底物分子被定向到有利于反应的构象，活性中心的催化基ES团促进化学键的断裂或形成，产生高能过渡态产物形成过渡态转变为酶产物复合物这一阶段，原底物分子的化学键重-EP组，形成新的产物分子，但仍与酶保持结合状态产物释放产物从酶的活性部位释放，酶分子恢复到初始状态，可再次参与新一轮催化循环一个酶分子在适宜条件下每秒可完成数百至数百万次反应循环酶动力学基础1903米氏方程提出年份米氏方程是由德国生物化学家莱昂哈德米哈埃利斯和加拿大生物化学家莫德门腾在年共同提出的，是酶动力学研究的基础··1903Km米氏常数值等于使反应速率达到最大值一半时的底物浓度，是衡量酶与底物亲和力的重要参数值越小，表明酶对底物的亲和力越高Km KmVmax最大反应速率当底物浓度足够高，所有酶分子都处于饱和状态时的反应速率与酶的总量和转化数直接相关Vmax kcatkcat/Km催化效率常数这一比值是衡量酶催化效率的重要指标，接近扩散控制极限10⁸-10⁹M⁻¹·s⁻¹的酶被认为达到了催化完美酶动力学曲线酶的抑制类型酶抑制剂是调节酶活性的重要分子，按其作用机制可分为多种类型竞争性抑制剂与底物具有相似结构，能与底物竞争酶的活性中心，表现为提高表观值而不影响非竞争性抑制剂则结合在酶的其他位点，不影响底物结合但降低催化效率，表现为降低Km Vmax而不改变Vmax Km反竞争性抑制剂仅与复合物结合，导致和同时降低混合型抑制兼具竞争和非竞争特征，抑制剂既能与游离酶结合也能ES KmVmax与复合物结合，但亲和力不同这些不同类型的抑制模式在酶动力学分析和药物设计中具有重要意义ES酶抑制剂在医学中的应用抗生素类青霉素等内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成的转肽酶，破坏细胞壁的完整性导致细菌死亡这类药物对哺乳动物细胞几乎无毒，因为哺乳动物细胞没有细胞壁结β-构，体现了酶抑制剂的选择性原理抗病毒药物蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦等，通过特异性结合病毒的蛋白酶活性中心，阻止病毒多聚蛋白的正确切割，从而抑制病毒成熟和复制这是治疗中的关HIV HIVAIDS键药物，体现了结构导向的药物设计理念心血管药物血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利、依那普利等，通过抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素的生成，从而降低血压这类药物是治疗高血压和心力衰竭的重要ACEI II药物，展示了代谢调控的医学应用酶的命名与分类国际酶命名委员会分类提供统一的酶命名与分类标准六大酶类按催化反应类型分为六大类别四级数字编码号系统精确标识每种酶EC国际酶命名委员会建立了系统的酶分类体系，将酶按催化反应类型分为六大类氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂EC EC1EC2EC3解酶、异构酶和连接酶每种酶都有一个独特的四位数编号，第一位表示主类，后三位数字则进一步细分亚类和具体EC4EC5EC6EC酶种这一分类系统不仅提供了统一的命名标准，使科研人员能够精确交流，还反映了酶催化反应的化学本质和进化关系随着新酶的发现，分类EC体系也在不断更新和完善，目前已收录了数千种酶氧化还原酶定义与特征重要实例氧化还原酶是催化氧化还原反应的酶类，涉及电子转移琥珀酸脱氢酶是三羧酸循环的关键酶，催化琥珀EC1EC

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5.1过程这类酶在能量代谢、药物代谢和解毒过程中发挥关键作酸氧化为延胡索酸，同时将电子传递给辎基该酶是线粒体内Q用大多数氧化还原酶需要⁺、⁺、等辅酶作膜呼吸链复合物的组成部分，在细胞能量代谢中具有核心地NAD NADPFAD II为电子载体位按照反应底物和机制的不同，氧化还原酶可进一步分为脱氢酶、细胞色素氧化酶是呼吸链末端的关键酶，催化电EC

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3.1氧化酶、过氧化物酶和加氧酶等亚类许多氧化还原酶含有金属子从细胞色素转移到分子氧，形成水作为线粒体呼吸链复合c离子如铁、铜、锰等作为辅助因子，参与电子传递物，它是有氧呼吸的终末酶，其抑制会导致严重的能量代谢障IV碍转移酶功能定义转移酶催化功能团从一个分子转移到另一个分子的反应这类反应在生物合成、代谢EC2调控和信号传导中极为重要转移的基团可以是甲基、磷酸基、氨基等多种功能团转移酶是生物体内数量最多的酶类之一主要亚类转移酶根据转移基团的不同分为多个亚类，包括甲基转移酶、醛基或酮基转移酶EC

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1、酰基转移酶、糖基转移酶、磷酸转移酶和氨基转移EC

2.2EC

2.3EC

2.4EC

2.7酶等每个亚类在特定代谢途径中具有独特功能EC

2.6己糖激酶己糖激酶是糖酵解途径的第一个酶，催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖磷酸的反EC

