《生物化学因素在糖尿病发病机制中的作用》课件

生物化学因素在糖尿病发病机制中的作用糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，其发病机制涉及复杂的生物化学过程本课程将深入探讨糖尿病发病的分子机制，包括胰岛素信号转导异常、糖化终末产物形成、氧化应激反应以及核糖代谢失调等关键环节通过对这些生物化学因素的系统分析，我们将了解糖尿病的病理生理基础，为临床诊断和治疗提供科学依据课程大纲12糖尿病概述葡萄糖代谢与胰岛素作用介绍糖尿病的基本概念、分类和流行病学特征，建立对疾深入分析正常葡萄糖代谢过程和胰岛素信号转导机制，理病的整体认知框架解生理调控基础34不同类型糖尿病的生物化学机制糖化终末产物与并发症详细探讨1型、2型及其他特殊类型糖尿病的分子发病机制阐述AGEs形成过程及其在糖尿病慢性并发症发展中的关和病理特点键作用机制56核糖代谢失调与糖尿病预防与治疗的生物化学基础分析核糖代谢紊乱在糖尿病发病和并发症形成中的重要意基于分子机制探讨糖尿病预防策略和治疗药物的作用原理义糖尿病基本概念疾病定义糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或者两者兼有，导致糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱长期高血糖可引起多个器官的慢性损害和功能障碍全球流行现状全球糖尿病患者数量已超过5亿，预计到2045年将达到

7.8亿发病率在全球范围内持续上升，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题，给社会带来巨大的经济负担主要分类糖尿病主要分为1型糖尿病（胰岛素绝对缺乏）、2型糖尿病（胰岛素抵抗和相对不足）、妊娠糖尿病以及其他特殊类型糖尿病每种类型具有不同的发病机制和临床特征严重并发症长期高血糖可导致严重的慢性并发症，包括心血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变这些并发症是糖尿病患者致残和死亡的主要原因，严重影响生活质量糖尿病的流行病学特征类型分布地区差异遗传因素环境交互2型糖尿病占所有糖尿病病例糖尿病患病率存在明显的地糖尿病表现为高度异质性的环境因素与遗传因素相互作的90%以上，是最主要的类区和种族差异亚洲人群，多基因遗传模式已发现超用决定糖尿病的发病风险型1型糖尿病约占5-10%，特别是南亚和东亚人群，具过400个与2型糖尿病相关的不良饮食习惯、缺乏运动、主要发生在儿童和青少年有较高的糖尿病易感性城易感基因位点，但单个基因肥胖、精神压力等环境因素妊娠糖尿病和其他特殊类型市化程度高的地区患病率明的效应量通常较小家族史在基因易感个体中更容易触糖尿病相对较少，但具有特显高于农村地区，与生活方是重要的危险因素，一级亲发疾病表观遗传修饰在基殊的临床意义式改变密切相关属患病风险显著增加因-环境交互中发挥重要作用正常血糖调控机制进食后血糖升高进食后食物中的碳水化合物被消化吸收，血液中葡萄糖浓度迅速升高，刺激胰岛β细胞感知血糖变化并做出相应反应胰岛素分泌胰岛β细胞检测到血糖升高后，迅速分泌胰岛素进入血液循环，胰岛素作为关键的降血糖激素开始发挥调控作用组织葡萄糖摄取胰岛素促进肝脏、肌肉和脂肪组织等主要靶器官对葡萄糖的摄取和利用，使血糖水平逐渐恢复到正常范围胰高血糖素分泌当血糖降低时，胰岛α细胞分泌胰高血糖素，促进肝糖原分解和糖异生，维持血糖稳定，防止低血糖的发生葡萄糖代谢的生物化学过程葡萄糖转运糖酵解途径细胞摄取葡萄糖需要葡萄糖转运体葡萄糖在细胞质中通过糖酵解途径分解GLUT，不同