《山大生物化学》课件

山东大学生物化学课程欢迎参加山东大学生物化学基础课程！本课程由资深的张教授主讲，共计学时，深入浅出地介绍生物化学的核心概念和前沿研究48我们将使用《生物化学》第四版作为主要教材，系统学习从分子结构到代谢网络的各个方面本课程旨在帮助学生建立坚实的生物化学基础，为今后的科研与实践奠定基础通过理论学习与实验操作的结合，学生将掌握蛋白质、核酸、糖类、脂质等生物大分子的结构与功能特点，以及它们在生命活动中的重要作用和调控机制课程大纲概览生物化学基本概念介绍生物化学的研究对象、历史发展以及与其他学科的关系，奠定基本理论框架2蛋白质结构与功能深入探讨氨基酸特性、蛋白质结构层次及其生物学功能，理解酶的催化机制与调控3核酸与遗传信息分析核酸结构特点、复制与转录机制、遗传密码及蛋白质合成过程DNA代谢网络与调控系统学习糖类、脂质、氨基酸等物质的代谢途径及调控机制，理解生物能学原理生物化学导论学科定义与范围历史发展与学科关系现代研究方法生物化学是研究生物体内化学物质组生物化学起源于世纪，经历了从描现代生物化学研究综合运用分离纯化19成、结构及其在生命活动中转化规律述性研究到分子机制解析的飞跃发技术、结构分析方法、功能测定手段的科学它探索从分子水平理解生命展重要里程碑包括酶学理论建立、与组学技术等代表性技术包括色谱现象的本质，是现代生命科学的核心代谢途径解析、双螺旋结构发现与电泳、质谱分析、射线晶体学、核DNA X基础学科等磁共振、基因工程与生物信息学等研究范围包括生物大分子的结构功能生物化学与分子生物学、细胞生物关系、代谢与能量转换、遗传信息的学、遗传学等密切相关，是连接化学这些技术手段的发展极大推动了生物传递与表达等方面，聚焦于揭示生命与生物学的桥梁，为医学、农业、环化学研究的深度与广度，促进了生命活动的化学本质境科学等提供理论基础科学的整体进步生物分子的基本特性生物大分子共同特点生物体内主要元素生物大分子普遍具有高度特异性结构、生物体由、、、、、等主要元C HO NP S复杂的空间构象以及精确的分子识别能素构成，其中碳元素能形成稳定共价键力它们通常由小分子单体通过脱水缩网络，是有机分子的骨架氧和氢参与合形成，具有手性特征，并能在特定条形成水分子，是生物环境的基础件下自组装形成功能性结构氮元素是蛋白质和核酸的关键成分，磷这些分子在水溶液环境中工作，通过弱元素参与能量转换和遗传信息存储，硫相互作用维持稳定构象，能够动态响应元素在蛋白质立体结构维持中发挥重要环境变化，实现精确的结构功能匹配作用水与弱相互作用的意义水作为生命活动的介质，参与众多生化反应，为生物分子提供溶剂环境，影响大分子的折叠与组装水的极性和氢键网络是维持生物系统稳态的关键弱相互作用力（氢键、离子键、疏水作用等）虽然单个强度较弱，但集体作用能稳定生物大分子结构，同时保持必要的动态特性，是生命活动精确调控的物理基础生物体内的化学键共价键强度高，方向性强，决定基本骨架

3.5-

9.5kJ/mol离子键电荷相互作用，环境敏感性强4-17kJ/mol氢键中等强度，定向性好，特异性高12-30kJ/mol范德华力弱力，非特异性，作用距离短

0.4-

4.0kJ/mol疏水相互作用水环境中非极性基团聚集，驱动蛋白质折叠生物大分子的稳定性与功能依赖于多种化学键的协同作用共价键形成分子的基本骨架，而各类非共价键虽然单个强度较弱，但数量众多，共同决定了生物大分子的三维结构及其功能特性这些弱相互作用力的可逆性使生物分子能够动态调整其构象，适应环境变化，实现信号传导、分子识别等关键生物学功能在细胞内复杂环境中，这些相互作用的平衡是维持生命活动有序进行的物理化学基础水与生命活动独特物理性质水分子的特殊结构赋予其高比热容和热传导性，有助于温度稳定水的表面张力和粘度适中，支持生物膜结构和细胞内物质流动其密度异常性（最大）对水生态系统至关重4°C要极性与溶剂特性水分子的极性使其成为优良溶剂，能溶解离子和极性分子水的介电常数较高，减弱离子间静电相互作用水分子能形成有序氢键网络，影响生物大分子的构象和相互作用值与缓冲系统pH水的解离产生和，其浓度通过值表示生物体内各种缓冲系统（如碳酸氢盐系统、磷酸盐系统、蛋白质缓冲系统）能抵抗变化，维持酸碱平衡，确保生化反应在最H+OH-pH pH适环境中进行水是生命活动的必要介质，约占生物体重的水分子参与众多生化反应，如水解、缩合等，并在细胞内形成不同相态，影响生物大分子分布与活性理解水的性质对于解释生命60-90%系统的物理化学基础至关重要蛋白质概述基本组成单元多样序列编码蛋白质由种标准氨基酸通过肽键连接而成氨基酸排列顺序决定蛋白质特性与功能20广泛生物功能精确空间折叠催化、运输、调节、防御、结构支持等特定三维结构是功能实现的关键蛋白质是生命活动的主要执行者，其多样性源于种标准氨基酸的不同组合排列人体内约有万种不同蛋白质，执行着细胞内几乎所有的功能性工作2010除标准氨基酸外，某些特殊蛋白质中还含有非标准氨基酸，如羟脯氨酸（胶原蛋白）、羧基谷氨酸（凝血因子）等，它们通常是标准氨基酸经翻译后修γ-饰而成，赋予蛋白质特殊功能氨基酸通过肽键连接，形成具有特定序列的多肽链，进而折叠成具有生物活性的三维结构氨基酸的理化性质两性离子特性等电点与电泳侧链与光学活性氨基酸分子同时含有氨基和羧等电点是氨基酸分子净电荷为零的种氨基酸基于基团特性分为四-NH2pI20R基，在水溶液中以两性离子值，不同氨基酸等电点各异在等类非极性如、极性非带电-COOH pHAla,Val形式存在其荷电状态随变化，在电点时，氨基酸溶解度最低，不发生如、酸性和碱性pHSer,Thr Asp,Glu酸性条件下呈正电荷，碱性条件下呈电泳迁移侧链性质决定氨基酸在蛋Lys,Arg负电荷白质中的位置和相互作用电泳技术利用氨基酸电荷差异在电场这种两性特征使氨基酸能作为缓冲物中分离不同氨基酸或蛋白质，是蛋白除甘氨酸外，所有氨基酸都具有手性质，并在蛋白质中参与离子键形成，质研究的重要方法蛋白质的等电点碳原子，呈光学活性生物体中蛋白影响蛋白质的溶解性和稳定性取决于其氨基酸组成，影响其在生理质主要由型氨基酸构成，这种立体特L环境中的行为异性对蛋白质功能至关重要蛋白质结构层次一级结构氨基酸线性排列顺序二级结构局部规则折叠形式三级结构完整多肽链空间排布四级结构多条肽链相互组装蛋白质结构的层次性是理解其功能的关键一级结构是由基因编码决定的氨基酸序列，决定蛋白质的所有信息二级结构是多肽链局部区域形成的规则构象，主要包括螺旋和折叠，由主链原子间氢键稳定αβ三级结构是整个多肽链在三维空间的折叠排布，由多种弱相互作用力共同维持，决定蛋白质的功能特性四级结构是多个多肽链（亚基）通过非共价键相互作用形成的功能性复合体，如血红蛋白由四个亚基组成蛋白质通过精确的折叠过程实现从一级到高级结构的转变，最终获得生物活性肽键与一级结构肽键形成氨基酸羧基与邻近氨基酸氨基缩合，脱水形成肽键结构特点肽键呈平面结构，具有部分双键特性，阻碍自由旋转C-N链端标记肽链具有氨基端端和羧基端端，合成方向为NCN→C序列测定埃德曼降解法逐步从端切下标记氨基酸确定序列N肽键是连接氨基酸形成蛋白质的关键化学键，其独特的共振结构使键具有部分双键特CO-NH