《天然产物与药物化学》课件

天然产物与药物化学天然产物与药物化学是现代药学教育中的重要基础课程，它架起了传统药学与现代医学之间的桥梁本课程将系统介绍天然产物的化学成分、结构特征、生物活性以及在药物开发中的重要作用从古老的草药智慧到现代的分子药理学，天然产物始终是人类医药宝库中最珍贵的财富通过本课程的学习，我们将深入探索天然产物的化学奥秘，掌握其提取分离技术，理解结构与活性的关系，为未来的药物研发奠定坚实基础天然产物与药物化学发展简史1古代草药时期中医药、阿育吠陀等传统医学体系形成，积累了丰富的植物药用经验《神农本草经》、《本草纲目》等经典著作奠定了天然药物应用的基础2世纪化学革命19年德国药剂师塞尔蒂纳从罂粟中分离出吗啡，开启了天1806然产物化学研究的新纪元随后奎宁、阿托品等重要生物碱相继被发现3现代技术飞跃世纪以来，色谱技术、波谱分析、分子生物学等现代技术的20应用，使天然产物化学研究进入精准分子时代，推动了众多重要药物的发现天然药物的定义与分类植物来源动物来源占天然药物的主要部分传统动物药材与现代生物技术产品中草药材动物脏器••植物提取物动物分泌物••单体化合物海洋生物••矿物来源微生物来源传统矿物药与现代无机药物现代抗生素与生物技术药物的重要来源矿石类药材细菌代谢产物••金属化合物真菌次级代谢产物••盐类药物放线菌产物••天然药物的主要化学成分有效成分辅助成分天然药物中具有明确药理活性的化学物质，是发挥治疗作用的物虽然不是主要的药理活性成分，但对药物的稳定性、吸收、代谢质基础这些成分通常结构复杂，活性专一，是药物研发的重要等具有重要影响这些成分常常与有效成分协同作用，增强疗效先导化合物或减少副作用生物碱类化合物多糖类物质••萜类及挥发油蛋白质和氨基酸••黄酮类化合物脂类化合物••苷类化合物维生素和矿物质••天然产物的研究任务活性成分发现运用现代分离纯化技术，从天然材料中分离鉴定具有生物活性的化学成分生物活性筛选•化学成分分离•结构鉴定与确证•功能机制阐明深入研究活性成分的作用机制，揭示其与生物靶点的相互作用规律药理作用机制•构效关系研究•代谢途径分析•临床应用转化将基础研究成果转化为临床可用的药物，实现从实验室到患者的转化药物制剂开发•临床试验评价•质量标准建立•基本提取与分离技术概览溶剂萃取法水蒸气蒸馏法现代分离技术基于相似相溶原理，适用于挥发性成分的提包括各种色谱技术、膜利用不同极性溶剂选择取，特别是精油类物质分离技术等先进方法性提取目标化合物是通过水蒸气携带挥发性这些技术具有分离效率天然产物提取中最常用成分，再经冷凝分离获高、选择性好、自动化的基础方法，操作简单，得纯净的挥发油产品程度高等优点适用范围广经典提取工艺与创新技术超声波提取技术超临界萃取技术工艺优化策略利用超声波的机械振动和空化效应，使用超临界流体作为萃取剂，具有通过响应面分析、正交设计等统计破坏细胞壁结构，提高提取效率选择性好、无溶剂残留、产品纯度学方法，优化提取条件参数结合该技术具有提取时间短、能耗低、高等特点特别适用于热敏性成分现代分析技术，建立标准化的提取提取率高等优点，已广泛应用于工和高附加值产品的提取分离工艺流程，确保产品质量稳定业化生产天然产物的纯化与分离吸附色谱分离利用化合物在固定相上吸附能力的差异实现