组织表达不同类型的为丙酮酸，产生ATP和NADHGLUT蛋白糖原合成三羧酸循环多余的葡萄糖在肝脏和肌肉中合成糖原丙酮酸进入线粒体，通过三羧酸循环彻储存，维持能量平衡底氧化，产生大量ATP供细胞使用胰岛素信号转导糖原合成增强转运体迁移GLUT4胰岛素信号通过抑制糖原合成酶激通路激活PI3K活化的Akt激酶促进GLUT4载体从酶3GSK3的活性，解除其对糖原受体结合与自身磷酸化磷酸化的胰岛素受体招募并激活磷细胞内囊泡迁移到细胞膜表面，显合成酶的抑制作用，促进葡萄糖转胰岛素与其受体结合后，触发受体脂酰肌醇3-激酶PI3K，产生第二著增加细胞对葡萄糖的摄取能力化为糖原储存，维持葡萄糖稳态平酪氨酸激酶域的自身磷酸化，这是信使PIP3PI3K-Akt信号通路是胰这一过程是胰岛素降血糖作用的重衡胰岛素信号转导的起始步骤受体岛素调节葡萄糖代谢的关键途径，要机制之一的构象变化激活其内在的激酶活控制多个下游效应分子的活性性，为下游信号传递奠定基础型糖尿病概述15-10%患病比例在所有糖尿病患者中的占比岁20发病年龄主要发生在儿童和青少年期100%胰岛素依赖需要终身胰岛素替代治疗90%β细胞破坏胰岛β细胞被自身免疫破坏的程度型糖尿病的免疫学机制1自身免疫启动环境因素触发具有遗传易感性个体的自身免疫反应，免疫系统错误识别胰岛β细胞为外来抗原细胞介导破坏TCD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助性T细胞浸润胰岛，直接杀伤或通过细胞因子介导β细胞凋亡自身抗体产生产生多种胰岛自身抗体，包括GAD抗体、IA-2抗体、胰岛细胞抗体等，这些抗体是疾病的重要标志物遗传易感性HLA-DR、DQ基因型与疾病易感性密切相关，某些基因型增加发病风险，而另一些则具有保护作用型糖尿病的生物化学变化1胰岛素绝对缺乏酮症酸中毒蛋白质脂肪分解肝糖输出增加β细胞大量破坏导致胰岛缺乏胰岛素时，脂肪大量胰岛素缺乏时，蛋白质分失去胰岛素的抑制作用，素分泌严重不足，组织无分解产生游离脂肪酸，在解增加，肌肉消耗加速，肝糖原分解和糖异生途径法有效摄取和利用葡萄肝脏中转化为酮体血液体重明显下降脂肪组织过度活化，肝脏持续向血糖，血糖持续升高葡萄中酮体浓度急剧升高，导大量动员，游离脂肪酸释液释放葡萄糖，加剧高血糖转运蛋白GLUT4无法致代谢性酸中毒，威胁生放增加，进一步加重代谢糖状态正常转位到细胞膜，细胞命安全紊乱处于饥饿状态型糖尿病概述2患病率病理特征占糖尿病患者90%以上胰岛素抵抗与分泌不足12•全球最主要的糖尿病类型•组织对胰岛素敏感性下降•发病率持续上升•β细胞功能逐渐衰竭疾病特点发病因素高度异质性表现遗传与环境共同作用43•发病年龄差异大•多基因遗传背景•临床表型多样•生活方式因素重要型糖尿病的病理生理学2细胞功能衰竭β最终阶段，胰岛素分泌绝对不足代偿功能下降β细胞逐渐衰竭，分泌相对不足代偿性分泌增加β细胞增生和分泌增强以对抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏、肌肉、脂肪组织信号转导受损胰岛素抵抗的分子机制蛋白异常磷酸化IRS胰岛素受体底物IRS的丝氨酸磷酸化增加，酪氨酸磷酸化减少，导致胰岛素信号传导受阻这种异常磷酸化模式是胰岛素抵抗的关键分子事件炎症通路激活TNF-α、IL-6等炎症因子激活JNK和IKK信号通路，诱导IRS蛋白的抑制性磷酸化慢性低度炎症状态是胰岛素抵抗发生发展的重要机制脂代谢产物干扰脂肪酸代谢产物如二酰甘油DAG和神经酰胺激活蛋白激酶C，直接抑制PI3K-Akt通路，破坏胰岛素的代谢作用脂毒性是胰岛素抵抗的重要成因细胞应激反应内质网应激和氧化应激激活多种应激激酶，包括PKR、JNK等，这些激酶磷酸化IRS蛋白，抑制胰岛素信号转导，形成应激-抵抗的恶性循环细胞功能障碍的机制β糖脂毒性长期高血糖和高脂血症对β细胞产生直接毒性作用淀粉样沉积淀粉样多肽IAPP在胰岛中异常沉积，破坏细胞结构氧化应激损伤活性氧增加导致线粒体功能障碍和DNA损伤细胞凋亡增加多种凋亡通路激活，β细胞数量和功能进行性减少肠道激素与糖尿病营养物质刺激进食后肠道感知营养物质肠道激素分泌GLP-1和GIP等激素释放胰岛素分泌促进葡萄糖依赖性促进胰岛素释放胰高血糖素抑制抑制α细胞胰高血糖素分泌脂代谢紊乱与糖尿病脂肪动员增加脂毒性作用胰岛素抵抗导致脂肪组织中激素敏感性脂肪酶活性增强，脂肪分解加高浓度的游离脂肪酸在非脂肪组织中异位沉积，产生脂毒性效应，进一速，血液中游离脂肪酸浓度显著升高过多的脂肪酸释放超出了组织的步加剧胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，形成糖脂代谢紊乱的恶性循环氧化能力异位脂肪沉积心血管风险增加脂肪在肝脏、肌肉、胰腺等非脂肪组织中异常积累，干扰正常的胰岛素糖尿病患者常伴有血脂异常，包括甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、信号转导肝脏脂肪变性、肌肉脂肪浸润和胰腺脂肪沉积是常见表现LDL颗粒小而密这些脂质代谢异常显著增加心血管疾病的发生风险妊娠糖尿病1妊娠早期胎盘激素开始分泌，胰岛素敏感性轻度下降，多数孕妇仍能维持正常血糖2妊娠中期人胎盘生乳素、雌激素、孕激素等拮抗胰岛素作用的激素分泌增加，胰岛素需求量显著上升3妊娠晚期胎盘激素达到高峰，胰岛素抵抗最为严重，β细胞代偿功能不足的孕妇出现糖耐量异常4产后恢复胎盘娩出后激素水平迅速下降，大多数患者血糖恢复正常，但未来发生2型糖尿病风险增加其他特殊类型糖尿病单基因突变型胰腺疾病相关内分泌疾病药物诱导型MODY（成年发病的青少年胰腺炎、囊性纤维化、胰腺多种内分泌疾病可引起继发某些药物可通过不同机制诱型糖尿病）是由单基因突变切除术后等胰腺疾病可导致性糖尿病，主要通过分泌拮发糖尿病糖皮质激素增加引起的糖尿病常见的致病继发性糖尿病胰腺外分泌抗胰岛素作用的激素或直接胰岛素抵抗和肝糖输出，抗基因包括HNF1α、HNF4α、功能受损的同时，内分泌功损害胰岛功能库欣综合精神病药物影响胰岛素分泌GCK等，这些基因编码的蛋能也受到影响，导致胰岛素征、肢端肥大症、甲状腺功和葡萄糖代谢，免疫抑制剂白质在β细胞功能和胰岛素分分泌不足能亢进等都可能导致糖代谢可能损害β细胞功能泌中发挥关键作用异常•急性或慢性胰腺炎•糖皮质激素类药物•常染色体显性遗传•皮质醇分泌过多•胰腺癌或外伤•非典型抗精神病药•发病年龄通常在25岁前•胰腺切除手术•生长激素分泌过多•免疫抑制剂•不同基因型临床表现差异•甲状腺激素过多大的生物化学机制MODY转录因子缺陷葡萄糖感应异常基因型-表型关系HNF1α和HNF4α是重要的葡萄糖激酶GCK是β细胞不同的基因突变导致不同的转录因子，调控多个与β细的葡萄糖传感器，其突变临床表型和治疗反应胞功能相关的基因表达这改变酶的动力学特性，使βHNF1α突变患者对磺脲类些转录因子的突变导致胰岛细胞对葡萄糖浓度变化的敏药物敏感，而GCK突变患者素分泌和葡萄糖感应能力下感性降低这导致胰岛素分通常血糖轻度升高且病情稳降，影响β细胞的正常生理泌的葡萄糖阈值升高定，可能不需要药物治疗功能遗传模式特点MODY遵循常染色体显性遗传模式，外显率高，家族聚集性明显早期发病、非肥胖、家族史阳性是MODY的重要临床特征，基因检测对确诊和治疗选择具有重要意义葡萄糖毒性机制持续高血糖氧化应激增强长期高血糖环境对β细胞和胰岛素靶