C-N性，导致肽键平面刚性肽键通常以反式构象存在，其中相邻碳原子处于肽键平面的相对两侧，这α-样的排布减少了空间位阻蛋白质一级结构的测定方法除了埃德曼降解法外，现代技术还包括质谱分析和测序推导序列分DNA析可揭示蛋白质的进化关系、功能域预测和潜在修饰位点随着测序技术的发展，蛋白质组学研究能够大规模鉴定和分析复杂生物样本中的蛋白质蛋白质二级结构蛋白质二级结构是多肽链局部区域形成的规则构象，主要由主链原子间的氢键稳定螺旋是最常见的二级结构类型，每转一周有α

3.6个氨基酸残基，螺旋上每个氨基酸的与其前第四个氨基酸的形成氢键，螺距为，侧链基团指向螺旋外侧C=O N-H

0.54nm折叠是另一种重要的二级结构，由相邻肽链段通过氢键连接形成，可分为平行（肽链方向一致）和反平行（肽链方向相反）两种类β型转角通常连接相邻的折叠，促使多肽链方向发生转变二级结构预测方法包括法和神经网络算法等，利用氨基ββChou-Fasman酸序列信息预测蛋白质可能形成的二级结构类型蛋白质空间结构蛋白质折叠新合成的多肽链在水环境中自发折叠成紧凑构象，疏水基团倾向于聚集在分子内部，极性基团暴露于表面折叠过程遵循能量最小化原则，形成热力学最稳定的构象结构域组织较大蛋白质通常由多个独立折叠的功能域组成，每个结构域包含个氨基酸残30-400基结构域是进化的基本单位，可通过基因重组产生新功能蛋白质不同结构域之间的连接区通常较为灵活分子伴侣辅助分子伴侣蛋白（如热休克蛋白）能防止新生多肽链错误折叠和聚集，提供保护性微环境，促进正确折叠它们识别暴露的疏水表面，利用水解提供能量，通过多轮结ATP合释放循环辅助蛋白质获得天然构象-结构解析技术射线晶体衍射能提供高分辨率蛋白质结构信息，但要求样品形成规则晶体核磁共振X适用于溶液中蛋白质结构研究，可分析动态变化冷冻电镜技术近年发展迅速，特别适合研究大型蛋白质复合物和膜蛋白蛋白质功能多样性催化功能酶是生物催化剂，能显著提高生化反应速率酶的活性中心由精确排列的氨基酸残基构成，提供特异性底物结合位点和催化基团酶催化过程通过降低反应活化能实现，不改变反应平衡人体内存在数千种不同酶，调控各种代谢反应运输功能运输蛋白负责生物分子在体内的选择性转运血红蛋白通过血液运输氧气，四个亚基协同工作，表现出氧结合的变构调节转铁蛋白能可逆结合铁离子，防止其形成有害自由基脂蛋白参与脂质运输，保证脂溶性物质在水环境中的稳定转运结构与防御功能结构蛋白提供细胞和组织的机械支持胶原蛋白形成特殊的三股超螺旋结构，是皮肤、骨骼等结缔组织的主要成分角蛋白在毛发、指甲中形成坚固的纤维结构抗体作为防御蛋白，能特异性识别外来抗原，通过多样的结合位点应对无数种病原微生物蛋白质结构与功能关系构象变化与生理功能蛋白质不是刚性结构，其功能通常依赖于特定构象变化例如，血红蛋白的氧结合导致四级结构变化，引起协同效应；蛋白从结合状态转变为结合状态激活信号传导；离子通道蛋白G GDPGTP在膜电位变化时开关构象切换，控制离子跨膜流动变性与复性蛋白质在极端、高温或变性剂尿素、盐酸胍作用下发生变性，失去高级结构和生物活性小pH型球状蛋白在适宜条件下可自发复性，恢复天然构象和功能，证明蛋白质一级结构包含所有折叠信息大型复杂蛋白质复性通常需要分子伴侣辅助结构预测与蛋白质设计随着人工智能技术如的发展，基于氨基酸序列预测蛋白质三维结构的准确性显著提AlphaFold高蛋白质设计领域已能创造自然界不存在的新蛋白，具有特定折叠模式和功能特性这为疾病治疗、工业酶开发和生物材料创新提供了新途径点突变与疾病关联单个氨基酸的改变可能严重影响蛋白质功能镰状细胞贫血症中血红蛋白链第位谷氨酸被缬氨β6酸取代，导致蛋白聚集和红细胞变形；囊性纤维化由蛋白第位苯丙氨酸缺失引起，导致CFTR508蛋白折叠异常和降解；亨廷顿舞蹈症则与亨廷廷蛋白中谷氨酰胺重复扩增相关酶的化学本质酶的定义与特点酶的命名与分类酶是具有催化功能的生物大分子，绝大酶的通用名通常以底物名称加酶后缀-多数为蛋白质，少数为（核酶）构成，如淀粉酶、蛋白酶系统命名则RNA酶能显著提高生化反应速率，通常加速按照底物反应类型酶格式，如葡萄++倍，而不改变反应的平衡常数糖磷酸异构酶10⁶~10¹²-6-国际酶学委员会将酶分为六大类氧化酶催化表现出高度的特异性，只作用于还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异特定底物或类似底物催化过程在温和构酶和连接酶，每种酶都有独特的编EC条件下进行，无需高温高压，并可通过号，反映其催化的反应类型多种机制进行精确调控酶的活性中心与辅助因子活性中心是酶分子上与底物结合并执行催化功能的特定区域，通常位于蛋白质折叠形成的口袋或裂缝中，包含催化基团和底物结合位点许多酶需要辅酶或辅因子参与催化，辅酶如、、辅酶等通常源自维生素，作NAD⁺FAD A为电子或特定基团的载体；金属离子辅因子、、等则参与底物定位或直接Zn²⁺Fe²⁺Mg²⁺参与催化过程酶促反应动力学酶抑制剂类型竞争性抑制非竞争性抑制反竞争性与不可逆抑制竞争性抑制剂在结构上与底物相似，非竞争性抑制剂结合在酶分子活性中反竞争性抑制剂只与酶底物复合物结-能与酶的活性中心直接竞争结合当心以外的位置，不影响底物结合，但合，而不与游离酶结合，导致值降Km抑制剂结合时，阻止底物接近活性中改变酶的催化活性抑制剂可同时与低，降低双倒数作图显示直线Vmax心，降低酶的表观亲和力游离酶和酶底物复合物结合与无抑制条件下的直线有不同的斜率-和不同的截距这种抑制可通过增加底物浓度完全克这种抑制无法通过增加底物浓度克服，表现为值增大，而不服，表现为降低，而保持不不可逆抑制剂通常通过共价键与酶活Km VmaxVmax Km变双倒数作图表现为与无抑制条件变双倒数作图显示直线与无抑制条性中心中的关键基团结合，永久失活下的直线具有相同的轴截距，但斜率件下的直线有不同的轴截距，但相同酶经典例子是有机磷农药与乙酰胆y y增大许多药物如他汀类降脂药即为的轴截距重金属离子常表现为非竞碱酯酶反应抑制常数衡量抑制剂x