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文本内容:
学号:专业课程设计⑵题目吉非替尼的生产工艺设计学.院化学化工学院专.业化学工程及工艺班级姓名指导教师刘华杰、杨辉琼、阳海
3.
1.
1.5N-{2-氟基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗琳基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲眯（W）的合成CH%图8N-{2-氟基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗琳基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲眯（VII）的合成将化合物VI、甲苯、HAc和DMF—DMA的混合物加热至1050c并搅拌3h,所生成的甲醇通过油水分离器收集减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物vn,直接用于下一步反应
3.
1.
1.64-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗琳基丙氧基）喳噗琳
（1）的合成图94-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗琳基丙氧基）喳噗琳（I）的合成将化合物VII和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中反应混合物加热至125130℃,搅拌〜3h,然后冷却到室温，加入到冰水中，用50%Na0H水溶液调pH值至9,加入乙酸乙酯，混合物搅拌1h,固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeOH,冷却至20℃,剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HC1沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐固体溶于水中，室温搅拌1ho冷至5℃,过滤，用2L冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐将同体加入到水中，用氨水调pH值至8过滤，干燥，得到白色固体即化合物吉非替尼m.p.194195℃o a.吉非替尼产量
49.〜75kg；理论产量
55.28kg；相对分子量:
446.9kg/kmol；理论摩尔量
0.12kmolb.化合物I的理论产量:
49.75/
0.9=
55.28kgC.反应后各产物的单程收率如表1物质单程收率理论摩尔量/kmol化合物in化
0.
530.21合物IV化合
0.
590.19物v化合物
0.
660.17VI化合物
0.
730.15vn化合物I
0.
810.
140.
900.12表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol主要物质3-氯3-羟盐酸N-3-DMF—Na2s2O化合,一-4-萩基-4-氯丙H2s HN0MnH OVT T32羟胺DMA物V11苯胺甲氧基）吗4d.化学参数如表2表2化学参数基苯摩尔质量
145.
6168.
270.
5163.
698120.
263.
018.
0174.1312kg/kmol化合主要甲酸田而，碘化化合化合化合nw甲苯物物质钠甲酸隈3钾DMF物IV物V物VIIII摩尔质量
104.
060138.
216673.7257kg/kmol
3.
1.2物料衡算化合物ill一羟基-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸3-4第一步盐酸羟胺a.反应器进口原料中各组分的质量3-羟基-4-甲氧基苯
168.2X
0.21=
35.32kg盐酸羟胺
70.5X
0.21=
14.81kg甲酸60X
0.21=
12.6kg苯甲酸104X
0.21=
21.84kgb.反应器出口产物的质量3-羟基-4-甲氧基苯
35.32X
0.1=
3.53kg盐酸羟胺
14.81X
0.1=
1.48kg甲酸
12.6X
0.1=
1.26kg苯甲酸
21.84X
0.1=
2.18kg化合物IH143X
0.21=
30.03kg化合物-氯丙基吗咻III,N-3化合物IV第二步碘化钾，碳酸钾，DMFa.反应器进口原料中各组分的质量N-3-氯丙基吗咻
163.6X
0.19=
25.95kg碘化钾166X
0.19=
31.54kg碳酸钾
138.2X
0.19=
26.26kgDMF
73.1X
0.19=
13.89kgb.反应器出口产物的质量N-3-氯丙基吗琳
25.95X
0.1=
2.60kg碘化钾
31.54X
0.1=
3.15kg碳酸钾
26.26X
0.1=
2.62kgDMF
13.89X
0.1=
1.39kg化合物IV242X
0.19=
45.98kg第三步，反化合物V化合物和IV H2so4HNO3应_______________器a.反应器进口原料中各组分的质量H S098X
0.17=
16.67kg24HN063X
0.17=
10.71kg3b.反应器出口产物的质量H2sCh
16.67X
0.1=
1.67kg HN
010.71X
0.1=
1.307kg化合物V287X
0.17=
48.79kg第四步化合物反化合物V,Na2s VI24---------------------------------------------------►应器a.反应器进口原料气中各组分的质量Na2s
24174.1X
0.15=
26.12kgb.反应器出口产物的质量Na2s
26.12X
0.1=
2.61kg24化合物VI257X
0.15=
38.55kg第五步化合物甲苯VI,化合物VIIDMF—DMAa.反应器进口原料气中各组分的质量DMF-DMA
120.2X
0.14=
16.83kg甲苯86X
0.14=
12.04kgb.反应器出口产物的质量DMF-DMA
16.83X
0.1=
1.68kg甲苯
12.04X
0.1=
1.20kg化合物VII312X
0.14=
43.68kg第六步化合物和-氯氟苯胺VII3-4-化合物Ia.反应器进口原料气中各组分的质量3-氯-4-氟苯胺
145.6X
0.12=
17.47kgb.反应器出口产物的质量3-氯-4-氟苯胺
17.47义
0.1=
1.75kg化合物I
49.75/
0.9=
55.28kga.反应器物料平衡表如表3按一批3天算表3反应器物料平衡表质量和流量组反应器进口反应器出口分kg kgkg/hkg/h3-羟基-4-甲
35.