组高糖刺激活性氧自由基产生，超出细胞织产生毒性作用抗氧化能力炎症反应激活线粒体功能障碍氧化应激激活炎症通路，加剧胰岛素抵氧化损伤导致线粒体能量代谢异常和呼抗和β细胞损伤吸链受损糖化终末产物简介AGEs的定义与形成AGEs糖化终末产物是葡萄糖等还原糖与蛋白质、脂质、核酸发生非酶糖化反应的最终产物这一过程被称为美拉德反应，最初在食品化学中被发现，后来证实在生物体内广泛存在AGEs的形成是一个缓慢的、不可逆的化学过程形成的影响因素AGEs的形成速度主要取决于血糖水平、蛋白质的半衰期、氧化应激程度和炎症状态糖尿病患者由于长期高血糖，AGEs的形成显著加速此外，年龄增长、肾功能不全、吸烟等因素也会促进AGEs的积累与糖尿病并发症的关系AGEs是糖尿病慢性并发症发生发展的重要分子机制它们通过多种途径损害组织结构和功能，包括直接的蛋白质交联、与特异性受体结合激活炎症反应、增加氧化应激等几乎所有的糖尿病慢性并发症都与AGEs的形成和积累密切相关形成的生物化学过程AGEs希夫碱形成还原糖的醛基或酮基与蛋白质的氨基发生缩合反应，形成不稳定的希夫碱这是糖化反应的第一步，反应速度快但产物不稳定，可以逆转阿玛多里重排希夫碱经过分子内重排形成相对稳定的阿玛多里产物，如糖化血红蛋白HbA1c这一步骤相对较慢，产物具有一定的稳定性，是临床监测的重要指标氧化和交联阿玛多里产物进一步氧化、脱水、环化，发生复杂的交联反应，最终形成荧光性、棕色的AGEs这些产物高度稳定，不可逆转典型AGEs产物常见的AGEs包括糖基赖氨酸、羧甲基赖氨酸CML、戊糖基赖氨酸等这些产物具有特征性的荧光和交联特性，可作为AGEs水平的检测指标的损伤机制AGEsRAGE受体激活AGEs与其特异性受体RAGEAGEs受体结合，激活NF-κB等炎症信号通路，诱导炎症因子的产生和释放RAGE的激活还能促进氧化应激和细胞凋亡，加剧组织损伤蛋白质交联AGEs能够使蛋白质分子间形成共价交联，改变蛋白质的结构和功能胶原蛋白的AGEs修饰导致血管壁僵硬度增加，基底膜增厚，影响血管的正常生理功能内皮细胞损伤AGEs直接损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，促进单核细胞粘附和炎症细胞浸润内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的早期事件和关键环节抗氧化能力下降AGEs能够消耗内源性抗氧化物质，抑制抗氧化酶的活性，降低细胞的抗氧化防御能力这种作用与氧化应激形成恶性循环，加速组织损伤的进程与糖尿病微血管并发症AGEs糖尿病肾病AGEs在肾小球基底膜中积累，导致基底膜增厚和系膜扩张AGEs修饰的蛋白质改变了肾小球的滤过特性，增加蛋白尿的产生同时，AGEs激活肾脏炎症反应，促进肾间质纤维化的发展糖尿病视网膜病变视网膜毛细血管中AGEs的积累导致血管内皮细胞损伤和周细胞丢失，增加血管渗漏性AGEs还能刺激血管内皮生长因子VEGF的表达，促进病理性新生血管的形成糖尿病神经病变周围神经中的髓鞘蛋白和神经丝蛋白容易发生AGEs修饰，影响神经传导功能AGEs还能损伤神经血管屏障，影响神经营养因子的输送，导致神经轴突变性和神经传导速度减慢皮肤并发症皮肤胶原蛋白的AGEs修饰导致胶原交联增加，皮肤弹性降低，厚度增加这种改变影响伤口愈合能力，使糖尿病患者更容易发生皮肤溃疡和感染，愈合困难型糖尿病（糖尿病脑病）3概念与特征胰岛素在大脑中的作用与阿尔茨海默病的关系认知功能影响3型糖尿病是指中枢神经系统脑内胰岛素主要来源于胰腺脑内胰岛素抵抗与阿尔茨海脑内糖代谢异常影响学习记特异性的胰岛素抵抗和糖代分泌后通过血脑屏障转运，默病密切相关胰岛素缺乏忆