Ki竞争性抑制剂争性抑制剂与酶的亲和力，值越小表示抑制效果越强酶活性调节变构调节变构效应是指调节分子与酶的变构位点（非活性中心）结合，诱导酶的构象变化，从而影响活性中心功能正向变构效应剂增强酶活性，负向变构效应剂降低酶活性这种调节机制快速可逆，对代谢途径的精确控制至关重要经典例子包括磷酸果糖激酶受抑制、激活的调节ATP AMP共价修饰酶的活性常通过特定氨基酸残基的共价修饰进行调控最常见的是可逆磷酸化，由蛋白激酶催化将的磷酸基团转移至丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，而蛋白磷酸酶则移除这些磷酸基团其他修ATP饰包括糖基化、乙酰化、泛素化等，这些修饰能改变酶的构象、稳定性、亚细胞定位或与其他分子的相互作用酶原激活某些酶以无活性的前体（酶原）形式合成，需要经过选择性蛋白水解才能激活这种机制常见于消化酶和血液凝固酶系统，防止酶在错误的时间或位置发挥作用例如，胰蛋白酶原在小肠中被肠激酶切除末端肽段后激活为胰蛋白酶；凝血酶原经因子作用转变为凝血酶，触发血液凝固级联反N Xa应蛋白水解调节细胞通过控制酶的合成和降解来长期调节酶活性诱导和抑制机制调控酶基因的转录水平，响应环境变化和生理需求蛋白质降解系统（如泛素蛋白酶体系统）选择性地识别和降解特定酶，调控其-细胞内浓度这种调节方式较慢但持久，适合应对长期环境变化或发育过程中的代谢需求转变核酸结构与功能核苷酸基本结构核苷酸是核酸的基本构建单元，由三部分组成含氮碱基（嘌呤或嘧啶）、五碳糖（脱氧核糖或核糖）和磷酸基团含有腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸DNA A G C腺嘧啶；中被尿嘧啶替代核苷酸通过磷酸二酯键连接形成多核苷T RNA T U3,5-酸链，具有方向性5→3双螺旋结构DNA模型描述了的经典型双螺旋结构，两条多核苷酸链以反平行Watson-Crick DNAB方式缠绕，形成右手螺旋碱基对通过特异性氢键配对（与形成两个氢键，ATG与形成三个氢键），位于螺旋内部磷酸糖骨架位于外侧，带负电荷螺旋每C-转一周有个碱基对，螺距为还存在型和型等构象变异

103.4nm DNAA Z结构多样性RNA通常为单链分子，但可通过分子内碱基配对形成复杂的二级和三级结RNA构具有多种类型和功能携带遗传密码；作为氨基酸携带RNA mRNA tRNA者参与蛋白质合成；构成核糖体结构；多种非编码（如、rRNA RNAmiRNA）参与基因表达调控中的核糖使其化学稳定性低于lncRNA RNA2-OH，但赋予了催化能力（核酶活性）DNA复制与转录DNA复制是生物遗传信息传递的基础过程，遵循半保留复制机制复制过程始于起始点，双链解旋后形成复制叉聚合酶只能在DNA DNA方向合成，因此前导链连续合成，而滞后链以短片段（冈崎片段）形式不连续合成聚合酶具有聚合活性和5→3DNA DNA5→3校对功能，确保复制高保真度3→5转录是遗传信息向的传递过程，由聚合酶催化转录始于启动子区域，聚合酶沿模板链方向合成与非模板链DNA RNA RNA RNA5→3互补的真核生物的初级转录产物需经过加帽（端加甲基鸟苷）、加尾（端加多聚）和剪接（切除内含子，连接外显RNA57-3ARNA子）等加工，成熟后才能行使功能转录过程受多种因素精确调控，是基因表达的第一关键步骤遗传密码与蛋白质合成遗传密码特性遗传密码是上碱基序列与蛋白质氨基酸序列之间的对应关系每三个连续核苷酸mRNA（密码子）指定一个氨基酸或终止信号密码具有简并性，即多个密码子可编码同一氨基酸；具有普遍性，在绝大多数生物中通用；密码子不重叠，且无间隔读取翻译起始起始阶段需要起始因子、起始（携带甲硫氨酸）、小核糖体亚基和协同作用tRNA mRNA真核生物通常从起始密码子开始，通过扫描机制识别第一个合适的小核糖体AUGAUG亚基结合和起始形成起始复合物，随后大亚基加入，组装成完整核糖体mRNAtRNA3肽链延伸延伸阶段是肽链逐步增长的过程氨酰在延伸因子辅助下进入位，与密码子-tRNA AmRNA配对核糖体催化位氨基酸与位肽链形成肽键（肽基转移反应）随后核糖体移动一个A P密码子（移位），使新形成的肽酰从位移至位，游离离开位，为下一轮延-tRNA AP tRNAE伸做准备翻译终止当核糖体位出现终止密码子（、或）时，没有能与之配对，终止因子A UAAUAG UGAtRNA识别终止密码子并结合位终止因子激活核糖体的水解活性，释放新合成的多肽链随后A核糖体解离为大小亚基，可重新参与新一轮翻译，完成蛋白质合成循环基因表达调控转录水平调控加工调控RNA1基因启动子区域结合聚合酶及转录因子选择性剪接产生不同变体RNA mRNA蛋白质修饰调控翻译水平调控4翻译后修饰影响蛋白功能和寿命3mRNA稳定性和翻译效率控制转录调控是基因表达最主要的控制点原核生物中，操纵子是基因表达调控的基本单位，如大肠杆菌乳糖操纵子包含结构基因、启动子、操纵基因和阻遏蛋白，通过底物诱导实现调控真核生物转录调控更为复杂，涉及多种顺式调控元件（如启动子、增强子、沉默子）和反式作用因子（转录因子）转录因子通过特异性结DNA合域识别目标序列，通过激活域招募转录机器除转录调控外，基因表达还受到多层次调控表观遗传修饰（甲基化、组蛋白修饰）影响染色质状态和基因可及性；水平调控包括选择性剪接、编辑DNA RNARNA和非编码调控；翻译水平调控影响蛋白质合成效率；翻译后修饰和蛋白质靶向定位影响蛋白质功能和寿命多层次精确调控确保基因表达与细胞需求精确匹配RNA核酸研究技术聚合酶链式反应测序技术基因编辑技术DNA是体外扩增技术，利测序技术经历了从系统是革命性PCR DNADNA CRISPR/Cas9用耐热聚合酶在特测序到高通量测序的基因编辑工具，源于细菌免疫DNA TaqSanger异引物指导下扩增目标片革命性发展第一代系统该系统由核酸酶DNA SangerCas9段通过温度循环控制变法基于双脱氧链终止原理；第和引导组成，DNA RNAgRNA性、引物退火和延伸三个步二代测序如技引导精确识别并切NGS IlluminagRNA Cas9骤，每轮循环使目标序列数量术基于边合成边测序原理，大割目标序列通过细胞自DNA加倍，实现指数级扩增幅提高通量；第三代测序如身的修复机制，可实现基因敲PCR技术广泛应用于基因克隆、分和除、插入或精确修改相比传PacBio OxfordNanopore子诊断、法医鉴定和进化分析技术能直接测序单分子长读统方法，技术简便、CRISPR等领域，是现代分子生物学的长这些技术推动了个体化医高效、精准，已广泛应用于基基础技术学、基因组学和精准医疗的发础研究、疾病治疗和农业育种展等领域核酸研究技术的发展推动了生命科学的快速进步核酸杂交技术（、印迹）Southern