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1.1-6-应，同时转变为这一反应不仅是糖代谢的起始步骤，也将葡萄糖困在细胞内，ATP ADP防止其通过膜转运蛋白外流谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸和氨基之间的转氨基反应，生成谷氨酰胺这一反EC

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1.2应在氮代谢中具有核心地位，是固定自由氨的主要途径，对维持体内氨的平衡至关重要，特别是在脑组织中水解酶定义特点主要亚类水解酶催化底物与水分子反应，EC3包括酯酶、糖苷酶、EC

3.1EC

3.2断裂底物中的化学键这类反应广泛存肽酶等多种亚类，分别催化酯EC

3.4在于消化系统、细胞内溶酶体和多种代2键、糖苷键和肽键的水解谢途径中乙酰胆碱酯酶胰蛋白酶乙酰胆碱酯酶催化神经递胰蛋白酶是一种丝氨酸EC

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1.7EC

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21.4质乙酰胆碱的水解，对维持正常神经传蛋白酶，在小肠中催化蛋白质的水解，导至关重要，是多种药物和毒物的作用特异性切割赖氨酸和精氨酸羧基侧的肽靶点键裂解酶与异构酶裂解酶异构酶EC4EC5裂解酶催化非水解断键反应，包括、、键的断异构酶催化底物分子内的重排反应，改变分子内原子的排列顺C-C C-O C-N裂，形成双键或加入双键这类反应在许多代谢途径中起着关键序，但不改变分子的分子式异构酶在代谢途径中起到调节和连作用，特别是在糖代谢和氨基酸代谢中接不同代谢支路的作用醛缩酶，也称为果糖二磷酸醛缩酶，是糖磷酸甘油酸变位酶催化磷酸甘油酸转变为磷EC

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2.13-1,6-EC

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2.13-2-酵解途径中的关键酶，催化果糖二磷酸断裂为二羟丙酮磷酸甘油酸的反应，是糖酵解途径中的一个步骤这种分子内磷酸-1,6-酸和磷酸甘油醛这一反应是糖酵解的第四步，将六碳糖断基团的转移反应是为下一步脱水反应做准备，最终形成高能磷酸3-裂为两个三碳化合物，是糖酵解中的一个关键控制点烯醇式丙酮酸异构酶反应通常不涉及能量的释放或吸收连接酶功能定义连接酶DNA连接酶催化两个分子之间形成连接酶催化EC6DNA EC

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1.1DNA共价键的反应，通常伴随着高能磷酸片段之间磷酸二酯键的形成，在DNA键如的水解这类酶在生物合复制、修复和重组过程中发挥关键作ATP成反应中起关键作用，促进小分子聚用这种酶能修复单链断裂，连DNA合成大分子连接酶反应是细胞建立接冈崎片段，是分子生物学技术中的和维持复杂生物大分子的基础重要工具酶不同来源的连接酶DNA对能量需求不同，细菌来源的需要⁺，而病毒和真核生物来源的则NAD需要ATP谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸和氨之间形成肽键的反应，生成谷氨酰EC