能力，特别是海马区的突谢异常大脑具有独立的胰部分由大脑自身合成胰岛或抵抗导致τ蛋白过度磷酸化触功能长期高血糖和胰岛岛素信号系统，胰岛素在神素调节神经元的葡萄糖摄和β淀粉样蛋白积累，促进神素抵抗导致脑血管病变，影经元存活、突触可塑性和认取、蛋白质合成和神经递质经纤维缠结和老年斑的形响脑血流和氧供应，加速认知功能中发挥重要作用当代谢胰岛素信号异常影响成糖尿病患者发生痴呆的知功能下降和大脑萎缩的进脑内胰岛素信号受损时，可神经元的能量代谢和生存能风险显著增加程能导致神经退行性疾病力核糖代谢与糖尿病的关系核糖糖基化毒性核糖的糖基化能力是葡萄糖的5-10倍戊糖磷酸途径异常糖尿病状态下戊糖磷酸途径过度活跃核糖是戊糖代谢产物3戊糖磷酸途径的重要中间代谢产物核糖磷酸代谢紊乱R5P-5-戊糖磷酸途径激活糖尿病状态下，戊糖磷酸途径活性异常增强，导致核糖-5-磷酸及其衍生物的过量产生核糖代谢产物积累核糖及其磷酸化产物在细胞内大量积累，超出了正常的代谢清除能力蛋白质DNA糖基化过量的核糖与蛋白质和DNA发生糖基化反应，形成高毒性的糖基化产物并发症加速发展核糖糖基化产物的细胞毒性更强，显著加速糖尿病慢性并发症的发生和发展核糖糖基化与神经系统损伤穿透血脑屏障核糖糖基化产物能够穿透血脑屏障进入中枢神经系统神经炎症反应诱导神经胶质细胞活化和炎症因子释放线粒体功能障碍损伤神经元线粒体，影响能量代谢认知功能下降导致学习记忆能力减退和痴呆风险增加氧化应激与糖尿病产生增加抗氧化防御下降ROS/RNS活性氧和氮物质生成过多内源性抗氧化系统功能减弱•线粒体呼吸链异常•SOD活性降低•NADPH氧化酶激活2•谷胱甘肽耗竭•黄嘌呤氧化酶活性增强•维生素C/E缺乏恶性循环形成氧化损伤加剧氧化应激与炎症相互促进脂质过氧化和蛋白质氧化•NF-κB通路激活•细胞膜完整性破坏•炎症因子释放•DNA氧化损伤•组织损伤加重•酶活性丧失抗氧化防御机制超氧化物歧化酶SOD谷胱甘肽过氧化物酶过氧化氢酶CATGPxSOD是清除超氧阴离子自由基CAT主要存在于过氧化物酶体的关键酶，包括胞质型Cu/Zn-GPx利用谷胱甘肽作为电子供中，能够高效分解过氧化氢为SOD、线粒体型Mn-SOD和细体，清除过氧化氢和脂质过氧水和氧气虽然其Km值较胞外型EC-SOD糖尿病患者化物这个酶系统在维持细胞高，但在过氧化氢浓度很高时SOD活性普遍下降，导致超氧氧化还原平衡中发挥重要作发挥重要的保护作用自由基积累用，其活性受硒元素水平影响非酶抗氧化系统包括维生素C、维生素E、硫辛酸、谷胱甘肽等小分子抗氧化剂这些物质能够直接清除自由基或再生其他抗氧化剂，是机体抗氧化防御的重要组成部分炎症反应与胰岛素抵抗炎症因子分泌脂肪组织分泌IL-

6、TNF-α等炎性细胞因子巨噬细胞浸润巨噬细胞向脂肪组织迁移并发生M1型极化信号通路激活NF-κB和JNK炎症信号通路持续激活慢性炎症状态低度慢性炎症状态维持胰岛素抵抗内质网应激与糖尿病未折叠蛋白反应激活当内质网中未折叠或错误折叠的蛋白质积累时，细胞启动未折叠蛋白反应UPR这一应激反应旨在恢复内质网稳态，但持续的应激可导致细胞功能障碍和凋亡PERK信号通路蛋白激酶RNA样内质网激酶PERK是UPR的重要组成部分PERK激活后磷酸化eIF2α，抑制蛋白质翻译，减轻内质网负荷但过度激活可影响胰岛素的合成和分泌IRE1信号通路肌醇需酶1IRE1具有内切酶活性，能够剪切XBP1mRNA，产生活性转录因子XBP1sXBP1s调控内质网伴侣蛋白和脂质合成酶的表达，但也可激活炎症通路CHOP介导的细胞凋亡C/EBP同源蛋白CHOP是内质网应激诱导的促凋亡转录因子在β细胞中，CHOP的过度表达导致细胞凋亡增加，是糖尿病发病过程中β细胞丢失的重要机制。