分离硅胶柱色谱是最常用的方法，适用于大多数有机化合物的初步分离纯化操作简便，成本低廉，是天然产物分离的首选方法离子交换色谱基于离子化合物与离子交换树脂的静电相互作用进行分离特别适用于生物碱、氨基酸、蛋白质等带电荷化合物的分离具有载样量大、回收率高的特点凝胶过滤色谱根据分子大小进行分离，也称分子筛色谱主要用于蛋白质、多糖等大分子化合物的分离纯化，同时也可用于脱盐和分子量测定分离条件温和，适合生物活性物质天然产物化合物鉴定流程分子式测定物理常数测定通过元素分析和高分辨质谱确定化合物测定熔点、沸点、比旋光度、折射率等的分子式和精确分子量，为后续结构解物理常数，建立化合物的基本物理化学析提供基础信息档案结构确证光谱学分析综合所有分析数据，确定化合物的完整运用紫外、红外、核磁共振、质谱等多结构，必要时进行化学合成或射线晶种波谱技术，系统解析化合物的结构信X体学验证息波谱技术基础及应用紫外可见光谱-检测化合物的共轭体系和发色团，提供分子骨架的初步信息特别适用于含有苯环、羰基等不饱和基团的化合物分析，操作简便，成本低廉红外光谱技术鉴定化合物中的官能团类型，是结构鉴定的重要手段通过特征吸收峰的分析，可以确定分子中是否含有羟基、羰基、氨基等重要功能基团核磁共振波谱提供最详细的结构信息，包括碳骨架、氢原子环境等一维和二维核磁技术的结合使用，可以完整解析复杂天然产物的立体结构质谱分析技术测定分子量并提供分子碎片信息，有助于推断分子结构现代高分辨质谱技术可以提供精确的分子式，是结构鉴定不可缺少的工具天然产物的分子结构与构效关系构效关系研究意义典型实例分析构效关系研究是连接化学结构与生物活性的桥梁，通过系统分析以吗啡类生物碱为例，研究发现苯环上的羟基对镇痛活性至关重分子结构与药理活性的关系，可以预测新化合物的活性，指导药要，而氮原子上的取代基则影响成瘾性通过结构修饰得到了可物分子设计这种研究方法大大提高了药物开发的效率和成功率待因、羟考酮等重要镇痛药物黄酮类化合物的抗氧化活性与环上羟基的数目和位置密切相关B通过构效关系研究，我们可以识别药效团，确定关键的结构特征，二羟基结构是抗氧化活性的重要药效团，这一发现指导了3,4-为结构修饰和药物优化提供科学依据同时，也有助于理解药物许多抗氧化剂的设计开发的作用机制和代谢途径天然产物的生物合成途径概览初级代谢产物包括氨基酸、脂肪酸、糖类等基础代谢产物次级代谢途径莽草酸途径、甲瓦龙酸途径、聚酮途径等复杂天然产物生物碱、萜类、黄酮等具有特定生物活性的化合物药用价值实现通过提取分离获得具有治疗价值的药物分子主要类型天然产物概述12000+生物碱种类已发现的生物碱化合物数量，涵盖多种结构类型40000+萜类化合物自然界中分布最广泛的天然产物类别之一8000+黄酮类物质植物中重要的次级代谢产物，具有多种生物活性3000+天然苷类糖与非糖部分结合的化合物，药用价值显著生物碱的结构与分类杂环生物碱含有氮杂环的复杂结构简单生物碱链状含氮化合物氨基酸衍生由氨基酸脱羧等反应形成含氮化合物分子中含有碱性氮原子植物来源主要存在于植物组织中生物碱的药理活性与应用吗啡类镇痛剂从罂粟中提取的吗啡是最重要的镇痛药物之一，其强效的镇痛作用机制基于与阿片受体的特异性结合现代医学中，吗啡及其衍生物仍是治疗重度疼痛的首