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1.2胺，同时水解这一反应是氨的固定和解毒的主要途径，在氮代谢中具有中ATP心地位谷氨酰胺作为氨的载体，参与多种代谢过程，包括核苷酸合成和非必需氨基酸的合成多酶复合体丙酮酸脱氢酶复合体脂肪酸合成酶复合体蛋白质合成机器丙酮酸脱氢酶复合体由三种不同的酶组脂肪酸合成酶复合体是一个多功能酶系核糖体是一个巨大的核蛋白复合体，由成丙酮酸脱羧酶、二氢硫辛酰转移统，在哺乳动物中由两条相同的多肽链组和多种蛋白质组成，催化肽键形E1rRNA酶和二氢硫辛酰脱氢酶，以及五成，每条链上包含七个不同的催化域这成，合成蛋白质翻译过程涉及多种酶和E2E3种辅酶这一复合体催化丙酮酸氧化脱羧一复合体催化脂肪酸的从头合成，将乙酰因子的协同作用，包括氨酰合成tRNA为乙酰的反应，连接糖酵解和三羧酸和丙二酰转化为长链脂肪酸，体酶、延长因子等这一精密的分子机器确CoA CoA CoA循环，是有氧代谢的关键枢纽现了代谢途径的空间组织对效率的提升保遗传信息准确高效地转化为蛋白质分子核酶同工酶524hLDH同工酶数量心肌梗死后LDH-1升高时间乳酸脱氢酶有五种不同的同工酶形式，由亚基和心肌梗死后小时内，血清中水平显著H M24-48LDH-1亚基以不同比例组合而成，分别分布在不同组织中，升高，超过，形成酶谱倒置，是心肌LDH-2LDH适应各组织的代谢特点损伤的重要诊断指标40%肝细胞中LDH-5含量比例肝细胞中₄含量最高，约占总活性LDH-5MLDH的，适应肝脏在无氧条件下将丙酮酸转化为乳酸40%的需要同工酶是指催化相同反应但具有不同分子形式的酶，由不同基因编码或由相同基因产物的不同组合形式构成这些同工酶通常具有相似的催化功能，但在动力学特性、调节机制或组织分布上有所差异，使生物体能够适应不同组织的代谢需求除了乳酸脱氢酶外，其他重要的同工酶包括肌酸激酶的三种同工酶、、，以CK CK-MM CK-MB CK-BB及碱性磷酸酶的多种组织特异性形式这些同工酶在临床诊断中具有重要价值，通过测定特定同工酶的活性或比例可以确定组织损伤的位置和程度酶的调控机制基因表达调控1控制酶蛋白的合成量酶原激活前体转化为活性形式共价修饰通过化学基团改变活性变构调节分子结合引起构象变化酶活性的调控是生物体维持代谢平衡的关键机制，涉及多个层次的精密控制最基础的调控发生在基因表达水平，通过调节基因的转录和翻译，控制酶蛋白的合成速率和总量，这种调控方式反应较慢但持久某些酶以无活性的前体酶原形式合成，需要通过特定的蛋白水解作用激活，如消化酶和凝血酶等，这提供了一种快速而不可逆的调控方式更为精细和快速的调控机制包括共价修饰和变构调节共价修饰主要指通过磷酸化、乙酰化、甲基化等方式改变酶分子上的化学基团，从而影响酶的活性变构调节则是通过效应分子与酶的变构位点结合，引起酶的构象变化，进而改变其催化活性这些多层次的调控机制共同确保了酶活性对细胞代谢需求的精确响应变构调节变构调节是一种重要的酶活性调控机制，其特点是调节分子变构效应物结合在远离酶活性中心的变构位点，通过引起酶分子整体构象的变化影响催化活性变构效应物可以是正向的激活剂，也可以是负向的抑制剂，它们通过改变酶对底物的亲和力或最大反应速率来调节酶活性对变构调节的理论模型主要有两种提出的协同作用模型对称模型认为酶在无配体时即存在平衡的高活性和低活性两种状态，Monod-Wyman-ChangeuxRT变构效应物通过稳定其中一种状态来调节活性；而提出的序贯模型则认为酶构象变化是由配体结合诱导的，亚基间存在相互作用磷Koshland-Nemethy-Filmer酸果糖激酶是变构调节的典型例子，受抑制和激活的精细调控ATPAMP第二部分代谢基础代谢概念与特点探索生物体内物质转化和能量流动的基本规律，理解代谢途径的组织原则和调控策略，掌握生物体如何通过代谢活动维持生命过程主要代谢途径系统学习糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢和核苷酸代谢的主要途径，理解各途径的关键步骤、限速酶以及能量变化，构建完整的代谢网络图景代谢调控机制分析代谢途径的调控节点和调控策略，包括酶活性调节、基因表达控制和激素信号网络，了解细胞如何根据内外环境变化调整代谢活动代谢与疾病探讨代谢异常与疾病的关系，从分子水平理解糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱等代谢性疾病的发病机制，为临床诊断和治疗提供理论基础代谢概述阳代谢代谢联系阳代谢，又称分解代谢或异化作用，是阴阳代谢途径通过共同的中间代谢物和指大分子物质分解为小分子物质的过程调控机制紧密连接，形成复杂的代谢网这类反应通常释放能量，部分能量以络例如，三羧酸循环既是糖、脂肪和阴代谢形式储存，其余以热能形式散失蛋白质分解的共同途径，又为多种生物能量转换ATP典型的阳代谢途径包括糖酵解、脂肪酸合成提供前体物质这种网络结构使细阴代谢，又称合成代谢或同化作用，是代谢过程中的能量转换主要通过高能磷氧化和蛋白质降解等胞能灵活调整代谢方向指小分子物质合成为大分子物质的过程酸化合物如、还原当量如ATP这类反应通常需要消耗能量，如，、₂和质子梯度实现ATP NADH