Northern用于特定序列检测；核酸芯片技术实现全基因组表达分析；实时定量准确测定基因表达水PCR平；单细胞测序技术揭示细胞异质性；基因组编辑技术为遗传疾病治疗提供新策略这些技术的应用正从基础研究向临床诊断和治疗领域快速扩展糖类代谢概论糖类的生物学功能代谢途径概述糖类是生物体最主要的能源物质，提供糖酵解是糖代谢的核心途径，将葡萄糖细胞活动所需的大部分能量葡萄糖是分解为丙酮酸，产生少量和ATP中枢神经系统的首选能源，大脑每日消在有氧条件下，丙酮酸进入线NADH耗约葡萄糖此外，糖类还作为粒体经三羧酸循环完全氧化为和120g CO₂储能物质（如糖原和淀粉）、细胞结构，同时产生大量还原当量，经氧化H₂O成分（如纤维素和几丁质）以及细胞识磷酸化生成在无氧条件下，丙酮ATP别和信号分子发挥重要作用酸转化为乳酸或乙醇，维持糖酵解持续进行能量转换与代谢关联糖代谢与其他代谢途径紧密关联，形成复杂的代谢网络糖异生途径从非糖前体合成葡萄糖；磷酸戊糖途径提供和核苷酸合成前体；糖原合成和分解调节血糖平衡这些NADPH途径协同工作，根据机体需求灵活调配碳源和能量，维持细胞代谢稳态糖代谢是细胞能量提供和物质转化的中心环节，与脂质代谢、氨基酸代谢等形成相互连接的网络在不同组织和不同生理状态下，这些代谢途径的活性受到精确调控，以适应机体的能量需求和物质合成需要，体现了生物体代谢的高度协调性和适应性糖酵解过程1预备阶段（投资期）糖酵解始于葡萄糖的活化，由己糖激酶催化消耗分子，将葡萄糖磷酸化为葡萄糖磷1ATP-6-酸随后经磷酸葡萄糖异构酶转化为果糖磷酸，再由磷酸果糖激酶消耗第分子，形-6-2ATP成果糖二磷酸最后由醛缩酶裂解为两个三碳化合物磷酸二羟丙酮和磷酸甘油醛，-1,6-3-二者可通过三磷酸异构酶相互转化收获阶段（回报期）两分子磷酸甘油醛分别经过一系列反应，先由磷酸甘油醛脱氢酶催化，将醛基氧化为酸3-3-基，同时将还原为，并生成具有高能磷酸键的二磷酸甘油酸接着由磷酸甘NAD⁺NADH1,3-油酸激酶催化，将高能磷酸基团转移给，形成和磷酸甘油酸，每分子葡萄糖此步ADP ATP3-生成分子2ATP后续转化与能量平衡磷酸甘油酸经磷酸甘油酸变位酶转化为磷酸甘油酸，再经烯醇化酶催化形成含高能磷酸3-2-键的磷酸烯醇式丙酮酸最后由丙酮酸激酶催化，将高能磷酸基团转移给，生成和ADP ATP丙酮酸，每分子葡萄糖此步又生成分子整个糖酵解过程消耗、产生，净2ATP2ATP4ATP收益为和2ATP2NADH糖酵解途径包含三个不可逆的调节点己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的反应，这些步骤受到精细调控丙酮酸的去向取决于氧气供应在有氧条件下，丙酮酸进入线粒体参与三羧酸循环；在无氧条件下，动物细胞中丙酮酸被乳酸脱氢酶还原为乳酸，酵母中则转化为乙醛再到乙醇，这些过程同时氧化为，使糖酵解能持续进行NADH NAD⁺糖异生作用46旁路反应数消耗ATP糖异生途径中需要个特殊酶绕过糖酵解不可逆步骤每分子葡萄糖合成需消耗个高能磷酸键等价物467主要前体乳酸、丙氨酸、甘油和大多数氨基酸可作为糖异生前体糖异生作用是从非糖前体合成葡萄糖的代谢途径，本质上是糖酵解的逆过程，主要在肝脏和肾脏皮质进行这一过程对维持血糖稳定至关重要，尤其在禁食或剧烈运动时发挥关键作用糖异生不能简单地逆转糖酵解，因为糖酵解中存在三个热力学不可逆的反应步骤，需要通过特殊酶催化的旁路反应绕过第一个旁路反应由丙酮酸羧化酶催化，将丙酮酸转化为草酰乙酸，需消耗；第二个旁路由磷酸烯醇丙酮1ATP酸羧激酶催化，消耗；第三个旁路由果糖二磷酸酶催化；第四个旁路由葡萄糖磷酸酶催化糖异1GTP-1,6--6-生过程具有高能耗特性，每合成分子葡萄糖需消耗和或个高能磷酸键等价物，反映了糖异生的14ATP2GTP6能量代价和生理重要性三羧酸循环柠檬酸合成异构化乙酰与草酰乙酸缩合，形成柠檬酸柠檬酸转化为异柠檬酸CoA脱氢反应氧化脱羧21苹果酸脱氢为草酰乙酸，生成异柠檬酸脱氢脱羧，生成酮戊二酸和NADHα-NADH83脱氢反应底物水平磷酸化17琥珀酸脱氢为延胡索酸，生成琥珀酰转化为琥珀酸，同时生成FADH₂CoA GTP6氧化脱羧循环完成2酮戊二酸脱氢脱羧，生成琥珀酰和草酰乙酸再生，循环准备下一轮α-CoA NADH三羧酸循环（循环或柠檬酸循环）是有氧代谢的核心途径，由汉斯克雷布斯发现该循环在线粒体基质中进行，将丙酮酸氧化脱羧形成的乙酰完全氧化为和TCA·CoA CO₂，同时生成大量还原当量每分子乙酰完成一轮循环，产生、和，这些还原当量随后通过电子传递链产生H₂O1CoA3NADH1FADH₂1GTP ATP循环的首要反应是由柠檬酸合成酶催化的乙酰与草酰乙酸的缩合，形成柠檬酸这一不可逆反应是循环的关键调控点循环中间产物不仅参与能量代谢，还与多种生物CoA合成途径相连酮戊二酸连接谷氨酸代谢；琥珀酰参与卟啉合成；草酰乙酸与糖异生相连此外，循环中间产物可通过补充反应（如丙酮酸羧化为草酰乙酸）进行补α-CoA充，维持循环物质平衡电子传递链与氧化磷酸化复合物I脱氢酶复合物氧化，电子传递至辅酶NADH NADHQ复合物III细胞色素复合物将电子从传至细胞色素bc1QH2c复合物IV细胞色素氧化酶催化最终接受电子形成c O2H2O合成ATP质子梯度驱动合成酶催化磷酸化生成ATP ADPATP电子传递链是一系列膜嵌入蛋白和电子载体按照氧化还原电位递增排列的系统，位于线粒体内膜和NADH FADH₂将电子输入呼吸链的不同位置在复合物处释放电子，则在复合物处电子沿呼吸链传递，最终被NADH IFADH₂II分子氧接受形成水除复合物外，其他复合物在电子传递过程中将质子从基质泵入膜间隔，形成质子梯度II根据提出的化学渗透理论，质子梯度形成跨膜质子动力势，能量存储于质子电化学梯度中合Peter MitchellATP成酶（复合物）利用质子沿浓度梯度回流释放的能量催化磷酸化合成这一偶联过程称为氧化磷酸化V ADPATP比值表示每对电子在呼吸链中传递产生的数量，的比约为，约为某些化学物质如P/O ATPNADH P/O

2.5FADH₂