选药物奎宁抗疟药物从金鸡纳树皮中分离的奎宁是历史上第一个有效的抗疟疾药物它通过干扰疟原虫的复制发挥抗疟作用，拯救了无数生命，被誉为上帝的药物DNA阿托品抗胆碱药从颠茄中提取的阿托品是重要的抗胆碱药物，广泛用于麻醉前给药、瞳孔散大检查等其选择性阻断毒蕈碱受体的机制为现代药理学奠定了基础生物碱的提取分离与结构鉴定酸碱预处理利用生物碱的碱性特点进行酸碱转换选择性萃取使用不同极性溶剂进行分级萃取分离色谱纯化运用各种色谱技术进一步纯化目标化合物结构确证综合波谱分析确定生物碱的完整结构单萜与倍半萜化合物薄荷脑具有清凉感的单萜化合物，广泛用于食品、化妆品和药品中其分子结构中的羟基和环己烷骨架赋予了独特的生物活性和感官特性龙脑传统中药冰片的主要成分，具有开窍醒神的功效现代研究发现其具有抗炎、镇痛、改善血液循环等多种药理作用，是重要的天然药物柠檬烯柑橘类水果精油的主要成分，具有抗菌、抗氧化和抗肿瘤活性其分子结构中的双键使其具有良好的挥发性和生物活性二萜、三萜与四萜类1二萜类化合物2三萜皂苷类包括紫杉醇、银杏内酯等重要人参皂苷、甘草酸等是重要的药物分子紫杉醇作为抗肿瘤三萜类活性成分这些化合物药物，其独特的微管稳定机制通常具有复杂的糖链结构，表开辟了肿瘤治疗的新途径松现出调节免疫、抗炎、保肝等香酸类化合物则具有抗氧化和多种生物活性，是传统中药的护肝作用重要物质基础3四萜类胡萝卜素胡萝卜素、叶黄素等四萜类化合物是重要的维生素前体和抗氧化β-A剂它们在植物光合作用中发挥重要作用，同时对人体健康具有显著益处萜类天然产物的生物合成黄酮类化合物结构特征基本骨架结构常见取代模式黄酮类化合物具有典型的碳骨架，由两个苯环通过黄酮类化合物的取代基主要包括羟基、甲氧基、糖基等C6-C3-C65,7-三碳链相连环通常含有间苯三酚结构，环为苯环或其衍生二羟基是环的典型取代模式，而环的二羟基或A BA B3,4-物，中间的环为吡喃环或吡酮环三羟基结构与抗氧化活性密切相关C3,4,5-这种独特的结构使黄酮类化合物具有良好的平面共轭体系，赋予糖基化修饰是黄酮类化合物的重要特征，不仅影响化合物的溶解了其特有的颜色和生物活性羟基的数目和位置决定了具体化合性和稳定性，还调节其生物活性和药代动力学性质芸香糖、葡物的性质和活性强弱萄糖、鼠李糖是常见的糖基类型黄酮类的分布与生物活性黄酮类化合物广泛分布于植物界，特别是在茶叶、柑橘类水果、浆果和豆类中含量丰富茶多酚中的儿茶素类具有强效抗氧化活性，柑橘类黄酮具有血管保护作用，花青素赋予浆果鲜艳色彩的同时提供抗氧化保护现代研究表明，黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多种生物活性其抗氧化机制主要通过清除自由基、螯合金属离子和抑制氧化酶活性来实现，是天然的健康保护因子黄酮类提取与分析原料预处理植物材料干燥、粉碎，去除杂质，为后续提取做准备溶剂提取使用乙醇水混合溶剂提取，调节优化提取效率-pH纯化分离大孔树脂吸附、聚酰胺柱色谱等方法纯化黄酮类化合物定性定量高效液相色谱、质谱联用技术进行成分分析和含量测定苷类化合物结构与分类苷键类型苷元部分连接糖与苷元的化学键决定生物活性的非糖部分苷键黄酮苷元•α-•糖部分理化性质苷键蒽醌苷元•β-•通常为单糖或寡糖