FADH将简单前体分子转化为复杂的生物大分是细胞能量的主要载体，通过氧化ATP子典型的阴代谢途径包括糖原合成、磷酸化和底物水平磷酸化产生，为细胞脂肪酸合成和蛋白质合成等的各种生命活动提供能量支持糖代谢概述糖酵解途径糖异生途径磷酸戊糖途径糖酵解是葡萄糖分解为丙酮酸的十步反应糖异生是从非糖前体如乳酸、丙氨酸、甘磷酸戊糖途径磷酸途径是葡萄糖pentose过程，是几乎所有生物共有的中心代谢途油合成葡萄糖的过程，与糖酵解方向相反磷酸的另一种代谢途径，分为氧化阶-6-径在有氧条件下，丙酮酸进入线粒体被但不完全是其逆过程肝脏和肾脏是主要段和非氧化阶段该途径产生用NADPH完全氧化；在无氧条件下，丙酮酸转化为的糖异生器官，在禁食状态下维持血糖水于还原生物合成和抗氧化防御，同时生成乳酸或乙醇糖酵解产生少量和平糖异生和糖酵解在三个关键步骤使用核苷酸合成所需的核糖磷酸红细ATP-5-，是细胞获取能量的重要途径不同的酶，确保两个途径可以独立调控胞、肝脏和脂肪组织中该途径活性较高NADH糖酵解途径投资阶段糖酵解的前半部分需要消耗个分子，将葡萄糖活化并转化为两分子甘油醛磷2ATP-3-酸关键酶包括己糖激酶第一步和磷酸果糖激酶第三步，后者是糖酵解的主要调控点回收阶段糖酵解的后半部分将两分子甘油醛磷酸转化为丙酮酸，同时产生个和个-3-4ATP2关键步骤包括甘油醛磷酸脱氢酶催化的氧化磷酸化反应和丙酮酸激酶催NADH-3-化的底物水平磷酸化反应能量产出每分子葡萄糖通过糖酵解净产生个和个在有氧条件下，这些可2ATP2NADH NADH在线粒体中进一步氧化产生约个；在无氧条件下，通过乳酸脱氢酶还原5ATP NADH丙酮酸为乳酸，维持⁺供应，确保糖酵解持续进行NAD有氧无氧差异有氧条件下，丙酮酸进入线粒体被氧化为乙酰，进入三羧酸循环完全氧化；无氧CoA条件下，丙酮酸被还原为乳酸动物或发酵为乙醇和二氧化碳酵母有氧代谢能从每分子葡萄糖获得约个，效率远高于无氧代谢30-32ATP糖酵解关键酶调控己糖激酶调控磷酸果糖激酶调控丙酮酸激酶调控己糖激酶催化糖酵解的第一步反应，将磷酸果糖激酶是糖酵解的主要调控点，丙酮酸激酶催化磷酸烯醇式丙酮酸转化葡萄糖磷酸化为葡萄糖磷酸该酶催化果糖磷酸转化为果糖二为丙酮酸的反应，是糖酵解的最后一-6--6--1,6-受其产物葡萄糖磷酸的反馈抑制，磷酸的不可逆反应该酶受多种因素的步该酶受果糖二磷酸的正向变-6--1,6-当细胞内葡萄糖磷酸浓度升高时，变构调节是变构抑制剂，表明能构激活，形成前馈激活；同时受和-6-ATP ATP己糖激酶活性降低，防止葡萄糖过度磷量充足时抑制糖酵解；和是变丙氨酸的抑制，丙氨酸是丙酮酸的转氨AMP ADP酸化肝脏中的特异性同工酶葡萄糖激构激活剂，能量不足时促进糖酵解；柠基产物，高浓度表明氨基酸合成充足酶对葡萄糖的亲和力较低，使肝脏只在檬酸也抑制该酶，协调糖酵解与三羧酸肝脏丙酮酸激酶还受激素调控，胰高血血糖较高时才大量摄取葡萄糖循环果糖二磷酸是一种强效激糖素促进其磷酸化而抑制活性-2,6-活剂，其浓度受激素调控三羧酸循环入口反应脱羧反应乙酰与草酰乙酸结合形成柠檬酸，循环中有两步脱羧反应，分别由异柠檬CoA这一不可逆反应由柠檬酸合成酶催化，酸脱氢酶和酮戊二酸脱氢酶复合体催α-是循环的起始步骤化，释放₂CO代谢交叉点能量产生循环中间产物如酮戊二酸、草酰乙酸每循环一次产生、₂α-3NADH1FADH等可用于氨基酸合成，展示了分解代谢和，这些高能电子载体在电子传1GTP与合成代谢的紧密联系递链中可产生约个12ATP电子传递链与氧化磷酸化I IINADH脱氢酶复合物琥珀酸脱氢酶复合物接收来自的电子，转移到辅酶，同时将个质子泵出线粒体内膜这一庞大复合物既是三羧酸循环的组成酶，也是电子传递链的复合物，将₂的电子转移给辅酶，NADH Q4II FADHQ含有超过个蛋白亚基和多种辅基，是许多线粒体疾病的发病位点但不泵出质子与复合物相比，通过复合物的电子传递产生的更少40I IIATPIV V细胞色素氧化酶ATP合成酶电子传递链的末端酶，将电子从细胞色素转移给氧气，生成水该复合物含有铜和铁辅基，利用质子跨膜梯度的能量催化与无机磷合成这一分子马达由₀和₁两部分组c ADP ATP F F对氰化物等呼吸抑制剂敏感，是有氧呼吸的关键酶成，₀嵌入膜中形成质子通道，₁含有催化核心，两者通过旋转偶联机制工作FF脂质代谢概述脂肪酸氧化脂肪酸氧化是脂肪酸在线粒体中分解为乙酰的过程，主要通过氧化途径进行这一过程产生大量CoAβ-、₂和乙酰，为细胞提供丰富的能量脂肪酸氧化在禁食状态下尤为重要，为机体提供NADHFADHCoA主要能量来源脂肪酸合成脂肪酸合成在细胞质中进行，由脂肪酸合成酶复合体催化，将乙酰和丙二酰缩合形成棕榈酸，然CoA CoA后通过延长和去饱和系统形成其他类型的脂肪酸这一过程需要提供还原力，主要在进食状态下NADPH活跃甘油三酯代谢甘油三酯是由甘油与三个脂肪酸分子酯化形成的主要储能分子甘油三酯的合成在内质网上进行，主要发生在肝脏和脂肪组织；其分解则由脂肪酶催化，在禁食或运动状态下释放脂肪酸供能磷脂与胆固醇代谢磷脂是细胞膜的主要组成部分，其合成以磷脂酸为中间体，通过多种途径生成不同类型的磷脂胆固醇是细胞膜的重要组成部分，也是类固醇激素和胆汁酸的前体，其合成、转运和降解受到严格调控脂肪酸氧化β-活化阶段脂肪酸进入线粒体前，必须在细胞质中被活化为脂肪酰这一反应由脂肪酰合成CoA CoA酶催化，消耗个长链脂肪酰通过肉碱穿梭系统进入线粒体内膜，短链和中链1ATP CoA脂肪酰可直接进入CoAβ-氧化循环氧化是一个四步循环过程