1.5可使质子直接回流，使电子传递与合成偶联解除，表现为解偶联剂DNP ATP糖原代谢糖原合成途径糖原分解途径激素调控与疾病糖原合成始于葡萄糖磷酸，需先转化为糖原磷酸化解由糖原磷酸化酶催化，将磷胰岛素促进糖原合成，激活糖原合成酶并-6-葡萄糖磷酸，再与反应生成酸基团引入糖原链非还原端，释放出葡萄抑制糖原磷酸化酶；而胰高血糖素作用相-1-UTP UDP-葡萄糖糖原合成酶将葡萄糖的葡萄糖磷酸，同时缩短糖原链当链缩短到反，促进糖原分解这种拮抗平衡精确调UDP--1-糖残基转移到现有糖原链的非还原端，形分支点附近时，需要转移酶和葡萄控血糖水平激素通过磷酸化级联放大信α-1,6-成糖苷键延长链支链酶则通过切糖苷酶协同作用，去除分支点号，最终影响代谢酶活性α-1,4-断链中已有片段并重新连接到另一位置，磷酸化解过程不消耗，更为经济高糖原贮存病是一组由糖原代谢酶缺陷引起ATP形成糖苷键分支点α-1,6-效肝脏中的葡萄糖磷酸可转化为葡萄的遗传性疾病如冯吉尔克病（型）由-1-·I糖原合成需要糖原引物，由糖原初始蛋白糖磷酸，经葡萄糖磷酸酶生成游离葡葡萄糖磷酸酶缺乏导致，表现为严重低-6--6--6-提供，它首先自身糖基化，随后作为起始萄糖释放入血；而肌肉缺乏该酶，因此只血糖和肝脏糖原堆积；庞贝病（型）则由II点延长生成糖原分子糖原合成过程主要能通过糖酵解产生能量供肌肉自身使用溶酶体葡萄糖苷酶缺乏引起，导致α-1,4-发生在肝脏和肌肉组织，是摄食后清除血多器官糖原异常累积液中多余葡萄糖的重要途径磷酸戊糖途径氧化阶段1产生用于生物合成和氧化应激防御NADPH非氧化阶段2生成核糖磷酸及其他磷酸戊糖-5-与糖酵解的平衡根据细胞需求灵活调整两条代谢途径的流量磷酸戊糖途径（）又称戊糖磷酸循环或己糖单磷酸旁路，是与糖酵解并行的重要代谢途径它分为氧化阶段和非氧化阶段，前者不可逆，后者PPP可逆氧化阶段由三个反应组成首先葡萄糖磷酸脱氢酶（）催化氧化生成磷酸葡萄糖酸内酯和；接着水解为磷酸葡萄糖-6-G6PD G6P6-NADPH6-酸；最后磷酸葡萄糖酸脱氢酶催化氧化脱羧生成核糖磷酸和第二分子6--5-NADPH非氧化阶段是一系列可逆反应，通过转酮酶和转醛酶催化，将碳糖、碳糖和碳糖相互转化，最终可生成糖酵解中间产物该途径的主要功能是提547供用于生物还原合成（如脂肪酸合成）和抗氧化防御，以及产生核糖磷酸用于核苷酸合成缺乏是常见的遗传性疾病，患者红细胞NADPH-5-G6PD抗氧化能力下降，接触某些药物或食物后可能发生溶血性贫血脂质代谢能量供应脂肪酸氧化提供高效能量来源能量储存甘油三酯是最主要的生物能量储存形式细胞结构磷脂构成生物膜的基本骨架信号传递类固醇激素和二酰甘油等作为信号分子保护功能皮下脂肪提供机械保护和保温隔热脂质是结构多样的生物分子，包括脂肪酸、甘油三酯、磷脂、鞘脂和固醇类它们在生物体内发挥多种功能，从能量代谢到信号传导脂肪酸分解通过氧化途径将长链脂肪酸逐步分解为乙酰β-，产生大量；而合成则通过脂肪酸合成酶复合物，以乙酰和丙二酰为原料，逐步延长脂肪酸链CoA ATPCoA CoA脂质代谢在肝脏和脂肪组织中尤为活跃，两者分工协作脂肪组织主要储存甘油三酯，并在能量需求时将脂肪酸释放入血液；肝脏则进行脂肪酸氧化、脂蛋白合成和胆固醇代谢脂质代谢紊乱与肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病密切相关脂质代谢与糖代谢共同组成复杂的能量代谢网络，受体内多种激素和转录因子的严格调控脂肪酸氧化β-42氧化步数活化β-ATP每轮氧化包含个连续反应步骤脂肪酸进入线粒体前需消耗个等价物β-42ATP129棕榈酸能量碳饱和脂肪酸完全氧化可产生个16129ATP脂肪酸氧化是细胞获取脂肪酸中能量的主要途径，主要在线粒体基质中进行长链脂肪酸首先在细胞质β-中被活化，酯基合成酶催化脂肪酸与结合形成脂酰，消耗生成和活化的脂-CoA CoA-CoA ATPAMP PPi肪酸通过肉碱穿梭系统进入线粒体脂酰转变为脂酰肉碱，穿过内膜后再转回脂酰-CoA-CoA氧化循环包含四个反应步骤首先脂酰脱氢酶催化在和碳间形成双键，产生反式烯酰β--CoAαβ-Δ²--CoA和；接着烯酰水合酶催化加水生成羟酰；然后羟酰脱氢酶催化脱氢生成酮酰FADH₂-CoAβ--CoAβ--CoAβ-和；最后酮酰硫解酶催化硫解，生成乙酰和比原来少两个碳的脂酰这一循环反-CoA NADHβ--CoA-CoA复进行，直至完全分解奇数碳脂肪酸最终产生丙酰，转化为琥珀酰进入循环；不饱和脂-CoA-CoA TCA肪酸需要额外的异构酶辅助氧化脂肪酸生物合成脂肪酸合成在细胞质中进行，与脂肪酸氧化分属不同区室，采用不同辅酶和酶系统合成过程首先由乙酰羧化酶催化乙酰羧化为CoA CoA丙二酰，消耗；随后，脂肪酸合成酶（）复合体主导链延长过程是多功能酶复合体，包含种催化活性，以酰基载体CoA1ATP FASFAS7蛋白（）为中心骨架ACP合成起始于乙酰和丙二酰基转移到上，随后进入延长循环首先缩合形成乙酰乙酰；接着依次经过还原（消耗）、脱FAS-ACP NADPH水、再还原（消耗第二分子）形成丁酰，比起始物增加个碳原子该循环反复进行，通常终止于碳的棕榈酸合成过程需NADPH-ACP216消耗大量，主要由磷酸戊糖途径和苹果酸酶反应提供脂肪酸合成与分解的调控严格分离高血糖和高胰岛素状态促进合成，而低NADPH血糖和高胰高血糖素状态促进分解，体现了合成代谢与分解代谢的精细协调甘油三酯代谢甘油三酯合成甘油三酯水解代谢障碍与疾病甘油三酯是由一分子甘油与三分子脂肪酸酯化脂肪动员是指甘油三酯分解释放脂肪酸和甘油甘油三酯代谢平衡失调与多种代谢疾病相关形成的中性脂，是生物体主要的能量储存形的过程，主要受激素敏感脂肪酶调控肥胖是由于能量摄入超过消耗，多余能量以甘HSL式合成过程始于甘油磷酸，可由糖酵解被蛋白激酶磷酸化激活，催化甘油三酯油三酯形式储存在脂肪组织慢性肥胖导致脂-3-HSL A中的磷酸二羟丙酮还原得到，或由甘油激酶催依次水解，最终生成游离脂肪酸和甘油脂肪肪组织功能障碍，释放炎症因子，引起胰岛素化甘油磷酸化得到随后通过依次酯化形成磷酸与白蛋白结合进入血液，运送至各组织氧化抵抗，进而发展为代谢综合征和型糖尿病2脂酸、二酰甘油，最后与第三分子脂酰利用；甘油则主要在肝脏转化为甘油磷高甘油三酯血症也是动脉粥样硬化的独立危险CoA-3-反应生成甘油三酯酸，参与糖异生或重新合成甘油三酯因素，与心血管疾病风险显著相关磷脂与鞘脂代谢1磷脂合成磷脂是生物膜的主要成分，其合成以磷脂酸为关键中间体磷脂酸可由甘油磷酸经两步酰化-3-形成，也可由磷脂经磷脂酶作用得到不同磷脂的合成涉及特异性途径磷脂酰胆碱（卵磷D脂）通过途径由二酰甘油与胆碱反应形成；磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂Kennedy CDP-酰肌醇等也有各自合成途径2鞘脂合成鞘脂是以鞘氨醇为骨架的复杂脂类，包括神经酰胺、鞘磷脂和糖鞘脂合成始于丝氨酸与棕榈酰的缩合形成酮二氢鞘氨醇，经还原、酰化等步骤生成神经酰胺，再通过加入磷酰胆碱CoA3-基团形成鞘磷脂，或通过糖基转移酶依次添加糖基形成糖鞘脂鞘脂不仅是膜结构成分，还参与细胞信号转导和膜微区组织脂质转运与膜动态新合成的脂质需通过转运蛋白在不同膜系统间分配磷脂转运蛋白能将磷脂从内膜单层翻转至外膜单层，维持膜的不对称性；而磷脂转移蛋白则介导不同膜之间的磷脂交换细胞膜脂质分布不均匀，形成脂筏等功能微区，参与信号传导和蛋白质分选膜脂组成变化影响膜流动性和功能，与多种疾病如阿尔茨海默病、糖尿病相关磷脂和鞘脂的代谢异常与多种疾病相关磷脂酰胆碱合成缺陷导致肝损伤；磷脂酰肌醇信号通路异常与癌症发展相关；而鞘脂代谢紊乱则导致一系列溶酶体贮积病，如尼曼匹克病（鞘磷脂酶缺陷）和戈谢病（葡萄糖脑-苷脂酶缺陷）此外，某些神经酰胺和鞘氨醇磷酸作为信号分子，参与细胞增殖、分化和凋亡调控，其平-1-衡对细胞命运决定至关重要胆固醇代谢胆固醇合成胆固醇转运胆固醇是重要的膜脂成分和各种固醇激素的胆固醇在体内的运输主要依靠脂蛋白，包括前体，完全由乙酰合成合成途径复乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低CoA CMVLDL杂，涉及多个酶催化步骤，主要在肝脏和密度脂蛋白和高密度脂蛋白30LDL HDL小肠进行通过受体介导的内吞将胆固醇从肝脏运LDL关键酶是还原酶，催化送至周围组织；而介导的胆固醇逆转运HMG-CoA HMG-CoA HDL转化为甲羟戊酸，这是胆固醇合成的限速步则将多余胆固醇从外周组织运回肝脏，这对骤，也是他汀类降脂药的作用靶点随后经维持胆固醇平衡至关重要肝脏是胆固醇代过一系列反应形成角鲨烯，最终环化形成胆谢的中心器官，负责合成、分泌、回收和排固醇合成受多种因素严格调控，包括产物泄胆固醇反馈抑制和转录调节胆汁酸与激素胆固醇是多种重要生理分子的前体胆汁酸由肝脏通过胆固醇羟化酶催化的一系列反应合7α-成，分泌至胆汁，在肠道促进脂质消化吸收，大部分胆汁酸经肠肝循环重复利用胆固醇也是固醇类激素的前体，包括肾上腺皮质激素、性激素和维生素这些转化涉及细胞色D素酶系催化的氧化修饰胆固醇代谢紊乱与多种疾病相关，包括胆结石、冠心病和某些代P450谢性疾病脂蛋白代谢与疾病氨基酸代谢蛋白质合成蛋白质摄入氨基酸按指导组装成蛋白质mRNA2饮食蛋白质消化吸收提供氨基酸1蛋白质降解老化蛋白质分解释放氨基酸35氮排泄氨经尿素循环转化为尿素排出体外氨基酸分解4多余氨基酸脱氨基并氧化产生能量氨基酸代谢是连接蛋白质代谢与中间代谢的桥梁人体蛋白质不断进行周转，每日约有蛋白质分解和重新合成氮平衡是指机体氮摄入与排出的平衡状态，在健300-400g康成人中保持平衡；生长期为正氮平衡，疾病或饥饿状态则为负氮平衡种氨基酸中，必需氨基酸（如赖氨酸、苯丙氨酸等）无法由人体合成，必须从食物中获取；非20必需氨基酸则可由其他氨基酸或中间代谢物合成氨基酸代谢与其他代谢途径密切相连氨基酸的碳骨架可转化为糖异生和能量代谢中间产物；某些氨基酸可作为神经递质、激素或其他生物活性分子的前体；特殊代谢产物如肌酸、肾上腺素、组胺等发挥重要生理功能氨基酸代谢异常可导致多种先天性代谢疾病，如苯丙酮尿症（苯丙氨酸羟化酶缺陷）、枫糖尿症（支链氨基酸代谢障碍）等，通常通过新生儿筛查早期诊断蛋白质降解系统蛋白质标记泛素连接酶级联系统识别靶蛋白并连接泛素标签活化酶首先活化泛素，结合酶传递泛素，E1E2E3连接酶将泛素特异性转移至靶蛋白赖氨酸残基多个泛素分子可形成多聚泛素链，标记蛋白质进入蛋白酶体靶蛋白识别常遵循末端法则，某些氨基酸（如精氨酸）位于端的蛋白质更易被降解N-N蛋白酶体降解蛋白酶体是细胞质和核内的大型蛋白酶复合物，由核心颗粒和调节颗粒组成泛素化蛋白被20S19S亚基识别，随后解折叠并送入核心颗粒的中央通道核心颗粒内含多种蛋白酶活性位点，将19S20S蛋白质水解为短肽这些短肽进一步被细胞质肽酶降解为氨基酸，重新进入氨基酸池，泛素则被回收再利用溶酶体途径溶酶体途径主要降解膜蛋白和外源性蛋白内吞作用将膜蛋白运送至早期内体，随后进入晚期内体，最终与溶酶体融合自噬作用则通过自噬体将细胞质成分包裹，与溶酶体融合后降解溶酶体内含有多种酸性水解酶，在的环境中活性最高，能将蛋白质完全降解为氨基酸，供细胞重新利用pH4-5蛋白质降解与疾病蛋白质降解系统异常与多种疾病相关神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症与蛋白质错误折叠和聚集相关，反映了蛋白质质量控制系统失效蛋白酶体抑制剂如硼替佐米已用于多发性骨髓瘤治疗溶酶体储存病如庞贝氏病则由溶酶体酶缺陷导致，引起相应底物在溶酶体内异常积累氨基酸脱氨基作用转氨基作用氧化脱氨基作用酮酸的命运α-转氨基作用是大多数氨基酸去除氨基的主谷氨酸是连接转氨基作用和氨的最终处理脱氨基后生成的酮酸进入不同代谢途α-要途径，由氨基转移酶催化，将氨基从氨的中心分子谷氨酸脱氢酶催化谷氨酸的径部分可重新转氨基化合成氨基酸；部基酸转移至酮酸，生成相应的酮酸和氧化脱氨基，生成酮戊二酸、和分进入循环氧化产生能量；部分参与α-α-α-NH4+TCA新氨基酸最常见的受体是酮戊二酸，或该反应既提供酮戊糖异生；还有部分用于合成脂肪酸等分α-NADH NADPHα-转化为谷氨酸二酸用于转氨反应，又释放氨进入尿素循子因此，氨基酸既可作为能量来源，也环可转化为糖或脂肪转氨基反应需要吡哆醛磷酸作为辅PLP酶，形成席夫碱中间体谷草转氨酶此外，某些氨基酸如丝氨酸、苏氨酸可通氨的毒性较大，必须迅速清除水生动物和谷丙转氨酶是临床上重要的过脱水酶直接脱氨微生物和植物还有氨可直接排出氨；陆生动物则将氨转化为毒AST ALT转氨酶，血清水平升高提示肝脏损伤转基酸氧化酶，直接催化氨基酸氧化脱氨基性较低的尿素或尿酸排出哺乳动物主要氨基作用是可逆反应，在氨基酸分解和合生成酮酸、和动物组织通过肝脏的尿素循环将氨转化为尿素，经α-NH3H2O2成中都发挥作用中氨基酸氧化酶主要存在于肾脏和肝肾脏排出体外，这一过程消耗大量，,L-ATP脏反映了氮排泄的高能耗特性尿素循环53反应步骤消耗ATP尿素循环包含五个连续的酶促反应每生成一分子尿素消耗三分子ATP6相关酶缺陷至少六种尿素循环酶缺陷可导致高氨血症尿素循环是肝脏中将有毒的氨转化为无毒尿素的主要途径，由汉斯克雷布斯和库尔特亨塞莱特发··现循环始于线粒体内，碳酸磷酸合成酶催化、和反应生成氨甲酰磷酸，这是循环的I