320.
493.
530.049氧基苯甲酸
12.
60.
181.
260.018盐酸羟胺
14.
810.
211.
480.021苯甲酸
21.
840.
302.
180.03化合物III
0030.
030.42N-（3-氯丙
25.
950.
362.
600.036基）吗琳碘化钾
31.
540.
443.
150.044碳酸钾
26.
260.
362.
630.036DMF
13.
890.
191.
390.019化合物IV
0045.
890.64H2s0,
16.
670.
231.
670.023HN
010.
710.
151.
070.0153化合物V
0048.
790.68Na2s
2426.
120.
362.
610.036化合物VI
0038.
550.54DMF-DMA
16.
830.
231.
680.023甲苯
12.
040.
171.
200.017化合物VII
0043.680,613一氯-4-氟苯
17.
470.
241.
750.024月安化合物I
0055.
280.774物料流程图AI5»l1•♦•▼,多C UPgA；z43显丙基吗啡.
0.036kxhS化理.MC图伴.DMF-001b化台物M0HkS“H SQ”0023kgb.MNOp OOI3kjfc.CHzCt，小vZT^H^r^D化M合甲F林羊D VM.TIA-L OO...二O dlI k_k q±Xt二-一盐专二甲a中甲©！落工聿？怕逢•♦羊，口….023」3仁一自b化、合a构5VO l・053“O.OJCtegA-00333写牝合物in04「3A冥〜茁V・c.qikgit,036kgi-CHQ；化石物、U「06lkgHJ-3粗4菽泥曲・
0.2-4k»h.-■♦住■■TWC«tTHnM IrR|9♦A-5总结以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成鼠基，再及N-（3-氯丙基）吗咻缩合，依次经硝化、还原、及DMF-DMA反应、及3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法
二、
三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了约33%总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产在完成课程设计的过程中，我熟悉了用visio软件画图，物料衡算等基本技能经过一个星期，终于完成了这份课程设计，更加熟练掌握了画图软件的使用当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就行动起来了首先是去图书馆查阅资料，进一步熟悉了数据库的使用然后是整理资料,看文献，总结了该化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应,基础的化学知识最困难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是这里出错，那里出错到最后，越来越熟练,画图速度提高了许多过来就是新合成路线的设计了，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线从这几天的学习中，我学会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学习的重要性专业课程设计2任务书
一、设计时间2014年12月8日一2014年12月12日第15周
二、设计题目吉非替尼的生产工艺设计
三、设计条件
1、产品规格纯度
99.5%
2、生产能力50公斤/批
3、收率每个工段收率都为90%
四、设计任务
1、从课程设计⑴所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线.
2、进行物料衡算；
3、绘制物料流程图
五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范
六、课程设计进度安排参考文献
[1]Wu XQ,Li MD,Qu Y,etal.Design andsynthesis ofnovel gefitinibanalogueswith improvedanti-tumor activity[J],Bioorg MedChern.2010,1811:3812-
3822.
[2]王莉等.吉非替尼合成工艺改进[J],今日药学.2011,2112:2011-09-
13.
[3]Gibson KH.Preparation ofhaloanilinoquinazolines asClassI receptortyrosine kinaseinhibitorsWO9633980[P].1996-10-
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[4]金波，陈国华，邹爱峰等.吉非替尼的合成[J],中国药科大学学报.2005,361:92-
94.
[5]朱崇泉，迟玉石，银来.4-3-氯-4-氟苯基氨基-7-甲氧基-6-3-吗琳丙氧基喳唾咻的制备方法[P].CN
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25.