①脂肪酰脱氢酶催化的脱氢反应，产生₂；

②烯β-CoA FADH酰水合酶催化的水合反应；

③羟酰脱氢酶催化的第二次脱氢反应，产生CoAβ-CoA；

④酮硫解酶催化的硫解反应，释放乙酰并生成缩短两个碳原子的脂肪酰NADHβ-CoACoA能量产出每循环一次产生个₂、个和个乙酰以棕榈酸为例，完全氧1FADH1NADH1CoAC16化需要个循环，产生个₂、个和个乙酰这些还原当量和乙酰77FADH7NADH8CoA进一步氧化可产生约个，远高于葡萄糖氧化的约个CoA106ATP30-32ATP奇数碳脂肪酸奇数碳脂肪酸氧化的最后一轮循环产生丙酰而非乙酰丙酰经过丙酰羧CoA CoA CoA CoA化酶和甲基丙二酰变位酶的作用，最终转化为琥珀酰进入三羧酸循环这一过程CoA CoA需要生物素和维生素₁₂作为辅酶B脂肪酸合成前体活化乙酰在细胞质中被乙酰羧化酶催化形成丙二酰，这是脂肪酸合成的限速步骤，也是主要调控点CoACoACoA复合酶系统哺乳动物脂肪酸合成酶是一个多功能复合体，含有七个催化域，以底物接力方式高效合成脂肪酸逐步延长从乙酰基起始，每轮加入一个二碳单位，经过七轮循环生成棕榈酸，是主要的从头C16合成产物延长与去饱和棕榈酸可通过内质网膜上的延长酶和去饱和酶系统，形成更长链和不饱和的脂肪酸，满足细胞多样需求必需脂肪酸基本概念生理功能与代谢必需脂肪酸是指人体自身不能合成而必须从食物中获取的脂肪亚油酸是花生四烯酸的前体，后者是前列腺20:4Δ⁵,⁸,¹¹,¹⁴酸主要包括亚油酸系列，和亚麻酸素、血栓素和白三烯等重要信号分子的来源亚油酸经过去ω-618:2Δ⁹,¹²α-ω-3Δ6系列，这些多不饱和脂肪酸在细胞膜构建、信饱和酶、延长酶和去饱和酶的连续作用，转化为花生四烯18:3Δ⁹,¹²,¹⁵Δ5号分子合成和基因表达调控中发挥重要作用酸这些酶也参与脂肪酸的代谢，因此两系列脂肪酸存在ω-3代谢竞争人体缺乏和去饱和酶，无法在脂肪酸中引入这些位置Δ12Δ15的双键，因此不能从油酸系列，合成亚油酸和亚麻酸是二十碳五烯酸和二十二碳ω-918:1Δ⁹α-α-EPA,20:5Δ⁵,⁸,¹¹,¹⁴,¹⁷亚麻酸必需脂肪酸缺乏可导致生长迟缓、皮肤病变、生殖障碍六烯酸的前体和具有抗DHA,22:6Δ⁴,⁷,¹⁰,¹³,¹⁶,¹⁹EPA DHA等多种症状炎作用，在心血管健康和神经系统发育中起重要作用虽然人体可以从亚麻酸合成和，但转化效率较低，直接从食α-EPA DHA物中摄取更为有效胆固醇代谢氨基酸代谢概述氨基酸代谢是生命活动的核心环节之一，涉及蛋白质的合成与降解、氮的处理、以及能量供应等多个方面蛋白质在体内不断进行周转，即同时进行合成和降解成年人每天蛋白质周转率约为，意味着全身蛋白质每个月完全更新一次周转过程中释放的氨基酸可1-2%1-3重新用于蛋白质合成或进入其他代谢途径氨基酸分解的第一步通常是转氨基作用，将氨基转移给酮戊二酸形成谷氨酸，然后谷氨酸经脱氨基作用释放氨氨具有神经毒性，必须α-迅速转化为无毒形式在肝脏中，氨通过尿素循环转化为尿素排出体外；在脑组织中，氨与谷氨酸结合形成谷氨酰胺，这是脑组织解毒氨的主要方式人体只能合成部分氨基酸非必需氨基酸，其余必需从食物中获取必需氨基酸转氨基作用与脱氨基作用转氨基作用转氨基作用是氨基从氨基酸转移至酮酸的反应，由氨基转移酶转氨酶催化这类α-反应需要吡哆醛磷酸维生素₆的活性形式作为辅酶常见的转氨酶包括谷丙转氨酶B和谷草转氨酶，它们在临床上是重要的肝功能指标ALT AST脱氨基作用脱氨基作用是氨基从氨基酸中移除形成氨的过程在肝脏中，主要通过谷氨酸脱氢酶催化谷氨酸氧化脱氨生成酮戊二酸和氨这一反应需要⁺或⁺作为辅α-NAD NADP酶，是连接氨基酸代谢和碳水化合物代谢的重要环节氨的毒性与处理氨对中枢神经系统有毒性，可干扰神经递质平衡并影响能量代谢体内产生的氨主要通过形成谷氨酰胺暂时解毒，或在肝脏通过尿素循环转化为尿素经肾脏排出肝功能衰竭患者常出现高氨血症，导致肝性脑病临床意义血清转氨酶水平是评估肝功能的重要指标主要分布在肝脏，对肝损伤更特异；ALT在心肌、肝脏等多种组织中都有分布肝细胞损伤时，这些酶释放入血，导致血AST清酶活性升高肝炎、肝硬化、药物性肝损伤等均可引起转氨酶升高尿素循环2线粒体反应数尿素循环中有两步反应发生在线粒体内，其余三步发生在细胞质中第一步氨基甲酰磷酸合成和第四步精氨酰琥珀酸裂解发生在线粒体中5总反应步数完整的尿素循环包括五个主要步骤