NH4+CO2ATP限速步骤随后鸟氨酸氨甲酰转移酶催化氨甲酰磷酸与鸟氨酸反应生成瓜氨酸，此反应释放磷酸瓜氨酸从线粒体转运至细胞质，在精氨酰琥珀酸合成酶作用下与天冬氨酸结合形成精氨酰琥珀酸，消耗精氨酰琥珀酸裂解酶催化精氨酰琥珀酸裂解为精氨酸和延胡索酸精氨酸酶催化精氨酸水1ATP解为鸟氨酸和尿素，完成循环鸟氨酸返回线粒体准备下一轮循环，而尿素经血液运至肾脏排出全过程消耗和天冬氨酸，生成尿素和延胡索酸尿素循环与循环通过延胡索酸天冬氨酸3ATP111TCA-穿梭系统相连，体现了代谢途径的相互协调碳骨架代谢氨基酸脱氨基后，其碳骨架进入不同代谢途径根据碳骨架的最终去向，氨基酸可分为糖原性、酮源性或两者兼有糖原性氨基酸（如丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）的碳骨架能转化为丙酮酸或循环中间产物，最终可通过糖异生产生葡萄糖；酮源性氨基酸（如亮氨酸、赖氨酸）则分解为TCA乙酰或乙酰乙酸，不能转化为葡萄糖，但可用于合成酮体和脂肪酸CoA单碳单位的转移是许多生物合成反应的关键步骤，主要载体为四氢叶酸（）四氢叶酸可携带不同氧化态的单碳单位，如甲基（）、亚甲THF-CH3基（）、甲酰（）等，参与核苷酸合成、甲硫氨酸再生等重要反应叶酸缺乏会导致单碳代谢异常，引起巨幼红细胞性贫血和神经管缺-CH2--CHO陷一些氨基酸降解产生特殊生理活性产物，如色氨酸可生成羟色胺（血清素）和烟酸；酪氨酸是儿茶酚胺的前体；精氨酸参与一氧化氮合成5-多种先天性氨基酸代谢病如苯丙酮尿症、枫糖尿症等源于相应代谢酶缺陷特殊氨基酸代谢芳香族氨基酸代谢苯丙氨酸和酪氨酸作为基本芳香族氨基酸，具有特殊代谢途径苯丙氨酸羟化酶首先催化苯丙氨酸转化为酪氨酸，随后酪氨酸可经多条途径代谢一条通往多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，这些是重要神经递质和激素；另一条生成黑色素；还有一条经羟基苯丙酮酸和高香草酸最终产4-生延胡索酸和乙酰乙酸色氨酸则通过犬尿氨酸途径降解，或转化为重要神经递质羟色胺血5-清素和激素褪黑激素支链氨基酸代谢亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸为支链氨基酸，代谢始于支链氨基酸氨基转移酶催化的BCAAs脱氨基反应，生成相应的酮酸随后支链酮酸脱氢酶复合体催化氧化脱羧，类似于丙酮α-α-酸脱氢酶复合体最终产物不同异亮氨酸部分转化为琥珀酰糖原性，部分转化为乙CoA酰酮源性；缬氨酸完全转化为琥珀酰糖原性；亮氨酸完全转化为乙酰乙酸和乙酰CoACoA酮源性也是蛋白质合成和肌肉能量代谢的重要调节剂CoABCAAs含硫氨基酸代谢甲硫氨酸和半胱氨酸是主要含硫氨基酸甲硫氨酸首先活化为腺苷甲硫氨酸，这S-SAM是体内最重要的甲基供体，参与、、蛋白质和磷脂等的甲基化修饰甲基转移DNA RNA后生成腺苷高半胱氨酸，可再生成半胱氨酸半胱氨酸是谷胱甘肽合成的限速前体，谷S-胱甘肽是重要的抗氧化物质和解毒剂半胱氨酸也可转化为牛磺酸，参与胆汁酸结合和神经功能调节含硫氨基酸代谢与单碳代谢和叶酸循环密切关联，对维持甲基化平衡至关重要核苷酸代谢核苷酸结构特点合成途径概述核苷酸是核酸的基本构建单元，由碱基、核苷酸合成有两条主要途径从头合成和五碳糖和磷酸基团组成嘌呤核苷酸包含挽救合成从头合成是指从简单前体如腺嘌呤和鸟嘌呤，结构为双环；嘧氨基酸、核糖磷酸、和完全AG-5-CO2NH3啶核苷酸包含胞嘧啶、胸腺嘧啶和合成核苷酸的过程，能耗高但可满足快速C T尿嘧啶，结构为单环核糖核苷酸是生长细胞的需求挽救合成则利用现有核U的组成单元，而脱氧核糖核苷酸则构苷或碱基通过较短途径转化为核苷酸，更RNA成核苷酸不仅是遗传物质的组成部为经济二者在细胞内协同工作，维持核DNA分，还作为能量载体如、辅酶如苷酸平衡核苷酸合成受到严格调控，主ATP和信号分子如发挥重要功要通过反馈抑制机制控制关键酶活性，确NAD+cAMP能保各种核苷酸供应适量平衡代谢异常与疾病核苷酸代谢异常与多种疾病相关莱什尼汉综合征是嘌呤挽救途径中次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核--糖转移酶缺陷导致的严重遗传病，表现为高尿酸血症和神经系统异常嘌呤核苷磷HGPRT酸化酶缺乏导致严重免疫缺陷病痛风是嘌呤代谢终产物尿酸在关节沉积引起的炎症性疾病嘧啶代谢异常则与遗传性贫血、免疫缺陷和神经系统疾病相关核苷酸代谢抑制剂被广泛用作抗癌药物，如甲氨蝶呤抑制叶酸代谢，氟尿嘧啶干扰嘧啶代谢5-嘌呤核苷酸代谢1从头合成嘌呤从头合成始于磷酸核糖焦磷酸PRPP，这是由磷酸核糖焦磷酸合成酶催化五碳糖磷酸与ATP反应形成的关键中间体合成路径包含11个酶促步骤，首先将一个氨基转移至PRPP的C-1位置形成5-磷酸核糖胺，随后通过逐步添加各种来源的原子构建嘌呤环整个嘌呤环的C-

4、C-5和N-7来自甘氨酸；C-8来自甲酰四氢叶酸；N-3和N-9来自谷氨酰胺；C-6源自CO₂；C-2由甲酰四氢叶酸提供向与转化IMP AMPGMP从头合成路径的最终产物是次黄嘌呤核苷酸IMP，它是AMP和GMP的共同前体IMP转化为AMP需要两步反应先经腺基琥珀酸合成酶催化与天冬氨酸结合形成腺基琥珀酸，再经腺基琥珀酸裂解酶催化释放延胡索酸生成AMPIMP转化为GMP也需两步先经IMP脱氢酶催化氧化为黄嘌呤核苷酸XMP，再经GMP合成酶催化以谷氨酰胺为氨基供体转化为GMP这些转化反应均消耗能量，受产物反馈抑制3嘌呤挽救途径挽救途径允许细胞重复利用降解产物中的嘌呤碱基和核苷腺嘌呤磷酸核糖转移酶APRT催化腺嘌呤与PRPP反应生成AMP；次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT则催化次黄嘌呤或鸟嘌呤与PRPP反应，分别生成IMP或GMP这些途径能更经济地维持核苷酸池，HGPRT缺陷导致的莱什-尼汉综合征突显了挽救途径的重要性核苷激酶也参与挽救过程，催化核苷磷酸化为核苷酸4嘌呤核苷酸降解嘌呤核苷酸降解最终产生尿酸AMP首先脱氨基形成IMP，或经核苷酸酶去除磷酸生成腺苷，再脱氨形成次黄嘌呤核苷GMP通过类似途径转化为鸟嘌呤核苷核苷经核苷磷酸化酶水解生成碱基和核糖-1-磷酸次黄嘌呤和鸟嘌呤经黄嘌呤氧化酶氧化为黄嘌呤，再进一步氧化为尿酸人和高等灵长类动物缺乏尿酸氧化酶，因此尿酸是最终排泄产物；而大多数其他哺乳动物可将尿酸进一步氧化为尿囊素，最终分解为氨和CO₂嘧啶核苷酸代谢从头合成起始嘧啶从头合成与嘌呤不同，先构建嘧啶环，再与核糖磷酸结合合成始于谷氨酰胺与碳酸氢盐的反应，由氨甲酰磷酸合成酶II催化生成氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸与天冬氨酸在天冬氨酸氨甲酰转移酶催化下结合形成氨甲酰天冬氨酸，随后环化为二氢乳清酸，再经二氢乳清酸脱氢酶氧化为乳清酸，完成嘧啶环合成与核糖磷酸结合乳清酸与PRPP在乳清酸磷酸核糖转移酶催化下反应生成乳清酸核糖磷酸OMPOMP经OMP脱