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25.
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[8]谢良辉，欧阳贵平.吉非替尼的合成工艺改进[J],合成化学.2010184:523-
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[10]肖华玲，王鹏，王玉杰，李英霞.吉非替尼合成方法改进[J],中国海洋大学学报自然科学版.2010,
408.化学化工学院课程设计评分表专业班级.姓名学号评价评价要素评价内涵满分评分单元能独立查阅文献资料，并能合理地运文献查阅及用到课程设计之中；能将所学课程（专知识知识运用能业）知识准确地运用到课程设计之中，力并归纳总结本课程设计所涉及的有关水平30课程知识30%课程设计课程设计整体思路清晰，课程设方案设计计方案合理可行能力及课程设计任务书题目相符，内文题相符容及文题相符说明整体思路清晰，结构合理，层次分明，写作水平书质语言表达流畅，综合概括能力强50里符合课程设计说明书的基本要50%求，用语、格式、图表、数据、写作规范量和单位及各种资料引用规范（符合标准）;符合课程设计规定字数课程设计工作量饱满，能按时完工作量成课程设计规定的工作量学习学习态度认真，遵守课程设计阶段的表现20纪律，作风严谨，按时完成课程设计20%学习态度规定的任务，按时上交课程设计有关资料指导教师评定成绩实评总分___________________;成绩等级_______________________年月日注按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩序号设计内容所用时间1查阅资料1天2工艺计算2天3设计绘制物料流程图1天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合计5天
七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制评分的主要依据为说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力
八、课程设计教材及主要参考资料
1.《化工设计概论》，侯文顺主编，北京化学工业出版社，2005年
2.《化工工艺设计》，丁浩主编，上海上海科学技术出版社，1989年
73.
73.
1.
1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氧（III）的合成
83.
1.
1.24-甲氧基-3-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（IV）的合成....
83.
1.
93.
1.
1.42-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（VI）的合成.
93.
1.
103.
1.
103.
1.1产品名称中文名吉非替尼俗名易瑞沙化学名N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗琳丙氧基）喳嘎琳-4-胺英文名Iressa
1.2化学结构式:图1吉非替尼结构式2课程设计⑴中已确定的最佳工艺流程生产工艺流程示意图如图23物料衡算（要有具体计算过程）按一批50kg,历时三天，纯度为
99.5%,吉非替尼产量为:50X
99.5%=
49.75kg
3.1反应器的物料衡算
3.
1.1计算依据吉非替尼的合成路线图盐酸羟胺硫酸，硝酸连二亚硫酸钠图2生产工艺流程示意图图3吉非替尼合成路线图
3.
1.
1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氟III的合成图43-羟基-4-甲氧基苯甲氟III的合成将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至85℃将盐酸o羟胺加入到反应液中，于85°C搅拌反应5h,冷至室温，加入氯化钠溶液过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物山m.p.129131℃文献［4］值收率〜94%,m.p.129-130℃
03.
1.
1.24-甲氧基-3-3-吗琳基丙氧基苯甲氟IV的合成图54-甲氧基-3-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（IV）的合成将化合物HI、K2cO
3、N-（3-氯丙基）吗咻（自制）和DMF加入到反应釜，加热至85℃反应10h减压蒸储溶剂，剩余物加入水，用CH2cb萃取3次，无水MgSCho干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV,直接用于下一步反应
3.
1.
1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（V）的合成图62-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（V）的合成在反应釜中加入化合物IV和HAc,将反应液置于冰浴中，缓慢加入H2soi和HNO3的混合溶液缓慢升温至室温，搅拌反应50h加入水稀释，用50%NaOH溶液调pH值至11,生成大量黄色固体加入CH2c12至混合溶液中以溶解黄色固体分离有机相，水相用CH2c卜萃取合并有机相，水洗有机相3次,无水MgSOm干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V,m.p.132-134℃o
3.
1.2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（VI）的合成.在反应釜中加入化合物V、Na2s2（X和水室温搅拌2h,加热至50℃搅拌过夜然后升温至70℃,在2h内缓慢滴加浓HC1,继续加热lh冷至室温,用50%Na0H水溶液调pH值至11CH2ck萃取3次，无水MgSO1干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，图72-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗琳基）丙氧基苯甲氟（VI）的合成.用CH2CI2MeOH（3O1）洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。
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