①₃与₃⁻结合形成氨基甲酰磷酸；

②氨基甲酰磷酸与鸟氨酸结合形成瓜氨酸；

③瓜氨酸与天冬氨酸NH HCO结合形成精氨基琥珀酸；

④精氨基琥珀酸裂解为精氨酸和延胡索酸；

⑤精氨酸水解为尿素和鸟氨酸3ATP消耗数尿素循环每合成一分子尿素需消耗三个高能磷酸键两个来自用于形成氨基甲酰磷酸和精氨基琥珀酸，一个来自形成尿素过程中消耗的ATPGTP2氮原子数每分子尿素含有两个氮原子，一个来自氨通过氨基甲酰磷酸，另一个来自天冬氨酸尿素是人体排出废氮的主要形式，约占总废氮的80-90%核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸如、的合成可通过从头合成途径或补救合成途径进行从头合成以AMP GMP和谷氨酰胺为原料，经多步反应最终形成，再转化为和补救合成则利PRPP IMPAMP GMP用已有的嘌呤碱基或核苷，直接与或核糖结合形成核苷酸，更为经济高效PRPP嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸如、、的从头合成始于碳酸氢盐和谷氨酰胺，形成氨基甲酰磷酸，UMP CMP TMP再与天冬氨酸结合，经多步反应形成，后者可进一步转化为其他嘧啶核苷酸与嘌呤不UMP同，嘧啶的核糖在碱基合成后才加入核苷酸降解嘌呤核苷酸降解最终生成尿酸，在人体内尿酸是嘌呤代谢的终产物，通过肾脏排出嘧啶核苷酸降解为氨基酸、氨和二氧化碳，可完全分解嘌呤核苷酸代谢紊乱可导致痛风、β-综合征等疾病Lesch-Nyhan医学应用核苷酸代谢途径是多种药物的作用靶点抗代谢物药物如巯嘌呤、氟尿嘧啶等通过干扰核苷酸合成或功能发挥抗肿瘤和免疫抑制作用别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶降低尿酸生成，用于治疗痛风此外，许多抗病毒药物也是核苷类似物，干扰病毒或合成DNA RNA核苷酸合成从头合成途径补救合成途径从头合成是指从简单前体分子完全新合成核苷酸的过程嘌呤核补救合成是指利用已有的嘌呤和嘧啶碱基或核苷重新合成核苷酸苷酸从头合成始于磷酸核糖焦磷酸，通过一系列酶催化的过程这一途径由两类关键酶催化核苷激酶将核苷磷酸化为PRPP的反应逐步构建嘌呤环，最终形成肌苷酸，再转化为腺苷核苷酸；嘌呤嘧啶磷酸核糖转移酶催化碱基与结合形成IMP/PRPP酸和鸟苷酸核苷酸AMP GMP嘧啶核苷酸从头合成则以天冬氨酸和氨基甲酰磷酸为起始原料，补救合成途径能量消耗低，利用效率高，是细胞优先使用的核苷先合成嘧啶环，再与结合形成尿苷酸，后者可进一酸合成途径该途径也是许多抗肿瘤和抗病毒药物发挥作用的靶PRPP UMP步转化为胞苷酸和胸苷酸从头合成途径能量消点例如，疱疹病毒编码的胸苷激酶能激活某些核苷类似物抗病CMPTMP耗高，但可保证核苷酸供应毒药物，而人体细胞中的酶则不能，这提供了药物选择性的基础代谢整合器官代谢特点营养状态调整不同器官具有特化的代谢功能肝脏是进食状态下，胰岛素促进糖原、脂肪和中心代谢器官，负责糖异生、脂蛋白合蛋白质合成；禁食状态下，胰高血糖成和解毒；肌肉主要消耗能量进行收素、肾上腺素和皮质醇促进肝糖原分缩；脂肪组织储存能量并分泌多种脂肪解、糖异生和脂肪分解，以维持血糖稳因子；脑组织依赖葡萄糖作为能源定供应脑组织分子调控机制代谢途径联系代谢调控涉及酶活性调节、基因表达变各代谢途径通过共同的中间产物和调节化和激素信号网络关键调控因子包括因子紧密连接糖异生利用氨基酸和甘胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、皮质油作为底物；蛋白质可通过糖异生转化醇、甲状腺素等激素，以及、为葡萄糖；多余的碳水化合物转化为脂AMPK等分子传感器肪储存mTOR肝脏代谢特点糖原储存与释放肝脏是主要的糖原储存器官，含有全身约的糖原进食后，高胰岛素促进肝糖原75%合成；禁食时，胰高血糖素和肾上腺素促进糖原磷酸化酶活化，分解糖原释放葡萄糖，维持血糖稳定肝脏含有葡萄糖磷酸酶，能将葡萄糖磷酸水解为葡萄糖-6--6-糖异生作用释放入血，这是肝脏调节血糖的关键能力肝脏是糖异生的主要场所，能够从非糖前体乳酸、丙氨酸、甘油和部分氨基酸合成葡萄糖长时间禁食时，糖异生成为维持血糖的主要途径这一过程受多种激素调脂蛋白合成与分泌控胰高血糖素和皮质醇促进糖异生，胰岛素抑制糖异生糖异生途径中的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖磷酸酶只在肝脏和肾脏表达-6-肝脏是血浆脂蛋白的主要合成场所，包括极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白VLDL和高密度脂蛋白将肝脏合成的甘油三酯运输到外周组织；LDL HDLVLDL HDL参与逆向胆固醇运输，将外周组织的胆固醇运回肝脏；则将胆固醇从肝脏运输到生物转化功能LDL外周组织肝脏还合成胆汁酸，促进脂肪消化吸收肝脏是药物、毒素和内源性化合物代谢的主要场所，含有丰富的细胞色素酶系P450等代谢酶药物代谢通常分为相氧化、还原、水解和相结合反应，使脂溶性化合III物转变为水溶性代谢物便于排泄肝脏还负责胆红素、激素、氨等内源性物质的代谢和清除肝功能障碍可导致这些物质在体内蓄积，引起多系统症状肌肉代谢特点300g肌糖原储量成人骨骼肌中储存约克糖原，虽然浓度低于肝脏，但由于肌肉总质量大，总储量超过肝糖原肌糖原主要用于肌肉自身能量供应，不能300直接释放葡萄糖入血8-10s高能磷酸盐供能时间肌酸磷酸系统可在秒内提供高强度运动所需能量，是短时爆发力活动的主要能量来源肌酸激酶催化肌酸磷酸与反应生成，8-10ADPATP快速补充能量70%安静时脂肪酸供能比例休息状态下，肌肉约的能量来自脂肪酸氧化随着运动强度增加，碳水化合物利用比例上升；高强度运动时，糖酵解成为主要能量来70%源20-22每克肌糖原产生ATP数量每克肌糖原完全氧化可产生约克，是肌肉运动的高效能源长时间运动会导致肌糖原耗竭，是运动疲劳的主要原因之一20-22ATP脂肪组织代谢特点脂肪储存与动员白色与棕色脂肪组织脂肪组织是体内最大的能量储存库，以甘油三酯形式储存能量哺乳动物有两种主要类型的脂肪组织白色脂肪组织和WAT进食状态下，胰岛素促进葡萄糖和脂肪酸摄取，激活乙酰羧棕色脂肪组织主要负责能量储存，细胞内含有单CoA BATWAT化酶和甘油三酯合成酶，增加脂肪合成和储存禁食状态下，胰个大脂滴，线粒体较少；则专门用于产热，细胞内含有多BAT高血糖素、肾上腺素和去甲肾上腺素激活激素敏感性脂肪酶，水个小脂滴和丰富的线粒体，呈棕色表达解偶联蛋白BAT解甘油三酯释放脂肪酸和甘油入血，能使氧化过程与合成解偶联，将能量以热能形1UCP1ATP式释放这种脂肪储存与动员的平衡对维持体重和能量平衡至关重要肥胖是脂肪组织过度扩张的结果，反映了长期能量摄入超过消耗近年研究发现，成人体内也存在功能性，且在寒冷刺激下BAT脂肪动员过程中释放的甘油可在肝脏用于糖异生，而脂肪酸则可可以被激活此外，在某些条件下，可转化为具有特WAT