羧酶脱羧形成尿苷酸UMP，完成基本嘧啶核苷酸的合成UMP可通过核苷酸激酶连续磷酸化形成UDP和UTPUTP是RNA合成的直接前体，也是CTP合成的起始物质CTP合成酶催化UTP的氨基化反应，以谷氨酰胺为氨基供体生成CTP嘧啶合成途径相比嘌呤更为简洁，只需6个酶促步骤脱氧核苷酸合成脱氧核糖核苷酸是DNA的构建单元，由核糖核苷酸在核糖核苷酸还原酶作用下生成该酶催化核糖2位羟基的还原性去除，将ADP、GDP、CDP和UDP分别转化为dADP、dGDP、dCDP和dUDP这是DNA合成的限速步骤，受细胞周期严格调控核苷酸还原酶含有硫氧自由基，需要硫氧蛋白系统维持活性，是抗肿瘤药物如羟基脲的重要靶点的特殊合成途径dTMP胸腺嘧啶核苷酸dTMP是DNA特有的核苷酸，通过独特途径合成首先dUDP转化为dUMP，随后胸腺嘧啶酸合成酶催化dUMP甲基化为dTMP，甲基来源于5,10-亚甲基四氢叶酸，同时产生二氢叶酸二氢叶酸还原酶将二氢叶酸还原为四氢叶酸，维持叶酸循环这一过程是抗肿瘤药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的作用靶点，阻断此途径导致胸腺嘧啶核苷酸合成障碍，抑制DNA合成，诱导细胞死亡核苷酸代谢调控反馈抑制与协同调控核苷酸代谢受到精细调控，确保各种核苷酸的平衡供应反馈抑制是主要调控机制，例如AMP和GMP抑制第一步共同酶磷酸核糖焦磷酸合成酶；嘌呤核苷酸末端产物特异性抑制各自分支的第一步酶AMP抑制腺基琥珀酸合成酶，GMP抑制IMP脱氢酶嘧啶代谢中，CTP和UTP协同抑制氨甲酰磷酸合成酶II，确保两种嘧啶核苷酸的平衡这种多层次的反馈抑制和交叉调控形成复杂网络，确保各类核苷酸的适量供应变构效应与酶活性调节许多关键代谢酶通过变构效应调节活性例如，核苷酸还原酶含有多个核苷酸结合位点，ATP结合激活酶催化所有四种底物转化，而dATP结合则抑制所有反应同时，特定脱氧核苷酸与特定催化位点结合，精确调节各自前体的还原核苷酸合成酶的表达也受转录水平调控，例如增殖细胞中核苷酸合成相关基因表达上调，而终末分化细胞则下调这种多层次调控确保核苷酸供应与细胞生理需求精确匹配代谢抑制剂与临床应用核苷酸代谢抑制剂广泛用于临床治疗抗癌药物常靶向核苷酸合成甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，阻断胸腺嘧啶核苷酸合成；5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶酸合成酶；巯嘌呤和硫鸟嘌呤干扰嘌呤合成抗病毒药物如阿昔洛韦和齐多夫定是核苷类似物，干扰病毒DNA合成抗痛风药物别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，降低尿酸生成这些药物的临床应用体现了对核苷酸代谢深入理解的重要性代谢整合肌肉能量利用肝脏代谢中心主要消耗葡萄糖和脂肪酸产生机械能整合糖、脂质和氨基酸代谢，维持血糖平衡2脂肪组织储能3储存甘油三酯并调节全身能量平衡代谢网络协同多种信号分子确保代谢途径协调运行大脑特殊需求主要依赖葡萄糖供能，饥饿时使用酮体生物体内代谢整合体现在多个层次组织器官层面，各器官具有特殊代谢特点并分工协作肝脏是代谢中心，执行糖原分解、糖异生、脂肪酸氧化、脂蛋白合成、氨解毒等功能；肌肉主要消耗能量进行机械工作，且储存大量糖原；脂肪组织储存能量并分泌多种调节代谢的脂肪因子；脑组织则几乎完全依赖葡萄糖供能，在极端饥饿状态才利用酮体替代营养状态变化引起代谢重编程摄食状态下，高胰岛素水平促进糖原和脂肪合成，能量储存优先；禁食状态下，胰高血糖素和肾上腺素水平上升，激活糖原分解、糖异生和脂肪动员，维持血糖并提供替代能源多种代谢途径相互交叉，形成复杂网络糖酵解与循环连接；糖、脂质、氨基酸代谢通过共同中间体如丙酮酸、乙酰相互转TCA CoA化；氧化还原平衡通过辅酶、等维持这种精细协调确保代谢适应各种生理状态变化NAD⁺/NADH NADP⁺/NADPH激素调节与代谢信号激素主要作用调控通路胰岛素促进糖原、脂肪合成；抑制糖异生、脂解PI3K/Akt/mTOR胰高血糖素促进糖原分解、糖异生、脂肪动员cAMP/PKA糖皮质激素促进糖异生、蛋白质分解、脂解基因转录调控肾上腺素快速动员能量，同胰高血糖素协同cAMP/PKA甲状腺素增加基础代谢率，促进热量消耗基因转录调控激素系统是代谢调控的核心协调者，通过精确的信号转导网络整合不同组织的代谢活动胰岛素和胰高血糖素构成主要拮抗调节系统胰岛素在血糖升高时分泌，促进葡萄糖摄取和储存，同时抑制肝脏糖异生和脂肪组织脂解，整体促进合成代谢；胰高血糖素则在血糖降低时分泌，促进肝脏糖原分解和糖异生，增加血糖，同时促进脂肪动员，整体促进分解代谢两者通过拮抗平衡精确维持血糖水平代谢信号通路在细胞内传递和执行激素信息是关键的营养感应器，对氨基酸、能量状态和生长因子敏感，在充足条件下激活，促进蛋白质合成和细胞生长则是能量守恒传感器，mTOR AMPK对细胞能量耗竭比率降低敏感，激活后促进产生途径，同时抑制消耗过程这些信号通路构成复杂网络，通过多层次的蛋白磷酸化、转录因子调控和代谢酶直接修饰，协调ATP/AMPATP ATP细胞代谢与整体需求的平衡，实现代谢活动的精确调控代谢信号的异常与多种疾病如糖尿病、肥胖症等密切相关课程总结与前沿展望核心概念回顾本课程系统介绍了生物大分子结构与功能、酶催化原理、代谢途径与调控网络等生物化学核心概念我们学习了蛋白质从氨基酸序列到高级结构的折叠规律，理解了核酸在遗传信息传递中的中心地位通过研究糖类、脂质、氨基酸等物质的代谢途径，揭示了细胞如何高效获取、转换和利用能量，以及各代谢途径之间的精密协调与整合这些知识构成了理解生命活动分子基础的理论框架研究前沿进展生物化学研究正经历革命性发展高通量测序技术使全基因组分析成为常规；质谱技术进步推动蛋白质组学和代谢组学发展；冷冻电镜技术实现原子分辨率蛋白质结构解析；CRISPR基因编辑技术开创精准基因操作新时代；单细胞分析技术揭示细胞异质性；人工智能和大数据分析加速生物医学研究这些技术创新极大拓展了生物化学研究的深度和广度，使我们能从分子水平理解更复杂的生命现象应用与未来方向生物化学知识正广泛应用于多领域，推动精准医学、合成生物学和绿色能源发展代谢组学分析个体代谢谱变化，为疾病早期诊断和个性化治疗提供思路；蛋白质工程设计具有新功能的酶和生物材料；系统生物学整合多组学数据，构建生命活动的计算模型；合成生物学重编程细胞，创造具有特定功能的生物系统用于药物生产、环境修复等随着认知深入，生物化学将持续为解决人类健康、能源和环境等重大挑战提供关键支撑。