苷键皂苷苷元影响溶解性和稳定性•C-•葡萄糖苷水溶性增强••果糖苷生物利用度••双糖苷代谢特征••3苷类活性与构效实例强心苷类药物蒽醌苷泻药人参皂苷洋地黄苷是经典的强心苷类药物，通过抑番泻叶中的番泻苷是重要的刺激性泻药，人参皂苷是人参的主要活性成分，具有适制钠钾酶增强心肌收缩力其甾体母其蒽醌苷元在肠道细菌作用下释放，刺激应原样作用不同类型的人参皂苷具有不ATP核结构和糖链部分对心脏选择性和药代动肠蠕动糖基的存在使其在小肠中稳定，同的药理活性，糖链的长度和连接位置影力学特性都有重要影响在结肠中被激活响其生物活性强度多酚类化合物与抗氧化健康功能酚酸类化合物鞣质类化合物包括咖啡酸、阿魏酸、绿原酸等分为水解性鞣质和缩合性鞣质两简单酚酸这些化合物具有良好大类具有收敛、抗菌、抗病毒的抗氧化活性，能够清除自由基，等生物活性在传统医学中用于保护细胞免受氧化损伤广泛存治疗腹泻、创伤等，现代研究发在于咖啡、茶叶等日常饮品中现其具有抗肿瘤和心血管保护作用木脂素类化合物具有植物雌激素样活性，对激素相关疾病具有调节作用亚麻籽、芝麻等食物中含量丰富，研究表明其具有抗癌、降胆固醇、保护心血管等健康益处醌类化合物及药理临床药物多西紫杉醇、阿霉素等重要抗肿瘤药抗菌活性维生素、辅酶等生理活性物质K Q蒽醌结构大黄素、芦荟素等天然蒽醌萘醌骨架胡桃醌、紫草素等萘醌化合物苯醌基础最简单的醌类结构单元醌类天然产物鉴定与分离敏感性提取pH醌类化合物对敏感，需要在适当的条件下进行提取通常在酸性pH pH或中性条件下稳定，避免在强碱性条件下操作以防止分解选择合适的提取溶剂对保持化合物活性至关重要色谱分离技术利用醌类化合物的极性差异进行分离硅胶柱色谱、反相高效液相色谱是常用的分离方法由于醌类化合物通常有颜色，可以通过肉眼观察分离效果化学鉴别方法醌类化合物具有特征的化学反应，如与硼氢化钠的还原反应、与三氯化铁的显色反应等这些反应可用于快速鉴别醌类化合物的存在，为进一步的结构鉴定提供线索内酯和香豆素类内酯结构基础香豆素药理应用内酯是由羧酸与醇形成的环状化合物，具有独特的生物活性香豆素是一类具有苯并吡喃酮结构的化合物，具有抗凝血、α-内酯和内酯是最常见的类型，广泛存在于天然产物中青抗炎、抗肿瘤等多种生物活性华法林是经典的抗凝血药物，通γ-δ-蒿素作为抗疟药物的代表，其过氧化物桥和内酯结构是活性的关过抑制维生素环氧化酶阻断凝血因子的合成K键天然香豆素广泛存在于芸香科、伞形科植物中补骨脂素具有光大环内酯类抗生素如红霉素、阿奇霉素等，通过抑制细菌蛋白质敏活性，用于治疗白癜风；秦皮乙素具有抗病毒活性，是开发抗合成发挥抗菌作用这类化合物的大环结构赋予了其独特的药代病毒药物的重要先导化合物动力学性质和抗菌谱挥发油成分概览萜类成分芳香族化合物应用价值挥发油的主要成分，包如苯甲醛、肉桂醛、丁挥发油在香料、化妆品、括单萜、倍半萜等柠香酚等，赋予植物特有食品、医药等行业有广檬烯、蒎烯、薄荷醇等的香味这些化合物不泛应用其抗菌、驱虫、是代表性化合物，具有仅具有良好的感官特性，镇静、兴奋等药理作用特殊的香气和生物活性，还表现出抗菌、抗氧化使其成为传统医学和现广泛用于香料、食品和等生物活性代芳香疗法的重要组成医药领域部分多糖类与生物活性免疫调节活性抗病毒特性多糖类化合物具有显著