BAT被肝脏、肌肉和其他组织氧化产生能量性的米色脂肪组织，这一过程称为棕色化，为治疗肥胖提供了新思路脂肪组织不仅是能量储存库，还是重要的内分泌器官，分泌多种脂肪因子参与全身代谢调节代谢与疾病代谢综合征多种代谢异常的集合，包括腹型肥胖、血糖升高、血压升高和血脂异常肥胖脂肪组织过度扩张，源于能量摄入长期超过消耗高脂血症血浆脂质水平异常升高，是动脉粥样硬化的主要风险因素糖尿病以高血糖为特征的代谢疾病，源于胰岛素分泌不足或作用障碍代谢性疾病是现代社会的主要健康威胁，其发病与生活方式、遗传因素和环境因素密切相关糖尿病是最常见的代谢性疾病之一，型糖尿病由胰岛细胞破坏导致胰岛素绝Iβ对缺乏；型糖尿病则主要由胰岛素抵抗和相对胰岛素分泌不足引起，与肥胖、缺乏运动密切相关II肥胖不仅是能量平衡失调的结果，还是一种慢性炎症状态，脂肪组织释放多种促炎因子导致胰岛素抵抗高脂血症可分为多种类型，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症或混合型，均增加动脉粥样硬化风险代谢综合征是多种代谢异常的集合，大大增加了患心血管疾病和型糖尿病的风险了解这些疾病的代谢基础对于开发有效的预防和治II疗策略至关重要糖尿病的代谢特点高血糖机制糖尿病的核心特征是持续性高血糖，型糖尿病由胰岛素绝对缺乏引起，型糖尿病则由胰岛素抵抗和相对胰岛素分泌不足共同导致胰岛素缺乏或抵抗导致葡萄糖摄取减少、I II糖原合成减少、糖异生增加和糖原分解增加，共同造成血糖升高脂代谢紊乱胰岛素缺乏导致脂肪分解增加，血浆游离脂肪酸水平升高，肝脏摄取脂肪酸增多，促进合成和分泌，导致高甘油三酯血症同时，脂肪酸氧化增加产生过多乙酰，VLDL CoA促进酮体生成，可能导致糖尿病酮症酸中毒，这是型糖尿病的严重并发症I蛋白质代谢异常胰岛素缺乏导致蛋白质合成减少、分解增加，氨基酸从肌肉释放增多这些氨基酸部分用于肝脏糖异生，加重高血糖；部分转化为尿素排出，表现为尿氮增加长期蛋白质负平衡导致肌肉萎缩、体重减轻，是未控制糖尿病的特征表现实验技术与方法技术类别具体方法应用范围酶活性测定分光光度法、荧光法、放射研究酶动力学、临床诊断、性同位素法药物筛选代谢物分析气相色谱质谱联用、液相代谢产物鉴定、代谢途径研-色谱质谱联用究、生物标志物发现-代谢组学核磁共振波谱、质谱、数据全局代谢谱分析、疾病机制挖掘研究、个体化医疗代谢通量分析稳定同位素标记、计算机模代谢流量定量、代谢工程、型系统生物学生物化学研究依赖于各种先进的实验技术和方法酶活性测定是研究酶功能的基础，常用方法包括测定底物消耗或产物生成的速率分光光度法适用于有色底物或产物；联用辅酶氧化还原的方法可测定无色物质的转化；放射性同位素法敏感性高，适用于低浓度样品代谢组学是研究生物体内所有小分子代谢物的学科，通过高通量技术如核磁共振和质谱分析代谢物组成和浓度变化，结合生物信息学方法解析代谢网络代谢通量分析则通过同位素标记和数学模型，定量描述代谢途径中物质流动的速率和方向，揭示代谢调控的动态特性这些技术方法的发展极大地推动了对复杂生物系统代谢网络的理解总结与展望代谢研究进展代谢与酶学研究正经历从还原论向系统生物学的转变高通量技术如代谢组学、蛋白质组学结合计算生物学方法，使我们能够全面了解代谢网络的拓扑结构、调控机制和动态特性单细胞代谢分析技术的发展揭示了细胞间代谢异质性的重要性此外，肠道微生物与宿主代谢互作的研究开辟了理解代谢疾病的新视角精准医疗应用代谢组学在精准医疗中的应用日益广泛个体代谢谱分析有助于疾病早期诊断、疾病分型和治疗反应预测例如，通过血液代谢组学可识别糖尿病前期患者的代谢特征，指导早期干预；癌症代谢组学可揭示肿瘤特异性代谢特征，为靶向治疗提供依据代谢标志物组合可能比单一指标提供更精确的诊断和预后信息药物开发方向针对代谢酶和调控蛋白的药物开发是当前热点除传统的他汀类降脂药外，抑制剂代表了胆固醇调控的新策略；抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收治疗型PCSK9SGLT-2II糖尿病；靶向癌细胞特异性代谢途径的药物如抑制剂已用于特定类型白血病治疗未来，结合基因编辑技术和纳米药物递送系统，有望开发出更精准、高效的代谢靶向治IDH疗策略。