的免疫某些多糖类化合物表现出良好调节作用，能够激活巨噬细胞、的抗病毒活性，如海藻多糖对增强细胞功能、促进抗体产流感病毒、肝炎病毒等具有抑T生灵芝多糖、银耳多糖等天制作用其机制可能涉及阻断然多糖已被广泛用于保健品和病毒吸附、抑制病毒复制等多功能食品中个环节心血管保护果胶、葡聚糖等可溶性多糖能够降低血胆固醇、调节血糖、改善血β-液流变性这些多糖通过多种机制发挥心血管保护作用，是功能食品的重要成分维生素类天然产物植物毒素及抗营养因子生物碱毒素如颠茄碱、毒芹碱等神经毒性生物碱糖苷类毒素2氰苷、皂苷等在特定条件下释放有毒物质蛋白质毒素3蓖麻毒蛋白、相思子毒蛋白等剧毒蛋白药毒平衡正确认识和利用植物毒素的双重性质动物来源天然产物动物来源的天然产物在传统医学中占有重要地位，现代医学也从中发现了许多重要的药物分子蛇毒中的多肽类化合物为开发新型镇痛药、抗凝血药提供了线索；蜂产品如蜂胶、蜂王浆具有抗菌、免疫调节等多种功效海洋动物毒素是新药发现的热点领域，芋螺毒素、河豚毒素等为神经科学研究和药物开发提供了重要工具这些天然产物结构独特、活性专一，是现代药物化学研究的宝贵资源微生物来源天然产物70%抗生素比例临床使用的抗生素中微生物来源所占比例15000+已知化合物从微生物中分离鉴定的天然产物数量90%开发成功率微生物来源先导化合物的药物开发成功率50+上市药物基于微生物天然产物开发的上市药物数量海洋天然产物海洋环境多样生物独特的高盐、高压、低温环境孕育了结海绵、珊瑚、海藻、软体动物等海洋生构新颖的天然产物，为药物发现提供了物产生的次级代谢产物具有独特的结构全新的化学空间特征和生物活性药物前景新颖结构多个海洋来源的抗肿瘤、抗病毒药物已海洋天然产物常含有陆地生物中罕见的3进入临床试验阶段，展现出巨大的药用结构元素，如卤代基团、不寻常的氨基潜力酸残基等天然产物化学在新药发现中的作用先导化合物发现天然产物为新药开发提供了丰富的先导化合物库结构多样性高•生物活性明确•药用历史悠久•成药性良好•新靶点发现通过研究天然产物的作用机制发现新的药物靶点受体亚型识别•信号通路解析•分子机制阐明•疾病模型建立•结构优化指导为药物分子的结构修饰和优化提供设计思路构效关系分析•药效团识别•毒性规避策略•理化性质改善•天然产物的结构修饰与半合成紫杉醇类似物阿片类镇痛剂内酰胺抗生素β-通过对紫杉醇进行结构修饰，开发出多西以吗啡为母体化合物，通过化学修饰开发从青霉素发展出头孢菌素、碳青霉烯等多紫杉醇等疗效更好、毒性更低的抗肿瘤药出可待因、羟考酮、芬太尼等系列镇痛药个抗生素家族通过侧链修饰和核心结构物侧链的修饰显著改善了药物的水溶性物这些修饰旨在保持镇痛效果的同时减改造，不断扩大抗菌谱、提高稳定性、克和药代动力学性质，提高了临床应用价值少成瘾性和副作用，满足不同临床需求服耐药性，推动了抗生素治疗的发展现代药物开发中的天然产物应用天然产物经典药物案例1青蒿素年从青蒿中分离，革命性的抗疟药物，挽救了数百万生命，获1972得诺贝尔医学奖紫杉醇年从太平洋紫杉中发现，独特的微管稳定机制开创了抗肿瘤治1967疗新途径阿司匹林源于柳树皮的水杨酸，经化学修饰成为使用最广泛的解热镇痛抗炎药物青霉素年弗莱明从青霉菌中发现，开启了抗生素时代，彻底改变了感1928染性疾病治疗。